Cirrose biliar primária. Diagnóstico e tratamento.

Workshop Internacional de
Atualização em Hepatologia
Curitiba, 7 e 8 de abril de 2006
CIRROSE BILIAR PRIMÁRIA:
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
João Galizzi Filho
Belo Horizonte, MG
Cirrose biliar primária
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• Hepatopatia crônica colestática de etiologia desconhecida
• Destruição progressiva dos ductos biliares intrahepáticos pequenos,
com subsequente fibrose e eventualmente cirrose
• Manifesta-se como cirrose geralmente em mulheres de meia idade
• História natural foi modificada com a introdução do ácido urso-desoxicólico.
• Afeta todos as raças; muito mais frequente no sexo feminino
(9:1); diagnóstico feito em torno dos 50 anos de idade.
Selmi C et al. Gastroenterology 38, 2004
Kim et al. Gastroenterology 119, 2000
Jones DEJ et al. J Hepatol 30, 1999
Cirrose biliar primária
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• Provável predisposição genética
• Vários loci de MHC classe II foram descritos, mais
frequentes em pacientes com CBP que na população
geral:
– Caucasianos: DR3, DR8 e DR4
– Japoneses: DR2 e DR8
• Risco familiar entre irmãos: comparável com outras
doenças auto-imunes
– 6-7% das mulheres afetadas têm parentes com a doença
Selmi C et al. Gastroenterology 38, 2004
Kim et al. Gastroenterology 119, 2000
Cirrose biliar primária
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• Patogênese desconhecida: provável mecanismo auto-imune
• Infiltração linfocítica dos ductos biliares c/ destruição do epitélio.
Extensão ao parenquima.
– CD4, CD8. Células B menos aparentes
• Interação dos AAM com subunidade E2 do complexo da piruvatoDHG: relação com a patogênese?
• Apoptose: importância sugerida pela expressão dos receptores fas
dos colangiocitos, com redução de Bcl2 nos ductos menores.
MacDonald P et al. Clin Exp Immunol 136, 2004
Gerswhin ME et al. Immunol Rev 174, 2000
Rust C & Gores GJ. Am J Med 108, 2000
Cirrose biliar primária
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• Influência de agentes infecciosos em indivíduos
geneticamente susceptíveis?
–
–
–
–
E. coli
H. pylori
Clamídia
Retroviroses
• Sem evidências de microquimerismo fetal e da ação de
químicos exógenos
Haydon GH & Neuberger JM. Gut 47, 2000
Kita H et al. Ann Med 36, 2004
Cirrose biliar primária: trato portal com infiltrado
inflamatório granulomatoso
(mesmo caso)
Riscos relativos de doenças auto-imunes entre
irmãos de pacientes com CBP
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D. auto-imune
RR dos irmãos
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Artrite reumatóide
08
Cirrose biliar primária
10,5
Retocolite ulcerativa
12
Doença de B. Graves
15
Diabetes insulino-dependente
16
Doença de Crohn
20
LES
20
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Jones DEJ et al. J Hepatol 30, 1999
CBP: manifestações clínicas à apresentação
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Manifestações
Prevalência (%)
Lindor KD *
B. Horizonte (n = 32)
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Assintomática
25
17
Fadiga
65
45
Prurido
55
39
Hepatomegalia
25
52 *
Hiperpigmentação
25
17
Esplenomegalia
15
48 *
Icterícia
10
17 *
Xantelasma
10
9
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* Kim WR et al. Gastroenterology 119, 2000
Distúrbios sistêmicos associados à CBP
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Distúrbio
Prevalência (%)
Lindor KD *
Belo Horizonte (n = 32)
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Ceratoconjuntivite Sicca
75
52
Acidose tubular renal
50
Cálculos biliares
30
35
Artrite
20
26
Doença da tireóide
15
26
Escleroderma
15
9
Fenômeno de Raynaud
10
13
Síndrome CREST
05
4
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* Kim WR et al. Gastroenterology 119, 2000
Cirrose biliar primária
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• Sua prevalência estimada é de 200 casos por 1 milhão de pessoas,
parecendo estável
• Filhas de pacientes: risco relativo de 15 de ter CBP aos 40 anos.
• Assintomática em pelo menos 25% dos pacientes
• A presença ou ausência de sintomas não são preditivas do
prognóstico (evolução dos sintomas é independente da severidade)
• Sintomas mais frequentes: fadiga (1º.) e prurido (2º.)
• Icterícia e esplenomegalia: mais comuns na doença avançada.
Springer J et al. Am J Gastroenterol 1999
Cirrose biliar primária
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• Alteração bioquímica mais característica: FA elevada (3-4 x LSN)
• AC anti-mitocôndria contra componente E2 da piruvatodehidrogenase: em cerca de 95% dos casos
• AC anti-mitocôndria: em até 25% dos casos de HAI. Raro na CEP e
nas hepatopatias por drogas
• ANA (FAN) e ASMA (AAML) positivos em 65% e 35% dos casos
• Outros autoanticorpos ocasionais: anti-centrômero (comuns na S.
CREST), F.reumatóide, AC anti-tireóide
• Métodos de imagem inexpressivos.
Huett PM et al. Am J Gastroenterol 95, 2000
Cirrose biliar primária
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• História natural: progressão lenta. Expectativa de vida de 10-15
anos (ou mais) após diagnóstico, s/ tratamento
• Evolução histológica pelo modelo de Markov: progressão de um
estágio a cada 1-2 anos
• Vários distúrbios associados, que não respondem ao AUDC
• Complicações: osteoporose, hiperolesterolemia, deficiência de
vitaminas lipossolúveis, esteatorréia (rara) e carcinoma
hepatocelular
• Modelos prognósticos: úteis para avaliar sobrevida após tratamento
avaliar “timing” do transplante
Locke GR III et al. Hepatology 23, 1996
Cirrose biliar primária: tratamento
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• d-Penicilamina, colchicina, azatioprina, corticosteróides,
metotrexato, ciclosporina A: ineficazes ou em estudo
• Suplementação de cálcio e vitaminas A, D, E, K. Prurido
• AUDC (20 mg/kg/dia)
– diminui a progressão clínica e histológica
– previne a cirrose (?)
– parece melhorar a sobrevida: pacientes não cirróticos
recuperam a expectativa de vida, comparados aos controles,
por pelo menos 10 anos.
Pares A et al. Gastroenterology 130, 2006
Poupon RE et al. Gastroenterology 113, 1997
Corpechot C et al. Hepatology 32, 2000
Poupon RE et al. Hepatology 29, 1999
Pares A et al. Excellent long-term survival in patients with PBC and
biochemical response to UDCA. Gastroenterology 2006;130:
7155-20
• 192 pts (181 fem): AUDC 15 mg/kg/dia, p/ 1,5 a 14 anos
• “Resposta ao tratamento”: < 40% da FA (ou normalização) após 1
ano de tratamento.
• Sobrevista prevista: pelo modelo da Mayo Clinic (MMC)
• Sobrevida estimada: população espanhola comparável e
padronizada
• Resultados: 17 pts (8,9%) faleceram ou foram a transplante
– A sobrevida observada > a prevista pelo MMC e < a estimada
para a população controle
– 117 pts (61%) responderam ao tratamento
– A sobrevida dos respondedores foi > à prevista pelo MMC e
similar à estimada para a população.
Cirrose biliar primária
• Transplante hepático
– Das melhores indicações
– Sobrevida de 1 ano: até 95% !
– Sobrevida de 5 anos > 85%
– Recorrência pós-Tx: 4-5% por ano
Neuberger JM. Prac Res Clin Gastro 14, 2000