A importância da imunofenotipagem na Leucemia Mielóide

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Revista da Associação Médica Brasileira
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Rev. Assoc. Med. Bras. vol.46 n.1 São Paulo Jan./Mar. 2000
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doi: 10.1590/S0104-42302000000100009
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A importância da imunofenotipagem
na Leucemia Mielóide Aguda
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S.L.R. Martins, R.P. Falcão
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Disciplina de Hematologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade
de Medicina de Ribeirão Preto,SP.
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UNITERMOS: Leucemia mielóide aguda. Classificação FAB. Imunofenotipagem. Leucemia bifenotípica.
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia. FAB classification. Imunophenotyping. Biphenotypic leukemia.
INTRODUÇÃO
A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença clonal do tecido hematopoético que se caracteriza pela
proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mielóide, ocasionando produção insuficiente de células
sanguíneas maduras normais. Deste modo a infiltração da medula é frequentemente acompanhada de
neutropenia, anemia e plaquetopenia.
O mecanismo que leva a célula progenitora da linhagem mielóide a perder o controle da proliferação celular,
1-4
ocasionando a expansão do clone leucêmico, permanece incerto. No entanto, ativação de proto-oncogenes e
5-6
mutações em genes supressores
que regulam o ciclo celular parecem estar envolvidos na patogênese das
leucemias.
A LMA representa cerca de 15-20% das leucemias agudas da infância e 80% de adultos. Na maioria dos casos
não há evidência da influência de fatores genéticos, assim como não há diferenças de incidência entre as raças
7
8
americana, africana e caucasiana , ao contrário da leucemia linfóide aguda .
O pleomorfismo da LMA, assim como uma possível diferença de comportamento biológico, motivou o
estabelecimento de uma classificação. Em 1975, pela primeira vez, o grupo cooperativo Franco-AmericanoBritânico (FAB) propôs a classificação em seis diferentes subtipos, baseado estritamente em aspectos
9
morfológicos e citoquímicos . Em 1985 esta classificação foi revisada, cinco originando a atual, onde foram
10-11
acrescentados dois novos subtipos
(Tabela 1).
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Se a classificação FAB baseia-se fundamentalmente em critérios morfológicos e citoquímicos, qual seria a
importância do estudo imunofenotípico? Além da imunofenotipagem ser uma metodologia ágil, o que a torna
atrativa para ser incorporada na prática médica de rotina, o estudo das características imunofenotípicas das LMAs
12
possui também interesse de investigação clínica . Entre estes podemos destacar:
• determinar a sensibilidade diagnóstica do imunofenótipo e sua relação com os subtipos FAB;
• examinar a relação entre expressão de antígenos, subtipos FAB, anormalidades cromossômicas e características
13
clínicas ;
• avaliar o significado prognóstico dos diferentes achados imunofenotípicos e comparar com outros fatores
14-16
prognósticos, especialmente a morfologia e a citogenética
;
17
• detectar a doença residual mínima .
Ademais, a classificação imunofenotípica tem importância diagnóstica e prognóstica em alguns subtipos FAB.
Assim, ela é essencial para o diagnóstico das LMA-M0 e LMA-M7, sendo auxiliar no diagnóstico das LMA-M3, LMAM2v, LMA-M4Eo e LMA-M5.
IMPORTÂNCIA DIAGNÓSTICA DA IMUNOFENOTIPAGEM
O uso sistemático da imunofenotipagem nas leucemias agudas resultou o reconhecimento de alguns subtipos,
9
cuja identificação não era possível apenas pelos critérios morfológicos e citoquímicos . Assim, foram definidos
dois novos subtipos de leucemias mielóides agudas, que são:
1) LMA-M0
Definição: A LMA-M0 é caracterizada pela infiltração da medula óssea por células blásticas, as quais possuem
18
reação citoquímica para mieloperoxidase (MPO) negativa e marcação imunológica para antígenos da linhagem
mielóide.
Morfologia: Os blastos são pequenos, com cromatina frouxa e nucléolo evidente, apresentando citoplasma
agranular, sem bastonete de Auer. Morfologicamente assemelham-se aos blastos linfóides L2 da classificacão
FAB, e também apresentam reação citoquímica para MPO negativa.
Imunofenotipagem: O estudo imunofenotípico revela uma população blástica com relação entre tamanho/grânulo
19
(FSC/SSC) baixa , com positividade para pelo menos um dos antígenos de linhagem mielóide CD33, CD13 e/ou
20
21
CD11b. A determinação da MPO por método imunológico , microscopia eletrônica ou quimioluminescência é
positiva.Os antígenos de linhagem linfóide geralmente são negativos.
Relevância clínica: Como a abordagem terapêutica das leucemias mielóides diferem das linfóides, é importante a
realização da imunofenotipagem para diferenciar a LMA-M0 da LLA-L2, e a conseqüente orientação correta do
tratamento.
2) LMA-M7
Definição: Este é outro subtipo de LMA para o qual a imunofenotipagem passou a ter papel fundamental. A LMA22
M7 é definida pela presença de >30% de megacarioblastos entre as células nucleadas na medula óssea .
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Morfologia: Os blastos são de tamanhos variáveis, com citoplasma geralmente agranular, podendo apresentar
protusões. A medula óssea freqüentemente apresenta aumento das fibras de reticulina, e comumente o aspirado
de medula óssea é de difícil obtenção. Em alguns casos, a realização de biópsia de medula óssea é necessária
para o diagnóstico.
Imunofenotipagem: Os marcadores de linhagem mielóide CD13 e CD33 freqüentemente estão presentes, e o
diagnóstico de LMA-M7 é definido pela positividade para os antígenos de linhagem megacariocítica CD41
(complexo glicoprotéico llb/llla), CD42 (glicoproteína lb) e/ou CD61 (glicoproteína llla)22. Alguns casos podem ser
HLA-DR negativo.
Para o estudo imunofenotípico da LMA-M7 deve-se ter o cuidado de coletar o material aspirado de medula óssea
em frasco contendo EDTA para minimizar a agregação de plaquetas à superfície dos blastos, que pode ocasionar
23
resultado falso positivo para os antígenos da série plaquetária .
Relevância clínica: A LMA-M7, pelos critérios morfológicos e citoquímicos, pode ser confundida com as leucemias
linfóides agudas e também com a LMA-M0, sendo importante o estudo imunofenotípico para diferenciá-las.
A LMA-M7 tem maior incidência em crianças com síndrome de Down24, que compõem um subgrupo com boa
resposta terapêutica, ao contrário dos pacientes sem a trissomia do cromossomo 21, os quais possuem pior
prognóstico.
IMPORTÂNCIA PROGNÓSTICA DA IMUNOFENOTIPAGEM
Para a caracterização dos demais subtipos FAB de LMA o papel da imunofenotipagem é menos importante, porém
25
26
corrobora com os achados morfológicos e citoquímicos para determinação do diagnóstico e fatores
prognósticos. Com a melhora do tratamento da LMA, e conseqüente maior tempo de seguimento clínico houve
reconhecimento de alguns subtipos de LMA com melhor resposta terapêutica e maior tempo de sobrevida27. Estes
subtipos de LMA possuem características citogenéticas e imunofenotípicas especiais, importantes na prática
28-30
clínica
. Os achados imunofenotípicos e a correlação com a alteração cromossômica para cada subtipo (Tabela
2) serão descritos a seguir:
1) LMA-M2v
Definição: A LMA-M2 é um subtipo FAB definido pela presença de pelo menos 30% (na proposta de classificação
da Organização Mundial de Saúde- 1999, o valor limítrofe é 20%) de blastos na medula óssea, associados a mais
10
de 10% de maturação da série granulocítica . A LMA-M2v apresenta achado morfológico, imunológico,
citogenético e clínico característicos.
Morfologia: Caracteriza-se por apresentar blastos grandes com abundante citoplasma basofílico, freqüentemente
contendo numerosos grânulos azurofílicos. Em alguns casos os blastos podem apresentar grânulos grandes
25
(pseudo-Chediak-Higashi) . Os bastonetes de Auer são freqüentes. Promielócitos, mielócitos e granulócitos
31
maduros com variados graus de displasia são vistos na medula óssea . Estas células podem mostrar
32
segmentação nuclear anormal e/ou disgranulopoese . Os precursores e o sinofílicos freqüentemente estão
33
aumentados, mas não exibem anormalidades citológicas, citoquímicas ou citogenéticas , ao contrário da LMAM4Eo, onde os eosinófilos apresentam proliferação clonal. Os eritroblastos e megacariócitos são
morfologicamente normais. A reação citoquímica para MPO é positiva em pelo menos 3% dos blastos.
Imunofenotipagem: Na LMA-M2v os blastos são positivos para os antígenos de linhagem mielóide CD13, CD33,
CD65w e anti-MPO. No entanto, o achado imunofenotípico característico é a presença dos antígenos de linhagem
linfóide (CD19) ou linhagem NK (CD56) associados aos antígenos CD33 e CD3434-36.
Análise Citogenética: Os casos de LMA-M2v que expressam os antígenos CD19 e CD56 têm forte correlação com
a translocação t(8;21)37-38.
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Relevância clínica: A LMA-M2 t(8;21) tem maior taxa de remissão completa e possui melhor prognóstico em
pacientes adultos; em crianças os estudos ainda são inconclusivos.
2) LMA-M3
Definição: Este subtipo é composto por células que há longo tempo eram identificadas como "promielócitos", e
que na classificação FAB têm a conotação de blastos "tipo M3"10. Como estas células não têm a aparência dos
promielócitos normais, devem ser consideradas como blastos. Do ponto de vista morfológico, são facilmente
distinguíveis dos promielócitos detectados na recuperação medular após aplasia induzida por drogas.
Morfologia: Os blastos apresentam núcleo excêntrico e citoplasma com abundante granulação, alguns com
numerosos bastonetes de Auer ("faggot cell"). Em alguns casos, os grânulos citoplasmáticos são tão numerosos e
39
grandes que tornam difícil distinguir o núcleo do citoplasma . Na forma variante hipogranular da LMA-M3 os
blastos têm núcleo volumoso e convoluto. O citoplasma é basofílico com granulação escassa40-42. Esta variante é
diagnosticada quando as formas hipogranulares constituem >50% dos blastos. Em ambos os casos a reação
citoquímica para mieloperoxidase é positiva forte.
19
Imunofenotipagem: O estudo imunofenotípico revela relação FSC/SSC alta . Os blastos apresentam grande auto
43
-fluorescência, e positividade para os marcadores de linhagem mielóide CD13 e CD33 . Caracteristicamente, os
25
antígenos CD34, HLA-DR e CD14 são negativos .
44-45
Análise Citogenética: O achado imunofenotípico descrito acima tem correlação com a translocação t(15;17)
.
+,
Naqueles casos em que o estudo imunofenotípico não é o habitual (CD13 CD34- e HLA-DR-) deve-se pesquisar
46
a t(11;17) .
Relevância clínica: Os pacientes apresentam quadro clínico e alterações laboratoriais compatíveis com coagulação
intravascular disseminada (CIVD). Com a terapia clássica para LMA os pacientes freqüentemente evoluem a óbito
devido a diáteses hemorrágicas. No entanto, após o advento do tratamento com o ácido trans-retinóico (ATRA) a
LMA-M3 passou a apresentar boa resposta clínica e melhor controle da CIVD, tornando-se o subtipo FAB com
melhor prognóstico clínico. Em alguns casos, a expressão forte do antígeno CD13 está associada a maior
incidência da síndrome do ATRA e pior evolução clínica47.
Caso haja expressão anômala do antígeno CD56 é imperativo a realização de estudo citogenético, pois pode não
estar presente a translocação t (15;17), tendo, portanto, pior ou nenhuma resposta terapêutica ao ATRA. A
expressão do antígeno CD56 associado ao CD13, na ausência de CD34 e HLA-DR, está associada a uma nova
entidade, a "Leucemia Mielóide-Natural Killer", não referida na classificação FAB. Este subtipo apresenta achado
morfológico semelhante a LMA-M3 variante, sendo mais comum em pacientes idosos, estando associada a não46
resposta ao ATRA e pior prognóstico .
3) LMA-M4 Eo
Definição: A LMA-M4Eo é definida pela presença de componente monocítico entre 20% e 80% das células
3
blásticas na medula óssea podendo apresentar mais que 5.000 monócitos/mm no sangue periférico, associado a
48-49
um aumento do componente eosinofílico anormal
.
Morfologia: Alguns blastos podem ocasionalmente conter bastonete de Auer como na LMA-M4, no entanto, os
achados morfológicos típicos são a presença de eosinofilia em variados estágios de maturação. Os grânulos
eosinofílicos são maiores que os normalmente observados em precursores eosinófilos normais, têm coloração
roxo-violeta, e, em algumas células, são tão densos que podem obscurecer o núcleo. Os eosinófilos maduros
ocasionalmente podem apresentar hiposegmentação nuclear (pseudo Pelger-Huet). A série neutrofílica na medula
48
óssea é escassa . Os blastos apresentam usualmente reação MPO positiva. A reação de cloroacetato-esterase,
que normalmente é negativa na série eosinofílica da LMA-M2v, é caracteristicamente positiva nos eosinófilos
25
anormais .
Imunofenotipagem: LMA-M4Eo apresenta marcação positiva para os antígenos de linhagem mielóide CD13 e
CD33, assim como para os antígenos de linhagem monocítica CD14, CD15 e CD11b. Caracteristicamente, há
50
expressão anômala do antígeno de linhagem linfóide CD2 .
Análise citogenética: Os casos de LMA-M4Eo que expressam o antígeno CD2 tem correlação com a inversão do
50-51
cromossomo 16
.
Relevância clínica: Em comparação com outros tipos de LMA os pacientes são mais jovens, apresentam
leucocitose e organomegalia, respondem favoravelmente a indução quimioterápica e têm melhor prognóstico.
4) LMA-M5
Definição: A LMA-M5 é definida quando 80% ou mais das células não eritróides da medula óssea são compostas
9
por monoblastos, promonócitos ou monócitos . O subtipo LMA-M5a apresenta >80% de monoblastos, enquanto o
10
subtipo LMA-M5b tem <80% de monoblastos .
Morfologia: Os monoblastos são células grandes com citoplasma abundante e basofilia acentuada. Finos grânulos
azurofílicos e vacúolos podem estar presentes. Freqüentemente o núcleo é redondo com cromatina frouxa e
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presença de um ou mais nucléolos proeminentes. A presença de bastonete de Auer é incomum. Os promonócitos
têm núcleo convoluto e irregular. O citoplasma é menos basofílico e algumas vezes tem grânulos e vacúolos mais
evidentes. A reação citoquímica para MPO geralmente é negativa. A reação de esterase é positiva forte, e pode
26
ser inibida pelo fluoreto de sódio, ao contrário das células mielóides não monocíticas .
Imunofenotipagem: O achado imunofenotípico característico da LMA-M5 é a presença de população blástica com
19
relação FSC/SSC maior que nas LMAs M0 e M1 . Os antígenos de linhagem mielóide CD33 são positivos e os
CD13, negativos. Os antígenos CD14 e CD15 são positivos. É comum a expressão fraca do antígeno CD4. O
marcador CD34 geralmente é negativo. Os antígenos de cadeia leve k e l freqüentemente são positivos devido a
ligação inespecífica, sendo importante realizar o bloqueio destes sítios com soro AB ou soro de coelho.
+
+
Alteração citogenética: A LMA-M5 CD33 e CD4 associados aos CD13- e CD34- correlaciona-se freqüentemente
52
com a t(9;11) .
Relevância clínica: Pacientes com leucemia monocítica têm maior prevalência de tumor extra-medular, com
infiltração em gengiva, pele, tubo digestivo e sistema nervoso central. A presença de hepato-esplenomegalia e
hiperleucocitose é mais freqüente em comparação aos outros subtipos FAB.
LEUCEMIAS AGUDAS BIFENOTÍPICAS
A imunofenotipagem tornou-se importante também para o reconhecimento das leucemias bifenotípicas mielóidelinfóide, as quais diferem das leucemias mielóides com marcadores linfóides anômalos53-54. As leucemias
bifenotípicas caracterizam-se por apresentar antígenos de superfície, citoplasmáticos ou nucleares tanto das
55-56
. Como mostra a Tabela 3, o
linhagens linfóides como das mielóides, com critérios diagnósticos definidos
diagnóstico de leucemia bifenotípico é alcançado quando se tem dois ou mais pontos para duas linhagens
específicas. Este grupo de leucemias deve ser tratado como LMA.
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