uso de antiepilepticos.p65 - Sociedade Brasileira de Cefaleia

EDUCAÇAO CONTINUADA
O uso de antiepilépticos na profilaxia da enxaqueca
(migrânea). Por que só alguns?
The use of antiepileptic drugs in migraine prophylaxis. Why just some of them?
Jayme Antunes Maciel Jr.
Livre-docente, professor associado de Neurologia, FCM, Unicamp
Neurologista e cefaliatra
RESUMO
Introdução: A enxaqueca é a manifestação mais freqüente das cefaléias
primárias. Ela se caracteriza pela recorrência das crises cuja duração é variável de 4 a 72 horas. Apesar de ser uma doença crônicorecorrente, o número de crises/mês (≥ 2) e a gravidade do impacto
sobre o paciente constituem-se nos fatores principais para indicar o
uso de medicação profilática. A escolha do medicamento ideal para o
paciente deve ponderar também as comorbidades, médicas e psiquiátricas. O uso profilático de drogas antiepilépticas (DAEs) na migrânea é baseado nas múltiplas ações sobre sistema nervoso central
relevantes na fisiopatologia da enxaqueca. Objetivos: Revisar aspectos essenciais da farmacologia das DAEs importantes na fisiopatologia
da enxaqueca. Métodos: Foram revisados os dados da Cochrane
Library Database e do MedLine/PubMed. Resultados: As DAEs são
eficazes na redução das crises de migrânea (redução de ≥ 50% das
crises, bem como do número de crises necessitando tratamento resgate). Sua eficácia profilática depende do efeito modulador sobre
GABA e glutamato, e do papel importante em receptores NMDA
corticais, responsáveis pelo desencadeamento e progressão da depressão alastrante cortical, bem como em receptores do núcleo
trigeminal caudal. Conclusões: As DAEs eficazes na profilaxia da
enxaqueca têm ação moduladora na DAC e no sistema trigêminovascular, com boa tolerabilidade.
PALAVRAS-CHAVE
Enxaqueca; migrânea; profilaxia; drogas antiepilépticas.
ABSTRACT
Introduction: Migraine is the most frequent manifestation of primary
headaches. It is characterized by the recurrence of episodes which
can last from 4 to 72 hours. Although it is a chronic recurrent disease,
the number of episodes/month (≥2) and the severity of its impact on
the patient are the main factors taken into account when recommending
prophylactic treatment. When choosing the medicine that best suits
the patient, medical and psychiatric comorbidities should be borne in
mind. Prophylactic use of antiepileptic drugs (AEDs) in migraine is
based on the multiple actions of these drugs on the central nervous
system; these multiple actions are relevant to the physiopathology of
50
migraine. Objectives: To review essential aspects of AED pharmacology
which are important in the physiopathology of migraine. Methods:
The Cochrane Library Database and MedLine/PubMed data were
reviewed. Results: AEDs are effective in reducing migraine episodes
(reduction ≥ 50% of the episodes as well as reduction in the number
of episodes needing rescue treatment). The prophylactic efficacy of
these drugs depends on their modulating effect on GABA and glutamate
and on their role in cortical NMDA receptors, which are responsible
for the triggering and progression of spreading cortical depression,
as well as in the caudal trigeminal nucleus. Conclusions: AEDs which
are effective in the prophylaxis of migraine have a modulating action
on spreading cortical depression (SCD) and on the trigeminovascular
system and present good tolerability.
KEY-WORDS
Migraine; prophylaxis; antiepileptic drugs.
INTRODUÇÃO
As relações entre migrânea e epilepsia foram objeto
de discussão durante longos anos. Na atualidade essa relação ainda é mantida na segunda versão da Classificação
Internacional de Cefaléias da IHS-2004,1 bem como na
OMS2 no item complicações da migrânea: crise epiléptica
desencadeada por migrânea [respectivamente Código IHS:
1.5.5 e Código OMS: G43.3 + G40.x ou G41.x (x: código
adicional especifica o tipo de crise)].
O emprego de drogas antiepilépticas (DAEs) na profilaxia das cefaléias e neuralgias craniofaciais remonta a
quatro décadas.3 O ácido valpróico é utilizado na profilaxia
da migrânea há 20 anos.4
Migrâneas cefaléias, v.9, n.2, p.50-54, abr./mai./jun. 2006
O USO DE ANTIEPILÉPTICOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS?
O uso de DAEs na profilaxia da migrânea está fundamentado sobre dois importantes pilares da fisiopatologia:
1. A depressão alastrante cortical descrita por Aristides A.
P. Leão;5 2. O sistema nociceptivo trigeêmino-vascular descrito por Michael A. Moskowitz em 1984.6 Cabe enfatizar
que ambos os sistemas são interdependentes entre si.7
1. A depressão alastrante cortical (DAC)5 se caracteriza pela despolarização intensa e mantida das membranas neuronais que redunda na abolição da atividade
sináptica espontânea ou evocada. Estudos experimentais7,9,12 e em humanos13 (eletrofisiológicos e de RNM
funcional) são concordantes sobre o papel de gatilho da
DAC no desencadeamento da crise migranosa. O foco
de ação da DAC está ligado ao metabolismo
glutamatérgico via receptores NMDA.14,15 Os receptores NMDA desempenham papel fundamental no
desencadeamento e desenvolvimento da DAC em estudos experimentais16 e em humanos.18 A DAC provoca
liberação do aminoácido excitatório glutamato no córtex
cerebral13,14 e aumenta os níveis de glutamato no líquor15
em pacientes com crise migranosa.
Esquecida durante muitos anos, a DAC constitui-se
na atualidade, no principal modelo experimental para o
estudo e desenvolvimento de novas drogas antimigranosas.8,9,18,38
2. O sistema trigêmino-vascular é constituído por estruturas moduladoras da porção caudal do núcleo trigeminal
ricas em receptores com grande potencial alvo para neurofármacos (Adenosina A1, opióides, GABA, canabinóides
CB1, colecistocininas CCK(B) e compostos cálcio voltagem dependentes).10,11,16 Dessa maneira, DAEs teriam sua
ação farmacológica positivada através da inibição do sistema trigêmino-vascular.
Antiepilépticos, tais como fenitoína e carbamazepina,
usados empiricamente na profilaxia da migrânea durante
muitos anos, se mostraram incapazes de interferir na DAC
quando empregados agudamente em mamíferos.19
As DAEs com melhor perfil profilático da migrânea
são aquelas que apresentam ação moduladora GABA ou do
glutamato. Estudos em modelos experimentais de DAC mostram que o valproato e o topiramato são capazes de bloquear esse fenômeno quando da estimulação química ou
elétrica crônica.15 O valproato administrado de forma aguda foi incapaz de inibir ou mesmo reduzir a velocidade de
propagação da DAC em gatos.19
O emprego de DAEs na profilaxia da migrânea segue
as mesmas orientações gerais publicadas pelo comitê de
especialistas que elaborou as "Recomendações para o tratamento profilático da migrânea"20 e explicitadas anteriormente por Rabello.21
O período de exposição recomendado às drogas profiláticas para a enxaqueca varia entre 6 e 12 meses.
Migrâneas cefaléias, v.9, n.2, p.50-54, abr./mai./jun. 2006
OBJETIVOS
Descrever as evidências baseadas em estudos controlados de eficácia e tolerabilidade das DAEs na profilaxia
da enxaqueca em adultos.
MÉTODOS
No período de 1966-2003 foram utilizados os dados
da "Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL )" publicados pela The Cochrane Database of
Systematic Reviews 2004,17,22 complementados pelas fontes Medline / Pubmed até 2005.24-36 Os parâmetros de eficácia utilizados são aqueles preconizados pela "International
Headache Society", isto é, redução de ≥ 50% do número
de crises de enxaqueca.23 Secundariamente foi ainda utilizado o número de crises de enxaqueca que necessitaram
tratamento de fase aguda.22
RESULTADOS
No período de 1966 a abril de 2003 foram encontrados 15 artigos incluídos na revisão da Cochrane Library
Database (Total: 16 estudos, 14 do tipo controlado com
placebo; um estudo comparativo valproato de sódio x
flunarizina e um divalproato x placebo x propranolol; total de 2.024 pacientes implicados),22 complementada pelo
estudo duplo-cego cruzado com placebo da vigabatrina
em 23 pacientes,24 bem como pelos resultados de 12 estudos controlados publicados na base de dados Medline /
Pubmed até dezembro de 2005 (Total: 12 estudos, nove
do tipo controlado com placebo; um estudo comparativo
topiramato x flunarizina, um estudo comparativo topiramato x placebo x propranolol; um estudo divalproato
de sódio x placebo x propranolol; total de 3.145 pacientes implicados, dos quais 1.890 alocados em estudos controlados com placebo).24-36 Encontram-se aí incluídos os
dois estudos MIGR-001 Study Group27 e MIGR-003
Study Group,30 ambos de 2004. Apenas um estudo controlado usando topiramato em 24 crianças foi publicado
em março de 2005.31
As DAEs mais estudadas em ensaios clínicos (duplocego randomizado, controlado com placebo; controlado
com placebo e droga ativa; controlado com placebo e droga ativa do tipo cruzado) são:
A. Topiramato
Dentre as DAEs, o topiramato foi aquela com maior
número de estudos publicados no período 2004-2005 (total de dez estudos: oito do tipo controlado com placebo,
um controlado com a droga ativa flunarizina e outro com
51
JAYME ANTUNES MACIEL JR
propranolol; total de 2.715 pacientes
implicados),22,25,27,28,30,32,33,35 e a única
estudada em crianças36 (Tabela 1).
Estudo
Perfil
Resultados
Suas ações farmacológicas mais reDAE são eficazes na profilaxia da
levantes na profilaxia da enxaqueca
migrânea. Clonazepam,
dependem do bloqueio da DAC9,13,38,40
carbamazepina, gabapentina,
vigabatrina e lamotrigina
23 estudos
e da inibição da ativação nociceptiva
apresentaram resultados semelhantes
Divalproato de sódio: 5
do sistema trigêmino-vascuDuplo-cego.
ao placebo. Em estudo recente,
Valproato de sódio: 3
Comparativo com
lar11,12,16,18,19,37,39 através da modulação
lamotrigina revelou eficácia no
Topiramato: 8; Lamotrigina: 2
placebo em
controle da aura migranosa.34
Gabapentina: 2; Carbamazepina:1
de receptores Ca2+ voltagem-depenadultos
Estudos mais robustos com
Clonazepam: 1; Vigabatrina: 1
dente e de receptores NMDA.37. Detopiramato, divalproato e valproato de
(estudo cruzado com placebo
vido ao perfil de efeitos adversos (Tasódio, apenas um estudo avaliou
bela 3), a Sociedade Brasileira de
qualidade de vida que melhorou
com topiramato32
Cefaléia indica o topiramato como
5 estudos
profilaxia de escolha em pacientes
Topiramato 100 mg/d apresenta perfil
Duplo cego.
Topiramato x propranolol: 1
obesos ou com sobrepeso.20 Embora
de eficácia semelhante ao propranolol
Comparativo com
Topiramato x flunarizina:1
as posologias utilizadas nos estudos
160 mg/d. Topiramato e flunarizina
droga ativa em
Valproato de sódio x flunarizina: 1
apresentam eficácia semelhante
adultos
Divalproato de sódio
clínicos sejam de 100-200 mg/dia, na
x placebo x propranolol: 2
experiência do autor as doses efica24 crianças com migrânea refratária,
zes variaram entre 25-50 mg/dia, raTopiramato (dose: 3.5 ± 1,7 mg/kg/d)
Comparativo com
1 estudo
ramente atingindo 100 mg/dia.
durante 4 meses: Eficaz e
placebo na criança
Topiramato: 1
bem tolerado
Parestesias de extremidades, alteração da gustação e perda de peso foram as manifestações mais significaTabela 2
tivas no seguimento de 47 pacientes durante um ano.
Perfil farmacológico das DAE com comprovada eficácia na
Nesse período foram constatados dois episódios de deprofilaxia da migrânea
pressão e glaucoma de ângulo fechado em duas pacienBloqueio da depressão alastrante cortical
tes. O uso do topiramato em pacientes com antecedentes
DAE
desencadeada por estímulo elétrico ou
de cólica renal deve ser postergado, pois duas pacientes
químico crônico em animais
que haviam esquecido de episódios passados tiveram sua
Aumenta a síntese do GABA e bloqueia
nefrolitíase agudizada após seis meses de tratamento com
sua degradação pela GABAtransaminase. Ativa receptores GABA que
a droga.
Tabela 1
Perfil resumido dos estudos controlados com o uso de DAE na profilaxia da migrânea
(Total de 28 estudos)
Ácido valpróico
Valproato de sódio
Divalproato de sódio
52
modulam a nocicepção trigeminal.
Bloqueia a expressão c-fos e da
inflamação neurogênica mediada pelos
receptores GABAA. Inibição do
extravasamento protéico plasmático após
estimulação elétrica do gânglio trigeminal
em ratos. Ativação de receptores GABA
do núcleo dorsal da rafe com diminuição
das descargas de neurônios
serotoninérgicos potencialmente
implicados na patogenia da migrânea.
Diminuição da enzima glutamatodescarboxilase com conseqüente redução
dos níveis do aminoácido
excitatório glutamato
Bloqueio da DAC desencadeada por
estímulo elétrico ou químico crônico em
animais. Afeta genes implicados em
vários processos, tais como transmissão
sináptica e canais iônicos envolvidos na
DAC em modelos experimentais
Reduz a freqüência da onda lenta negativa
dos potenciais do córtex occipital na
DC-Magnetencepalografia, que é
considerada como relacionada a DAC
Tabela 3
DAE com eficácia comprovada na profilaxia da migrânea e efeitos
adversos mais freqüentes
(as posologias são aquelas expressas nos estudos clínicos)
DAE
Posologia
Efeitos adversos
Topiramato
100-200 mg/d
Parestesia, fadiga,
anorexia, náusea,
diarréia, alteração da
gustação, perda de
peso, depressão,
glaucoma de ângulo
fechado, nefrolitíase
Divalproato de sódio
500 mg
Sonolência, fadiga,
náusea,
ganho de peso
600-1200 mg/d
Náusea, vômito,
diarréia, ganho de
peso. Spina bífida e
outros distúrbios do
fechamento do
tubo neural42
Valproato de sódio
Migrâneas cefaléias, v.9, n.2, p.50-54, abr./mai./jun. 2006
O USO DE ANTIEPILÉPTICOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS?
Em apenas um estudo33 foi evidenciado que a presença de cefaléia crônica diária (migrânea crônica) constituiu fator preditivo de resposta clínica ineficaz ao
topiramato.
B. Ácido valpróico, valproato de sódio e
divalproatro de sódio
O valproato é a mais antiga das DAE usadas na profilaxia da enxaqueca,3 caracteriza-se por uma absorção
dose-limitada, ligação não linear à proteína plasmática e
múltiplas vias de eliminação.41 Suas ações farmacológicas
estão relacionadas ao aumento da síntese do GABA e bloqueio da degradação através da inibição da GABA-transaminase, modulação da atividade de neurônios GABA meníngeos e regulação da resposta nociceptiva trigeminal.8,9,12,16
Além disso, desempenham importante papel na inflamação
neurogênica através de receptores GABAA e do bloqueio
da expressão c-fos.7,11,12 Essas DAE diminuem a glutamatodescarboxilase com conseqüente redução do glutamato.
Sua ação sobre a DAC é restritiva e afeta vários genes
implicados na expressão sináptica e de canais iônicos (Na+
e Ca2+) envolvidos na DAC.16,18,41,42
O autor tem usado preferencialmente a formulação
divalproato de sódio, habitualmente na forma sprinkel, na
posologia de 125 mg/dia, mais raramente 250 mg/dia, com
boa resposta clínica. Os efeitos adversos, sonolência e fadiga, podem ser minorados utilizando-se da tomada noturna. Náusea pode ser reduzida com a ingestão do medicamento após o jantar. Devido ao freqüente ganho de peso, o
medicamento tem sido usado preferencialmente em pacientes magros ou com índice de massa corpórea dentro da
normalidade (20-25 kg/m2).
C. Gabapentina, tiagabina, lamotrigina,
levetiracetam e zonisamida
Estudos clínicos, controlados, duplo-cego não evidenciaram resultados superiores ao placebo na profilaxia
da enxaqueca com o uso dessas DAE.22,24,34,43 A lamotrigina
se revelou eficaz no controle da aura enxaquecosa.34
CONCLUSÕES
As DAEs cuja ação profilática na enxaqueca tem
comprovação nos estudos clínicos são aquelas com perfil farmacológico peculiar: modulação da via gabaérgica e
glutamatérgica, bem como de receptores algogênicos da
porção caudal do núcleo trigeminal e dessa forma, interferindo na via trigêmino-vascular. Esse perfil de ação
farmacológica serve de fundamento para responder a questão formulada no título: Por que só alguns?
Migrâneas cefaléias, v.9, n.2, p.50-54, abr./mai./jun. 2006
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Recebido: 18/03/2006
Aceito: 18/03/2006
Endereço para correspondência
Dr. Jayme Antunes Maciel Jr.
Rua Antônio Cezarino 555, 6º andar, cj. 63 – Vila dos Jequitibás
13015-291 – Campinas, SP
e-mail: [email protected]; [email protected]
Migrâneas cefaléias, v.9, n.2, p.50-54, abr./mai./jun. 2006