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REFERÊNCIA DO AUTOR.
TMO na Leucemia mielóide aguda
Fábio Kerbauy
UNIFESP/HIAE
Tópicos

Intrudução




Resultados atuais
Indicaões de TCTH x risco citogenético e
molecular
Regimes de condicionamento
Trabalhos do EBMT e ASBMT 2014
TCTH - Breve Histórico
No. de Transplantes
35.000
40.000
Reconhecimento do efeito
enxerto versus tumor
Indução de remissão
c/ Infusão de linfócito do doador
TCTH de
cordão umbilical
35.000
Cura de linfoma
c/ TMO autólogo
30.000
Autólogo
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
1955
2000
TMO em cães da
mesma ninhada
Alogênico
TMO alogênico
p/ leucemias
TMO p/ acidente
c/ irradiação
TMO alogênico
p/ AAS
Enxertia de células tronco
hematop.de cordão umbilical
expandidas in vitro
Experimentos
iniciais c/ HLA
1960
2010
TMO em gêmeos
1970
1980
TMO p/
imunodeficiências
Inicio TMO como terapia
em câncer
Inibidores da
calcineurina
TMO p/ talassemia
Transplante de doador
não aparentado
Modificado de Appelbaum FR, N Engl J Med 2009; 357: 1452
Regime de
Condicionamento
Não-mieloablativo
1990
Imatinib para LMC
Estudos negativos em
Câncer de mama
Indicações TCTH – CIBMTR 2012
Pasquini MC, Wang Z. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation:
CIBMTR Summary Slides, 2013. Available at: http://www.cibmtr.org
TCTH em LMA – 2001 a 2011
HLA-id aparentado
HLA-id não-aparentado
years
Pasquini MC, Wang Z. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR
Summary Slides, 2013. Available at: http://www.cibmtr.org
TCTH em LMA – BRASIL 2005-2007
1ª. RC x 2ª. RC
Risco citogenético
Hamerschlak et al Rev SBHH 2007
LMA – Risco citogenético

RISCO BAIXO



RISCO INTERMEDIÁRIO



t(8;21)
Inv(16) e t(16:16)
Cariótipo Normal
T(9;11), -y, +8, +6, del 12(p)
RISCO ALTO


T(6;9), -7, -5
Alterações complexas
Slovak, M. L. et al. Blood 2000;96:4075-4083
TCTH alo x auto x QT consolidação

5 estudos prospectivos (1995-2002)

EORTC-GIMEMA –

GOELAM – Harousseau J-L et al, Blood, 1997



Suciu S. et al, Blood, 2003
MRC – Burnett AK et al, BJH, 2002
US Intergroup – Gale RP et al, BMT, 1995
HOVON/SAKK – Cornelissen J et al, Blood, 2007
TCTH alo x auto x QT consolidação

Risco citogenético baixo


Risco citogenético intermediário



Não há benefício de auto ou alo x QT
Incerto
Possível benefício de auto ou alo
Risco citogenético alto

Alo em 1ª. Remissão em pacientes “jovens”
LMA –
Combinações de mutações genéticas
encontradas no cariótipo normal
Mrozek, K. et al. Blood 2007;109:431-448
LMA: Risco citogenétio e mulecular
RISCO
Citogenética
Mutações
moleculares
Favorável
Inv(16)
t(16;16)
t(8;21)
Cariótipo normal com
NPM1+
Intermediário
Normal
+8 only
t(9;11)
Outras
c-kit em pts com
t(8;21)
Alto
Complex (≥ 3 abn)
-5, -7, 5q-, 7q11q23, excl. t(9;11)
Inv(3), t(3;3)
t(6;9)
t(9;22)
Cariótipo normal com
FLT3+
TCTH alo x auto x QT consolidação
NPMmut/FLT3ITD(-) x TCTH alo
Schlenk R et al, NEJM 2009
Outras mutações: Riscos alto/int
Schlenk R et al, NEJM 2009
Escores integrados
Variável
HR
P
Pontos
Idade ≥ 40 anos
3.6
<0.001
3
NPM1/FLT3 alto risco*
1.9
0.012
2
Ausência mutação CEBPA
2.4
0.01
2
Genótipo AA SNP rs16574 gene WT1
2,3
0.003
2
BAALC Elevado
1.9
0.004
2
Leuco ≥ 25,000/mm3
1.6
0.035
1
MN1 Elevado
1.6
0.037
1
ERG Elevado
1.6
0.027
1
WT1 Elevado
1,6
0.03
1
*-Qualquer combinação que não NPM1-mut/FLT3-nl
Damm F et al., Blood 2011
Escores integrados
Sistema de Pontuação
Pontuação
Risco
%
0-7
Baixo
23
8-10
Intermediário
35
11-15
Alto
42
Damm F et al., Blood 2011
Escores integrados
Análise Donor vs. No Donor conforme risco
Risco Baixo  Sem diferença
Risco Intermediário  Benefício não ter doador
Risco Alto  Benefício ter doador
Damm F et al., Blood 2011
Do Patients with High Risk or Relapsed Core Binding Factor Acute
Myeloid Leukemia Benefit from Salvage Allogeneic Stem Cell
Transplantation? Gabriela Hobbs, MD , Bone Marrow Transplantat, Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY





BOM PROGNÓSTICO: inv(16), t(16;16), or t(8;21)
28 pacientes em segunda remissão completa
Idade mediana: 39 anos (3 a 68)
Condicionamento mieloablativo em 22 pacientes
Doadores: HLA-id aparentado, não aparentado, SCUP e
haploidêntico
ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR ACUTE MYELOID
LEUKEMIA WITH NORMAL CYTOGENETICS (CN-AML): OUTCOME, RISK
FACTORS AND ROLE OF MOLECULAR SUBGROUPS IN 1006 PATIENTS –
A REPORT FROM THE ACUTE LEUKEMIA WORKING PARTY OF EBMT
C.
Schmid1, et al. EBMT Acute Leukemia Working Party and Registry


N=1006
Idade mediana: 52 anos
Status

SG (%)
SLD (%)
1ª. RC (n=700)
70
64
2/3ª. RC (n=161)
61
46
Refratária (n=51)
42
37
Recaída (n=92)
29
24
Pacientes em 1ª. RC: Somente FLT3+ influenciou
negativamente em SG e SLD
IMPACT OF NPM1 MUTATION ON THE OUTCOME OF PATIENTS WITH
NORMAL KARYOTYPE ACUTE MYELOID LEUKEMIA
AND ALLOCATED TO
AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION IN FIRST
COMPLETE REMISSION
A. Garrido1, et al. CETLAM cooperative group



N=59
Cariótipo normal, FLT3 negativo, 1ª. RC
NPM1: Mutado (60%) e não mutado (40%)
Status
SG (%)
SLD (%)
Global (n=59)
61
51
NPM1 Mutado
71
61
NPM1 não mutado
51
41
Bussulfano oral x TBI
Bu+Cy x TBI-Cy
LMA
Socie G, et al. Blood 2001;98:3569-3574.
Bussulfano oral - “Targeted”
TCTH-SMD/LMA
TBu+Cy
MRT 100d e 1 ano
MRD=12% / 28%
MUD = 13% / 30%
Deeg et al, Blood 2002; 100:1201-1207
Bussulfano (ev) + Fludarabina
Uso de dose única diária
AUC mediano de 4.500 micromol/min
De Lima et al. Blood 2004; 104: 857-854
IV BuFlu – HIAE Experience
– Acute GVHD II-IV: 54%
– Chornic GVHD Extensive: 33%
– Day-100 TRM 20%
– NO SOS
CONCLUSIONS
“Low” TRM
Feasable in older patients
Advanced stage disease: poor disease control
Not reliable for SCUP (data not shown)
Kerbauy FR et al. Leuk Lymphoma. 2011;52:321-4
ivBuFlu: AUC 6000
Andersson B. et al. ASH 2011; abstract#892
Clofarabine ± Fludarabine with IV Busulfan and Allogeneic Stem Cell
Transplantation for Advanced Myeloid Leukemia (ML) and MDS
Diem Chu et al. MD Anderson Cancer Center – USA

70 pacientes: LMA/MDS
 13 pacientes em remissão
Idade mediana: 46 anos(6-59)
Doadores HLA-Id Aparentados/Não aparentados

QUATRO GRUPOS (Clo:Flu + Bussulfano AUC 6000)



Arm I Clo:Flu 10:30 mg/m2,
Arm II 20:20 mg/m2,
Arm III 30:10 mg/m2,

Arm IV Clo only at 40 mg/m2.


Preliminary Data from a Multi-Center Study of Clofarabine /
Busulfan Conditioning for Acute Myeloid Leukemia Not in Remission
at Allogeneic Transplantation
John Magenau et al.


Estudo multicêntrico (12 centros USA/Canada) fase II
N=56 (LMA em atividade)







> 5% blastos
Primariamente refratários ou recidiva refratária
Busulfano 3.2 mg/kg IV x 4d (AUC of 4500-5500
µM.min/dia) + clofarabina: 40 mg/m2 IV x 5d
92% atingiram RC morfológica
TRM (1 ano): 25%
Recidiva (1 ano): 43%
OS/DFS (1 ano): 39%/32%
Allogeneic (Allo) Stem Cell Transplantation (SCT) for Acute Myeloid
Leukemia (AML) in First Complete Remission (CR1) with a Reduced
Intensity Conditioning (RIC) of Fludarabine (Flu), 2 Day Busulfan (Bu2)
and Horse ATG (hATG): The UMass Experience
Rajneesh Nath et al. UMass Memorial Medical Center, Worcester, MA





N = 18
Idade mediana: 67.5 (24-83) anos
LMA alto risco citogenético em 1ª. RC ou 2ª. RC
HLA 10/10 MRD/MUD
Bussulfano (3.2 mg/kg dia x 2), Fludarabina (30mg/m2 x 6) and
hATG (20mg/kg x 3)
Busulfan Targeted Dose In Hematopoietic Stem Cell Transplantation:
The Impact In Toxicity, Sinusoidal Obstructive Syndrome and Survival.
Esteves I et al. UNIFESP/HIAE
Alvos terapêuticos
Alvo
Agentes
FLT3
FLT3-inhibitors
KIT (CD117)
TKI (imatinib, dasatinib)
Elaterações epigenéticas
- Hipometilantes
- Inibidores da HDAC
RAS
Inibidores da FT
CD33
Anti-CD33 moabs
Inibidores do gene FLT-3
Composto
AG 1295
AGL2033
SU5416
SU11248
CEP-701
PKC-412
MLN-518
BAY-43-9006
ABT-869
KW-2449
Nome
Sexamanib
Sunitinib
Lestaurtinib
Midostaurin
Tandutinib
Sorafenib
-
Alvos
PDGFR, KIT
PDGFR, KIT
KIT, VEGFR
KIT, PDGFR, VEGFR
TRKA
KIT
KIT, PDGFR
B-RAF, PDGFR, VEGFR
KIT, KDR, PDGFR
KIT, Aurora kinases
Cynergistic Cytotoxicity of the Multikinase Inhibitor Sorafenib with the
DNA Alkylating Agent Busulfan, and Nucleoside Analogs in Human
FLT3-ITD-Positive Acute Myeloid Leukemia Cell Lines
Guiyun Song et al. MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
TREOSULFAN BASED CONDITIONING PRIOR TO ALLOGENEIC STEM
CELL TRANSPLANTATION (HSCT) FOR ACUTE MYELOGENOUS
LEUKEMIA (AML): A RETROSPECTIVE ANALYSIS FROM THE ALWP OF
THE EBMT A. Nagler et al. Acute leukemia working party – EBMT
PHASE I TRIAL OF ESCALATED DOSES OF TARGETED
MARROW/LYMPHOID IRRADIATION (TMLI) DELIVERED BY
TOMOTHERAPY COMBINED WITH ETOPOSIDE AND
CYCLOPHOSPHAMIDE; AN ALLOGENEIC HCT PREPARATIVE REGIMEN
FOR PATIENTS WITH REFRACTORY LEUKEMIA Selwyn Stein et al. City of
Hope, Los Angeles , USA
Extended Dose-Total Body Irradiation (18Gy) Followed By an Allogeneic
Cell Transplantation for the Treatment of Refractory Acute Myeloid
Leukemia: Early Results
Mitchell Sabloff et al, The Ottawa, Ottawa, ON, Canada
Rev Bras Hematol Hemoter. 2013; 35(1): 56–61.
Obrigado!
[email protected]