Ascites and Hepatorenal syndrome

Novos desafios no
tratamento da ascite
Prof. Henrique Sérgio Moraes Coelho
XXI Workshop Internacional de Hepatites Virais
Recife – Pernambuco
2012
Novos desafios no tratamento da
ascite




Como prever a formação de ascite?
Como prevenir a formação da ascite?
Como tratar adequadamente a ascite?
Como tratar a ascite refratária?

Novos medicamentos / Tratamento do futuro.
Portal hypertension
Splanchnic arterial vasodilation
Stimulation of Sympathetic nervous system,
renin angiotensin and non-osmotic ADH
Sodium and water retention
Normalized effective
arterial blood volume
No ascites
Disease progression
Lack of normalization
of EABV
ascites
Sobrevida de cirroticos com ascite
Sem compl
PBE
Ascite refrat
Hiponatremia
SHR
Planas,2006
ASCITE E CIRROSE
Classificação clínica

ASCITE NÃO COMPLICADA
Grau 1. Ascite ecográfica não detectável por exame físico
Grau 2. Ascite detectável por exame físico (moderada)
Grau 3. Ascite tensa (volumosa)
 ASCITE REFRATÁRIA => 5 – 10%
International Ascites Club, Hepatology 2003
ASCITE REFRATÁRIA
Definição
Resistente
Ascite que não pode ser mobilizada ou que a recorrência precoce não pode ser
prevenida em razão da falta de resposta à dieta hipossódica e terapia diurética
por no mínimo 1 semana (espironolactona 400 mg/dia e furosemida 160
mg/dia).
Intratável
Ascite que não pode ser mobilizada ou que a recorrência precoce não pode ser
prevenida em razão da ocorrência de complicações induzidas pelos diuréticos
que impedem o uso de doses efetivas.
International Ascites Club, Hepatology 2003
ASCITE REFRATÁRIA
PARACENTESE
TOTAL + ALBUMINA ( 8 g/L)
Tratamento
Dieta hipossódica (<90mEq/dia)
Tratamento diurético se sódio urinário > 30mEq/dia
Recidiva da ascite
Paracenteses repetidas
associadas a albumina
TIPS
Indicações
Recidiva muito freqüente
Ascite septada
Contra-indicações
Child Pugh >13
Encefalopatia crônica
ASCITE E CIRROSE
Patogênese e intervenções terapêuticas
Transplante hepático
CIRROSE
Hipertensão portal
TIPS
Vasodilatação arterial esplâncnica
Volume sanguíneo arterial efetivo reduzido
Estímulo dos sistemas vasoconstritores / antinatriuréticos
Diuréticos
Reabsorção tubular de sódio aumentada
Retenção de sódio
Paracentese
terapêutica
ASCITE
Tratamento da ascite na cirrose hepática




Tratamento atual
Opções potenciais futuras
Restrição de sódio
Trat. com diuréticos
Paracentese de grande
volume e albumina
TIPS







Clonidina
Midodrina
Albumina
Rifaximina
Albumina + midodrina
Antagonistas
endocanabinoides
Shunt peritonio – vesical.
83 pacientes com cirrose compensada, com varizes de grosso calibre e
GPVH (HVPG) >12 MMHg.
Metodologia:medida da GPVH / 0 e 1 a 3 meses (2ª medida)
Nadolol
Resultados após 53 ± 30 meses: descompensação ocorreu
em 52 pacientes (62%)
Desenvolvimento de ascite
Redução GPVH >10 MMHg – 19%
<10 MM Hg – 57%
p < 0,01
Não resposta hemodinâmica foi o melhor preditor de ascite em 3 anos.
Uso de beta-bloqueadores em pacientes
com ascite refratária . (Sertré ,2010)
Dois estudos em pacientes com cirrose e ascite refratária
que tomavam ß-bloqueadores não seletivo mostraram pior
evolução clínica e maior mortalidade.
Em um dos estudos de 151 pts tratados com paracentese de
grande volume e albumina, 77(51% pts) receberam
propanolol e tiveram sobrevida media menor (8 meses)
do que o grupo controle (20 meses) – (29 x 45% de sobrevida )
Disfunção circulatória induzida por paracentese foi maior no
grupo propranolol
Críticas foram dirigidas a este estudo por ser retrospectivo
com bias importante na distribuição dos pacientes nos grupos.
Outros estudos indicam o contrário.
(Bernard, 1997; Senzolo, 2011)
Portal hypertension
Splanchnic arterial vasodilation
Stimulation of Sympathetic nervous system,
renin angiotensin and non-osmotic ADH
Sodium and water retention
Normalized effective
arterial blood volume
No ascites
Disease progression
Lack of normalization
of EABV
ascites



Rifaximin improves systemic hemoynamics
and renal function in patients with alcohol
related cirrhosis and ascites.
Kalambokis G et al . Clin Gastoenterol Hepatol Mar 2012
Racional: niveis circulantes citocinas relacionam-se à supercrescimento
bacteriano e translocação bacteriana na cirrose hepatica e acredita-se estão
envolvidos na patogenia da síndrome
circulatória hiperdinâmica e
insuficiência renal funcional.
Em 13 pacientes com cirrose alcoólica, 4 semanas de Rifaximin
reduziu o débito cardíaco, a atividade da renina plasmática e
aumentou significativamente a RVS. Houve melhora da filtração
glomerular e da natriurese bem como redução dos niveis da
endotoxinas, IL-6 e TNF.
RFX melhorou a hemodinâmica sistêmica e a função renal em
pacientes com cirrose avançada.
Midodrina para tratamento de ascite (1)

Midodrina é um agonista de receptor alfa adrenérgico
aprovado para tratamento de hipotensão postural. Sua
utilização eleva a pressão arterial média em pts com cirrose
hepática.
Em 2 pequenos estudos (Angeli, 1998; Kalambokis, 2007) sua
administração melhorou a hemodinâmica renal com aumento
de excreção de sódio e elevação da filtração glomerular.
 Outro estudo com administração por 1 mês com albumina
semanal e octeotride mensal houve redução da renina e
aldosterona plasmática com apenas pequeno efeito sob
controle da ascite.

Midodrina para tratamento de ascite (2)


Midrodina administrada na dose de 7,5 mg 8/8hs em
pacientes com ascite recorrente ou refratária resultou
em melhora dos parâmetros hemodinâmicos e renais
comparado ao grupo controle.
Pacientes tinham gravidade moderada, boa função renal
e boa excreção de sódio pré tratamento.
Mesmo efeito em pacientes mais graves? .
(Singh et al. J. Hepatol 2012, 56(2): 348-54)
Advanced
Cirrhosis
Intrahepatic resistance
Sinusoidal
pressure
Refractory
Ascites
Arteriolar resistance
(vasodilatation)
Effective arterial
blood volume
Sodium/H2O
Retention
Activation of
neurohumoral
systems
Renal vasoconstriction
Hepatorenal syndrome
Prevention of hepatorenal syndrome in patients with
cirrhosis and ascites: a pilot randomised controlled trial
between pentoxifylline and placebo.
Tyagi P et al Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23(3):210-7
Casuística e métodos
127 pcts com cirrose e ascite foram avaliados. Pcts com CCR entre 40 e 80
ml/min e creat > 1.5 mg% randomizados para pentoxilina (P)1200mg/dia ou
placebo por 6 meses . 70 pcts foram incluídos.
Uso de P esteve associado à manutenção da creatinina e melhora do
CCR e do Na. PAM e TNF permaneceram estáveis.
Doze pcts que desenvolveram SHR tinham maior nível de TNF-alfa, menor
PAM e menor nível sérico de Na no exame basal.
Pentoxilina pode reduzir a incidência de SHR em pcts com cirrose e ascite.
Portal hypertension
Splanchnic arterial vasodilation
Stimulation of Sympathetic nervous system,
renin angiotensin and non-osmotic ADH
Sodium and water retention
Normalized effective
arterial blood volume
No ascites
Disease progression
Lack of normalization
of EABV
ascites






Compostos aquaréticos são antagonistas dos
receptores da vasopressina.
Regulam absorção de água através da síntese
da aquaporina.
Inibem reabsorção da água e produzem diurese
de água livre.
Aumentam fluxo sanguíneo para os rins sem
aumentar reabsorção de sódio e cloreto.
Aumentam produção de urina sem retenção de
Na.
Indicados no tratamento da hiponatremia

Estudos da fase III Savaptan (antagonista não
peptideo do receptor V2 da vasopressina) com
496 pts com cirrose não demonstrou vantagens
no tratamento da ascite com maior mortalidade
no grupo que usou a medicação. Não houve
redução do numero de paracensteses em 12
semanas de tratamento. (Wong at al, 2009).
Tolvaptan foi utilizado por autores japoneses em doses crescentes
(15 30 60mg) em 18 pacientes cirróticos por 9 dias. Estes
pacientes com ascite resistente à diuréticos tiveram 88,2% de boa
resposta. Melhora do peso corporal, do volume urinário e da
circunferência abdominal foi relatado. (Okita K, 2010)

Na Europa e USA, tolvaptan 15mg/dia é recomendado para
tratamento da hiponatremia hipervolemica (Na < 125 mmol/L) por
período curto. Não há necessidade de restrição hídrica ou de infusão
salina. Não há dados sobre seu uso em pacientes com cirrose à longo
prazo.
E O FUTURO ?
ASCITE REFRATÁRIA
PARACENTESE
TOTAL + ALBUMINA ( 8 g/L)
Tratamento
Dieta hipossódica (<90mEq/dia)
Tratamento diurético se sódio urinário > 30mEq/dia
Recidiva da ascite
Paracenteses repetidas
associadas a albumina
TIPS
Indicações
Recidiva muito freqüente
Ascite septada
Contra-indicações
Child Pugh >13
Encefalopatia crônica
Shunt peritonio -vesical
ASCITE E CIRROSE
Patogênese e intervenções terapêuticas
Transplante hepático
Hipertensão portal
TIPS
Midrodina ?
Vasodilatação arterial esplâncnica
Terlipressina ?
Albumina ?
Clonidina ?
Pentoxifilina
CIRROSE
Rifaximina
Volume sanguíneo arterial efetivo reduzido
Estímulo dos sistemas vasoconstritores / antinatriuréticos
Diuréticos
Aquareticos
Paracentese
terapêutica
Reabsorção tubular de sódio aumentada
Retenção de sódio
ASCITE
Shunt peritonio-vesical?