Esquistossomose Schistosoma mansoni

Esquistossomose
Schistosoma mansoni
Platyhelminthe, Digenia
(Pirajá da Silva, 1908)
Miracídio
Viável por até 12 horas
Epitélio ciliado Deslocamento
Fototropismo +, Termotropismo +
Quimiotropismo pelo molusco
Invasão: 5-10min Enzimas líticas + movimento giratório
Superinfecção mata moluscos
papila apical
glândulas
Hospedeiro Intermediário (H.I.)
Moluscos da Família Planorbidae
Várias Espécies do Gênero Biomphalaria
Água doce ou salobra; infecção por toda vida
Desenvolvimento
no molusco:
CERCÁRIA
ESPOROCISTO 2ARIO
ESPOROCISTO 1ARIO
MIRACÍDIO
2009
Bibliotecas: 30ug RNA total de miracídios e esporocistos de 6 e 20dias
Schistosoma mansoniSchistosoma mansoni
Liberação de cercárias por B. glabrata (3-4 semanas P.I.)
Quantas? 1000/dia, 100.000 durante a vida do molusco
Ritmo circadiano: dia (Luz, Calor... Vantagens adaptativas?)
Cercária~0,5mm
Molusco~1,5-2cm
Cercária
Tem 8 h para invadir o hospedeiro definitivo (viável por 24/36 hs)
Fatores facilitadores:
Movimento da cauda (0,3 mm dos 0,5 mm totais)
Glândulas secretoras de proteases, hialuronidases, colagenases
Turbulência da água; Sombra do corpo
Quimiotropismo por moléculas da pele (Chemical attractants of human skin
for swimming S. mansoni cercariae; Parasitol Res 2008)
Cercária na água; Penetrando
rapidamente no hospedeiro;
Perda da cauda, mudança no
fototropismo, grandes mudanças
no tegumento): Esquistossômulo
no sub-cutâneo (3 a 6 horas)
Navigation within host tissue: Cercarias
towards dark after penetration (Paras Res
2004) ; Schistosoma responds to chemical
gradients (Int J Parasitol 2004)
Desenvolvimento
no Homem:
ESQUISTOSSÔMULO
VERME ADULTO
OVOS
THE LIFE CYCLE OF SCHISTOSOMIASIS MANSONI, INTESTINAL BILHARZIA, IN
WHICH THE EGGS PASS OUT WITH THE FAECES.
Pulmão:
(capilares finos)
Esquistossômulo
(verme jovem);
ficam 2 semanas
Vulneráveis!
Pele: Esquistossômulo; ficam 3
dias; vulneráveis por 24 horas.
Migração do casal até
Vênulas do Plexo
Mesentérico; oviposição.
Não vulneráveis.
Fígado (Sistema
Porta): Vermes
adultos
1º. repasto
sanguíneo;
Acasalamento/
maturação fêmea
Não vulneráveis.
wil
Verme adulto
Diferenças entre macho e fêmea; topologia do canal ginecófaro
ESQUEMA MORFOLÓGICO DO TUBO
DIGESTIVO E APARELHO REPRODUTOR DOS
MACHOS
Tubo digestivo igual nos dois sexos: boca na
ventosa oral (a), tubo curto (b) que se bifurca (g)
e torna a unir-se em intestino único (h) que
TERMINA EM FUNDO CEGO.
Aparelho reprodutor do macho: vesícula
seminal (d), testículos (e) que terminam em
canal e poro genital (f).
Aparelho
reprodutor
da
fêmea:
(NÃO
REPRESENTADO): Glândulas vitelíneas (ocupam
2/3 do corpo!) e um só ovário.
Casal de S. mansoni em vaso do plexo
mesentérico
Nutrição: hemácias
Machos: 40.000hem/dia
Fêmeas: 300.000hem/dia
Tegumento: glicose e íons
Metabolismo maior do que tumor
troca membrana/ 24h
ovos: 300/dia (1/5min)
Vida média: 3-10 anos (mais que 30)
Ovos: 6-8 semanas após infecção
1semana até sair nas fezes
Sistema Porta Hepático
Vermes adultos de S. mansoni
Casal de S. mansoni em veia
do plexo mesentérico
Cada fêmea deposita cerca de 300
ovos por dia... Para onde vão os ovos?
Formação do Granuloma
A fibrose esquistossomótica
Com o acúmulo de granulomas, a mucosa intestinal
vai ficando fibrosada.
Na medida em que os
capilares mais próximos da
superfície mucosa vão sendo substituídos por tecido
fibroso, os vermes passam a
ficar instalados mais próximos da submucosa.
Aí, por serem os vasos de
maior calibre, os ovos são
mais facilmente arrastados
pela corrente sanguínea do
sistema porta em direção ao
fígado, onde serão retidos
nos espaços porta.
Esquema do sistema porta para explicar o arraste de
ovos do intestino (seta azul) para o fígado (seta
vermelha).
Esquistossomose crônica
FASE ASSINTOMÁTICA
Ocorre
enquanto
houver
carga parasitária baixa e
pouco acúmulo de ovos nos
tecidos
(granulomas).
O
aumento de vermes é lento (só
parte dos esquistossômulos
chega à fase adulta). A carga
parasitária máxima é atingida
após ou mais anos.
FASE INTESTINAL
Ocorre enquanto os ovos
predominam na mucosa do
intestino. Há retocolite, com
evacuações freqüentes com
tenesmo e ardor ao defecar.
FASE HEPATO_INTESTINAL
Ocorre
quando
os
ovos
formam granulomas no fígado,
com sintomas inespecíficos:
inapetência,
má
digestão,
desconforto
gástrico
pósprandial, flatulência. Fígado e
o baço aumentam de tamanho.
FORMA HEPATO
ESPLÊNICA
Quadro
clínico
com evolução lenta.
Quando a
fibrose
hepática dificulta a
circulação
portal
intra-hepática,
surge
hipertensão
portal, aumento da
esplenomegalia,
edemas, ascite. Há
formação de varizes
esofagogástricas,
com
hemorragias
muitas vezes fatais.
As lesões hepáticas
e esplênicas levam
a hipoproteinemia,
anemia, leucopenia,
plaquetopenia
e
problemas
de
coagulação.
Quadros clínicos da esquistossomíase
FASE AGUDA (INICIAL)
Na fase de penetração das cercárias
pode ocorrer dermatite com exantema,
prurido ou manifestações alérgicas
locais, pois muitos parasitas morrem
nessa fase. Há migração de polimorfos
nucleares em torno dos parasitos e
depois linfócitos e macrófagos. A
reação mantém-se por 2 ou 3 dias e
regride em seguida.
Durante
a
fase
pulmonar
dos
esquistossômulos, pode haver tosse e
febre. A chegada dos parasitas no
fígado também pode levar a manifestações discretas e passageiras. A
morte dos esquistossômulos nesses
órgãos produz inflamação, necrose e
depois cicatrização. Pode haver febre,
eosinofilia, linfadenite, esplenomegalia
e urticária, 2 a 3 semanas depois. Essa
forma toxêmica da esquistossomose,
nem sempre está presente.
Dermatite cercariana
O ciclo de vida
Diagnóstico pelo exame de fezes
Os ovos de Schistosoma são
grandes, mais densos que a água e de
aspecto característico, o que facilita
seu encontro nas fezes, desde que
sejam aí abundantes.
As fezes (2 a 5 g) devem ser dissolvidas em água e coadas através de
gaze ou tela (para remover as
partículas grosseiras) em um cálice
de sedimentação cônico,
completando-se o volume do frasco.
Após algum tempo, os ovos (por sua
densidade) acumulam-se no fundo do
cálice, concentrando-se no sedimento,
cuja porção inferior deve ser pipetada
e levada ao microscópio; é o método
de Lutz.
O procedimento é econômico,
eficiente e permite ver se os ovos
estão vivos, isto é, se a infecção
continua ativa.
Ovo com o miracídio já
formado
Diagnóstico por Biópsia retal
Diagnóstico sorologico:
ELISA
IMUNOFLUORESCÊNCIA
HEMAGLUTINAÇÃO
Desvantagem: não negativa após tratamento
CRITÉRIOS DE CURA PÓS- TRATAMENTO:
Indicador mais utilizado: exame de fezes negativo por
mais de 4 meses.
Indicadores mais sensíveis: Reação Peri- Ovular
Tratamento atual: (Não cura a doença, evita progressão)
PRAZIQUANTEL: Aumenta o influxo de cálcio e afeta a contração
muscular (Molec Biochem Paras 2009); liga com miosina do parasita
(PLoS 2009)
OXAMNIQUINE: Possível paralisia e destacamento do parasito
das veias mesentéricas
Canais de Ca2+ controlados por voltagem e
praziquantel
Ca2+
Praziquantel
Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005
Canais de Ca2+ controlados por voltagem e
praziquantel
2+
Ca
Praziquantel
Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005
Tratamento
Primeiras abordagens:
Antimoniais: afetam a fosfofrutoquinase (Schistosoma, Plasmodium, e
Trypanosoma (sanguíneo) usam via glicolítica para a obtenção de energia
Novas abordagens:
Drogas anti-maláricas que impedem formação de hemozoína
(agreagação do heme, que é tóxico) são eficientes na esquistossomose
(Curr Opinion Infec Dis 2007; Mole Biochem Paras 2008)
Há tratamento da doença?
Somatostatina: Peptídeo de 14 a.a. secretado pelo SNC, no
Fígado, inibe produção de colágeno anti- fibrótico (Trends 2002) ,
pacientes com alto nível tem menos fibrose (BMC Infect Dis 2005)
Controle
- Tratamento dos doentes: PROBLEMAS
- Controle do molusco (drogas ou biológico)
- Saneamento básico e educação
Controle:
Locais de transmissão
ESQUISTOSSOMOSE
Cerca de 220 milhões de infectados, 800 mil mortes/ano
Endêmica em 76 países Ásia, África, América (BRASIL)
ESTABELECIMENTO DE NOVOS FOCOS
ONDE OCORRE
MULTIPLICAÇÃO DO PARASITA
1 ovo
1 miracídio (sexo definido)
1 miracídio
1 esporocisto 1ario
1 esporocisto
20 a 40 esporocistos 2arios
100.000 a 300.000 cercárias
1 esquistossômulo (
HOMEM)
1 cercária
1 esquistossômulo
1 ovo
1 adulto
100.000 a 300.000 vermes do mesmo sexo
NÃO HÁ MULTIPLICAÇÃO DO PARASITA NO HOMEM:
AS VACINAS NÃO PRECISAM SER ESTERELIZANTES
BASE DA PESQUISA DE VACINAS:
Imunidade concomitante (Rhesus em 1960)
Macacos infectados resistiam a novas infecções por cercárias
Controle de reinfecções
Existe resposta imune protetora
Alguns dados sobre resposta imune protetora
Imunidade contra cercárias e esquistossômulos
Th1 (IFNg)- eliminação de esquistossômulos em cmdg
Indivíduos não infectados de regiões endêmicas: Th1- Th2
em fases diferentes da infecção
Crianças e adolescentes: mais suscetíveis a reinfecções:
poucos anticorpos protetores (IgE e IgA)
Como o verme adulto resiste à Resposta Imune que impede
a entrada/sobrevivência de novas cercárias?
MIOC, 2006
- Aquisição de moléculas do hospedeiro (ALB)
-Turnover do tegumento (muda 4%/h!)
-Fusão de pedaços de membrana do hospedeiro
-Baixa exposição de ags, “cortina de fumaça”
-Ags estágio específicos
-Mimetismo molecular
-Clivagem anticorpos (fabulação)
-DAF e serinó-proteases (desarmam complemento)
-Síntese CR...
ALVOS DE VACINAS
Proteínas do tegumento
Proteínas fertilidade fêmea
Enzimas
Fase esquistossômulo pulmonar: mais vulnerável
Transcriptoma- Nature, 2003
Proteoma tegumento- Proteomics, 2006