15- Anestésicos locais

Anestésicos Locais
Introdução
Anestésicos locais (AL) são substâncias capazes de bloquear, de forma totalmente reversível, a geração e a propagação do
potencial de ação em tecidos eletricamente excitáveis.
Cocaína, o primeiro AL, foi obtida da Erythroxylon coca, uma planta originada das montanhas andinas. Sua primeira utilização
clínica foi anestesia tópica de córnea para procedimento oftálmico, por Köller em 1884. Halstead reconheceu a propriedade da
droga em interromper a condução nervosa, sugerindo sua aplicação em anestesia de condução de nervos periféricos ou ao nível
espinhal.
A primeira raquianestesia foi realizada em 1898, por Bier, para analgesia cirúrgica de joelho com cocaína. A associação de
adrenalina e glicose a 5% foi idealizada em 1903, por Braun. O objetivo da adição de glicose foi tornar a mistura anestésica mais
pesada que o liquor, o que permitiu sua "condução" no espaço subaracnóideo: nascia a solução hiperbárica.
O primeiro AL sintético foi um derivado éster, a procaína, introduzida por Einhörn, em 1905. Em 1943, Löfgren sintetizou a
lidocaína, um AL amino-amida. A bupivacaína, uma amida de ação mais prolongada, foi sintetizada em 1957, por Ekstam. No final
da década de 1970, iniciaram-se estudos sobre a utilização de opióides, com Wang, para melhorar a qualidade e duração da
anestesia. Na década seguinte, os estudos concentraram-se mais na preocupação com a cardiotoxicidade da bupivacaína
racêmica e na busca de alternativas para sua prevenção. Já na década de 1990 e neste século, identificou-se o menor potencial
cardiotóxico dos enantiômeros levógiros dos AL amídicos, culminando com a proposta do uso clínico da ropivacaína e da
levobupivacaína.
Os AL têm diversos usos clínicos. O uso mais comum é em anestesia e analgesia regional. São utilizados em anestesia/analgesia
subaracnóidea, peridural, bloqueios periféricos de plexos ou de troncos nervosos, além de infiltração local para bloqueio de
terminações nervosas (anestesia local propriamente dita). A aplicação contínua ou intermitente através de cateteres permite
técnicas de analgesia ou anestesia prolongadas. Ainda podem ser aplicados sobre mucosas (tópicas) para propiciar, por exemplo,
instrumentação de vias aéreas ou procedimentos oculares superficiais. Algumas misturas de AL têm a capacidade de penetração
no tegumento cutâneo íntegro, o que também permite procedimentos cutâneos superficiais. Os AL também são utilizados por via
venosa, como antiarrítmicos, sendo a lidocaína uma das drogas de escolha para reversão de taquicardias ventriculares. AL
administrados por via venosa também podem propiciar diminuição de sensibilidade de vias aéreas (lidocaína 2 mg/kg) durante
instrumentação, como podem potencializar anestesia geral, como a infusão contínua de procaína utilizada, entre nós, no passado,
e ainda assim utilizada na Argentina.
Mecanismos de Ação dos Anestésicos Locais
Eletrofisiologia da condução neural
O potencial de repouso da membrana neuronal é de -60 a -70 mV, sendo o interior negativo em relação ao exterior. Este potencial
de membrana é, predominantemente, mantido pela ação da bomba de sódio e potássio, que transporta ativamente sódio para o
extracelular e potássio para o intracelular, contra um gradiente de concentração, portanto, com gasto de energia. A excitabilidade
do tecido nervoso depende da instabilidade dos gradientes iônicos através da membrana.
A despolarização ocorre pelo súbito influxo de sódio para dentro da célula através dos canais rápidos de sódio, voltagemdependente. Esses canais são estruturas glicoprotéicas localizadas na membrana celular que funcionam como poros aquosos.
Eles existem em diversas conformações, dependendo da voltagem transmembrana. Na fase de repouso estão na conformação
fechada, impedindo entrada do sódio devido ao seu pequeno raio anatômico.
Durante a despolarização da membrana, há mudança na conformação do canal pelo que o sódio passa a penetrar dez vezes mais
fácil que o potássio. Os canais de sódio são relativamente seletivos, mas outros íons monovalentes, como o lítio, podem
atravessá-los, porém numa quantidade dez vezes menor.
Após a despolarização, o potencial transmembrana atinge cerca de +30 mV, no caso do tecido nervoso, o que altera novamente a
conformação do canal, que irá se fechar. Desse modo, pode ser iniciada a repolarização que ocorre através do efluxo de potássio,
restaurando o potencial de repouso.
A onda de despolarização descrita estende-se, na membrana, para áreas vizinhas e, assim, mais canais vão se abrindo
(retroalimentação positiva).
Classificação e estrutura
Os AL usados de uso clínico são constituídos de um anel benzênico (porção lipossolúvel) ligado a um grupamento amina (terciária
ou quaternária dependendo do pK e do pH) através de uma cadeia intermediária que pode ser uma ligação éster (-C-O) ou amida
(-C-NH). Esse tipo de ligação permite uma das classificações dos AL: amino-ésteres e amino-amidas, respectivamente. Esse tipo
de classificação também serve como diferencial de biotransformação, já que os amino-ésteres são transformados, por hidrólise,
em ácido paraaminobenzóico (PABA) através da colinesterase plasmática. Em função desta estrutura - PABA - há um potencial
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alergênico com os amino-ésteres. As amino-amidas sofrem metabolização hepática (citocromo P 450) por N-desalquilação e
hidrólise e são de meia-vida mais prolongada. Atualmente, os AL mais comumente usados são as amino-amidas.
A modificação da estrutura química produz efeitos farmacológicos. Por exemplo, o aumento do número de átomos de carbono na
amina terciária ou no anel aromático modifica lipossolubilidade, potência, taxa de metabolismo e duração de ação. Assim, ao
substituirmos o grupo butil do grupamento amina da procaína por um anel benzênico, teremos a tetracaína. Em relação à procaína,
a tetracaína é mais lipossolúvel e dez vezes mais potente, com maior duração de ação em função de uma diminuição do seu
metabolismo em torno de quatro a cinco vezes. A etidocaína foi sintetizada a partir da lidocaína com a substituição de um grupo
propil por um grupo etil na amina e adicionando um grupamento etil no carbono alfa da cadeia intermediária. Isto levou a um
aumento de 50 vezes na lipossolubilidade e de duas a três vezes na duração de ação. Com a halogenação da procaína em
cloprocaína resulta aumento da taxa de hidrólise em quatro vezes pela colinesterase plasmática, o que reduz quatro vezes a
duração de ação e a toxicidade sistêmica deste AL.
A mepivacaína, bupivacaína e ropivacaína são classificadas como pipecolilxilididas. A mepivacaína tem um grupamento metil no
átomo de nitrogênio piperidínico, isto é, no grupamento amina. A adição de um grupo butil ao nitrogênio piperidínico resulta na
bupivacaína, que é 35 vezes mais lipossolúvel e que tem potência e duração de ação quatro vezes maior. A ropivacaína apresenta
um grupamento propil ligado ao nitrogênio piperidínico na molécula e assemelha-se muito à bupivacaína farmacologicamente.
Os AL também podem ser classificados de acordo com suas propriedades físico-químicas, como será visto adiante.
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
O local básico de ação dos AL é o canal de sódio, que são os próprios receptores das moléculas de AL. Esses canais são
glicoproteínas de membrana que contêm uma subunidade a maior e uma ou duas subunidades b menores. A subunidade a é o
local de condução iônica e o sítio de ligação do anestésico local. Essa subunidade apresenta quatro domínios homólogos (D1-D4),
cada um com seis segmentos transmembrana (S1-S6). As afinidades de ligação dos AL aos canais de sódio dependem da
conformação do canal que pode estar na forma ativada-aberta, inativada-fechada. No estado de repouso da membrana, os canais
de sódio estão em equilíbrio entre os estados aberto e fechado.
A ligação do AL com o canal é favorecida pelos potenciais de ação e por repetidas despolarizações, sendo esse último fenômeno
chamado de "uso-dependente" ou bloqueio fásico ou bloqueio freqüência-dependente Esse fenômeno refere-se ao fato de que
quanto mais estimulada for uma membrana, mais canais de sódio ficarão abertos e, portanto, mais AL penetra nesses canais,
impedindo sua reabertura numa próxima estimulação. A etidocaína, por exemplo, bloqueia nervos motores antes dos sensitivos
por causa desse fenômeno anteriormente descrito. Seletivamente, os AL podem ligar-se aos canais inativados e, dessa forma,
estabilizá-los nessa configuração (fechados), mesmo na presença de um potencial de ação. Nesse estado, os canais são
impermeáveis ao sódio e, portanto, não há despolarização da membrana.
Ainda permanece desconhecida a percentagem de decréscimo no potencial de ação para que ocorra bloqueio, mas estudos
recentes em animais sugerem que o potencial de ação precisa ser reduzido em 50% para que ocorra déficit de função neuronal.
Quando se aplica um AL a um feixe nervoso misto, inicialmente a sensação de temperatura é perdida, seguida da perda da
sensibilidade dolorosa e, por último, da sensibilidade à pressão ou toque. Assim, foi postulado que as fibras inicialmente
bloqueadas e mais suscetíveis são aquelas com menor diâmetro, desmielinizadas e que conduzem sensação de temperatura. As
fibras A (mais calibrosas e que transmitem impulsos táteis) são bloqueadas mais tardiamente. Uma extensão mínima das fibras
nervosas mielinizadas precisa ser exposta a uma adequada concentração de AL para que ocorra bloqueio. Por exemplo, se
apenas um nodo de Ranvier é bloqueado, o impulso nervoso pode "pular" esse nodo e se propagar. Assim, para condução do
bloqueio numa fibra A é necessário expor ao anestésico local, pelo menos, dois ou até três nodos sucessivos (aproximadamente 1
cm). Ambos os tipos de fibras que conduzem dor, como as fibras C não-mielinizadas e as fibras A - delta, mielinizadas, são
bloqueados com concentrações similares de AL. As fibras B pré-ganglionares são as mais rapidamente bloqueadas pelos AL,
apesar de serem mielinizadas (tabela 1). Entretanto, estudos experimentais sugerem que o mecanismo é mais complexo. Na
verdade, quando um bloqueio local é realizado numa extensão menor ou igual a um centímetro de um nervo, as fibras A exibem
uma suscetibilidade maior ao bloqueio tônico do que as fibras C. Já as fibras C são mais suscetíveis ao bloqueio uso-dependente.
Do ponto de vista clínico, ainda deve-se levar em conta a distribuição dos vários tipos de fibras dentro da estrutura do nervo
periférico. Como os AL difundem-se da periferia do nervo para o seu interior, a seqüência do bloqueio das atividades pode se
iniciar com bloqueio motor (fibras mais periféricas, embora mais grossas) e culminar com o bloqueio da sensibilidade dolorosa
(fibras mais centrais, embora mais finas), como acontece no bloqueio dos nervos que compõem o plexo braquial.
Tabela 1. Classificação das fibras nervosas
Fibra
Aa
Ag
Ad
B
C
Diâmetro (mm)
6-22
3-6
1-4
<3
0,3-1,3
mielina
+
+
+
+
-
Veloc. condução
30-120
15-35
5-25
3-15
0,7-1,3
Função
Motor e propriocepção
Tônus muscular
Dor, toque, temperatura
Função autonômica
Dor, temperatura
* Extraído de Barash PG, Cullen BF, Stoelting: "Clinical Anesthesia", 4 ed., pg. 451.
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Além disso, o bloqueio diferencial de fibras mais grossas ou mais finas é também dependente do tipo de AL utilizado. Aqueles com
um grupamento amida, com elevado pK e baixa lipossolubilidade são mais potentes bloqueadores de fibras C.
Todos os AL utilizados são bases fracas que podem existir tanto na forma hidrossolúvel, lipossolúvel ou na forma neutra. A
combinação do pH do meio e do pK ou constante de dissociação da droga determina a quantidade de composto que existe em
cada forma. A penetração da forma lipossolúvel através da membrana lipídica neuronal parece ser a primeira forma de acesso do
AL para dentro da célula, embora possa ocorrer algum acesso pela forma hidrofílica através do poro aquoso do canal de sódio. A
diminuição do pK da droga em relação a um dado pH do meio pode aumentar a quantidade da forma lipofílica, facilitando a
penetração da droga na membrana neuronal. A lipossolubilidade determina atividade e potência do AL e pode ser usada como
critério de classificação (tabela 2).
Embora o aumento da lipossolubilidade facilite a penetração na membrana, pode, também, resultar num aumento do seqüestro do
AL na mielina e em outros compartimentos lipídicos. Portanto, o aumento na lipossolubilidade, freqüentemente, atrasa o início de
ação da droga, aumentando a latência. Similarmente, a duração de ação é aumentada se a absorção do AL pelos compartimentos
lipídicos como a mielina é maior, funcionando como um depósito com liberação lenta dos AL. Assim, quanto mais lipossolúvel,
maior a duração de ação.
O grau de lipossolubilidade e, portanto, a potência, aumentam em função da quantidade de átomos de carbono da molécula. A
bupivacaína apresenta o grupo butil ligado ao grupo amina e tem o maior coeficiente de solubilidade (27,5). Já a lidocaína
apresenta o grupo metil e tem o menor coeficiente de lipossolubilidade (2,9). A ropivacaína tem sua ligação com o grupamento
propil.
O grau de ligação protéica também afeta a atividade do AL, já que a forma livre é que tem atividade farmacológica. A a-1
glicoproteína ácida é a proteína com a qual o AL tem maior afinidade, mas também pode haver ligação com a albumina. O
aumento da taxa de ligação protéica está relacionado com aumento da duração de ação. A ligação à proteína está relacionada
com menor filtração glomerular. Assim, a bupivacaína é o AL que tem maior ligação protéica (97%) e, portanto, com maior duração
da anestesia, seguida pela ropivacaína (94%) e lidocaína (65%). (tabela 2)
Uma outra propriedade importante e que, atualmente, está sendo uma das mais utilizadas para classificação dos AL, é a
estereoisomeria. Uma substância química tem a propriedade de apresentar isômeros quando possui a presença de um carbono
assimétrico na molécula. Os estereoisômeros podem ser levógiros (S de sinistro) ou dextrógiros (R de retus). A notação da
isomeria inclui ainda o sinal + ou - na dependência do sentido da rotação da luz polarizada que passa pela solução (+ quando no
sentido horário e - quando anti-horário). Assim, os estereoisômeros podem ter a notação S(+), S(-), R(+) ou R(-). Os AL
pipecoloxilidídicos são também chamados de drogas quirais por possuírem um átomo de carbono assimétrico. A mepivacaína e a
bupivacaína, utilizadas na prática clínica, são misturas racêmicas (50:50) de enantiômeros. Os enantiômeros de uma droga
apresentam propriedades farmacocinéticas, farmacodinâmicas e toxicidade diferentes. Assim, ao administrarmos uma substância
racêmica é como se estivéssemos administrando duas drogas distintas. É importante ressaltar que a lidocaína não apresenta
quiralismo e que a ropivacaína tenha sido lançada no mercado exclusivamente levógira. Os aminoácidos dos canais de sódio dos
nervos e do miocárdio são todos levógiros e, portanto, a ligação e o desligamento de um AL levógiro puro ocorrem com mais
facilidade e mais rapidamente. Já a bupivacaína é encontrada na forma racêmica [50% S(-) e 50% R(+)] e tem uma ligação mais
estável nos canais de sódio, levando a uma maior toxicidade cardíaca (teoria da estereosseletividade). Os enantiômeros S da
mepivacaína e da bupivacaína (levobupivacaína) parecem ser menos tóxicos do que as misturas racêmicas desses AL.
Outra propriedade dos AL constitui a chamada concentração efetiva mínima (CEM), que é a menor concentração do AL capaz de
bloquear a condução do impulso nervoso. Essa concentração é afetada pelo tamanho da fibra nervosa (fibras C, mais finas, são
mais sensíveis), acidose, hipocalemia e hipercalcemia (que bloqueiam a ação dos AL), freqüência de estimulação e temperatura.
Um aumento no pH ou uma alta freqüência de estimulação diminuem a CEM. A CEM das fibras motoras é, aproximadamente,
duas vezes maior que a das fibras sensoriais e, portanto, anestesia sensorial não precisa ser sempre acompanhada de bloqueio
motor. Apesar de não ocorrer mudança na CEM, menos AL é necessário para a anestesia raquidiana do que para a peridural
devido ao melhor acesso do AL às fibras nervosas no espaço subaracnóideo.
Os AL são bases fracas que têm valores de pK geralmente acima do pH fisiológico. Em conseqüência, menos da metade dos AL
estão na forma não-ionizada (molecular) no pH fisiológico. Se tomarmos a tetracaína como exemplo, em pH de 7,4, somente 5%
dela (pK de 8,5) está na forma molecular. Se o AL é adicionado a um meio ácido (local infectado) aumenta-se a fração ionizada da
droga, o que deteriora sua penetrabilidade (aumentando a latência). Assim, podemos observar que aqueles AL com pK próximo ao
pH fisiológico têm início de ação mais rápido (por apresentarem maior fração na forma molecular) (tabela 1).
Tabela 2. Propriedades físico-químicas dos AL
Anestésico local
pKa
% ionizada (7,4) ipossolubilidade
AMIDAS
Bupivacaína
8,1
83
3420
7,7
66
7317
Etidocaína
Lidocaína
7,9
76
366
Mepivacaína
7,6
61
130
Prilocaína
7,9
76
129
8,1
83
775
Ropivacaína
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% ligação protéica
95
94
64
77
55
94
3
ÉSTERES
Cloroprocaína
8,7
95
810
Procaína
8,9
97
100
6
Tetracaína
8,5
93
5822
94
AL possuem uma atividade vasodilatadora intrínseca que, aparentemente, influencia a potência e duração de ação. Assim, a
* Extraído apresenta
de Barash PG,
Cullen
BF, Stoelting
RF: "Clinical
Anesthesia"
ed., pg. 453. e isso resulta numa maior absorção sistêmica e,
lidocaína
uma
atividade
vasodilatadora
maior
que a4mepivacaína
portanto, menor duração de ação. Se compararmos a etidocaína com a bupivacaína, apesar de possuírem propriedades
vasodilatadoras similares, as concentrações plasmáticas da primeira excedem as da última após injeção epidural, provavelmente
pela maior lipossolubilidade da etidocaína com maior seqüestração tecidual.
Outro aspecto importante a ser ressaltado é a taquifilaxia dos AL: taquifilaxia é definida como diminuição da eficácia de uma
droga após repetidas injeções e, nesse caso, é explicada pelo eventual consumo de tampões extracelulares pela solução ácida de
AL (pH entre 4 e 6) com menor restauração da base anestésica ativa. A adição de adrenalina favorece a taquifilaxia, pois a
vasoconstrição local favorece a isquemia e aumenta a acidez. Caso haja adição de bicarbonato à solução ao invés de sais ácidos,
pode haver melhora do bloqueio.
Farmacocinética
Absorção e distribuição: a absorção é influenciada por dose, local de injeção, características de cada droga e uso ou não de
vasoconstritores. Geralmente, áreas ricamente vascularizadas têm uma maior absorção. Esta diminui dependendo do local onde a
droga é injetada e, portanto, na seguinte ordem: intercostal> caudal> epidural> plexo braquial> ciático/femoral. Quanto maior a
dose injetada maior será a absorção sistêmica e os picos de concentração plasmática (Cmáx). Essa relação é quase linear e não é
afetada pela concentração e velocidade de injeção. Dependendo da droga utilizada, após o término da injeção há um rápido
decréscimo na concentração plasmática, que é acompanhada pelo aumento da distribuição para tecidos mais ricamente
vascularizados (captação inicial ou fase a) como coração, cérebro e rins. A lipossolubilidade é importante na redistribuição. Após a
distribuição para tecidos mais perfundidos, o AL é redistribuído para os tecidos menos perfundidos (fase b), incluindo músculos
esqueléticos e gordura. Além dos fatores anteriormente mencionados, idade, estado cardiovascular, função hepática também
influenciam as concentrações plasmáticas dos AL.
Os pulmões são capazes de extrair drogas como a lidocaína, bupivacaína e prilocaína da circulação, limitando, portanto, a
concentração sistêmica atingida pela droga, diminuindo o volume de distribuição. No caso da bupivacaína, a primeira passagem
nos pulmões é dose-dependente. Propranolol diminui a extração pulmonar de bupivacaína devido à competição por um mesmo
receptor. Ao mesmo tempo, o propranolol diminui o clearance plasmático da bupivacaína, provavelmente por diminuir o fluxo
hepático ou inibir o próprio metabolismo no fígado.
Quanto ao clearance e metabolismo dos AL tipo amida, é representado, principalmente, pelo metabolismo hepático (enzimas
microssomais). O estudo da farmacocinética dos ésteres é um pouco limitado, já que eles apresentam uma meia-vida mais curta
pela rápida hidrólise pelas colinesterases plasmáticas e no fígado (tabela 3).
Amidas: prilocaína tem o metabolismo mais rápido; lidocaína e mepivacaína são intermediários e etidocaína, bupivacaína e
•
ropivacaína têm o metabolismo mais lento das amidas. A primeira etapa na metabolização é a conversão da base em ácido
aminocarboxílico. O metabolismo completo inclui hidroxilação e N-desalquilação do ácido aminocarboxílico.
•
Ésteres: sofrem hidrólise pela colinesterase plasmática, principalmente no plasma e em menor extensão no fígado. A taxa de
hidrólise depende do AL, sendo a cloroprocaína a mais rápida, procaína a intermediária e a tetracaína a mais lenta. Os
produtos metabólicos são farmacologicamente inativos, que são o ácido paraaminobenzóico (PABA), que é responsável por
reações alérgicas. A única exceção de um éster que não sofre hidrólise é a cocaína, que apresenta metabolismo
predominantemente hepático. Sabe-se que quanto maior a toxicidade sistêmica, menor a taxa de hidrólise. É importante
ressaltarmos que a colinesterase plasmática está diminuída na gestação, doenças hepáticas, uremia e em pacientes na
vigência de tratamento com quimioterápicos. Outro aspecto a ser considerado é que no líquido cerebrospinal há uma
concentração muito pequena ou quase nula dessa enzima. Portanto, quando um éster é injetado no espaço subaracnóideo,
sua ação cessa apenas quando ele é reabsorvido para a circulação sistêmica.
Quanto à eliminação renal, sabe-se que a baixa solubilidade dos AL em água limita sua excreção renal como droga in natura a,
aproximadamente, 5%. A exceção é a cocaína, em que 10 a 15% da droga é excretada na urina sem metabolização. Produtos do
metabolismo como o PABA também são eliminados na urina.
Freqüentemente, o comportamento farmacocinético de uma droga é difícil de predizer, já que características individuais podem
afetá-lo. Sabe-se que há aumento dos níveis séricos dos AL nos extremos de idade, isto é, pessoas muito jovens ou muito idosas,
devido a um clearance diminuído e absorção aumentada.
Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos dos AL
Anestésico local
VD(l/kg)
Bupivacaína
1,02
Levobupivacaína
0,78
Cloroprocaína
0,50
Etidocaína
1,9
Lidocaína
1,3
Cl (l/kg/h)
0,41
0,32
2,96
1,05
0,85
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T1/2 (h)
3,5
2,6
0,11
2,6
1,6
4
Mepivacaína
1,2
Prilocaína
2,73
Procaína
0,93
Ropivacaína
0,84
Toxicidade dos Anestésicos Locais
0,67
2,03
5,62
0,63
1,9
1,6
0,14
1,9
*Extraído de Barash PG, Cullen BF, Stoelting RF: "Clinical Anesthesia" 4 ed., pg. 458.
Sistêmica
Sistema Nervoso Central: os AL rapidamente atravessam a barreira hematoencefálica e a toxicidade no SNC pode ocorrer
•
tanto por injeção direta no vaso quanto por absorção sistêmica. Os sinais de intoxicação são dose-dependentes. Baixas doses
produzem depressão, enquanto altas doses resultam em excitação e convulsão. Os efeitos dos AL no SNC são bloquear
neurônios inibitórios. Geralmente, uma baixa ligação às proteínas plasmáticas e um baixo clearance aumentam o potencial de
toxicidade. Acidose, aumento na PaCO2 também aumentam o risco de toxicidade, talvez pelo aumento do fluxo sangüíneo
cerebral. A adição de epinefrina diminui o grau de toxicidade, talvez pela diminuição da taxa de absorção sistêmica. No
entanto, o limiar convulsivo com a administração de lidocaína intravenosa em ratos é diminuído em, aproximadamente, 42%
com a injeção de epinefrina (1:100.000), norepinefrina ou fenilefrina. Esse mecanismo de aumento da toxicidade ainda não
está muito claro, já que esses estudos são recentes, mas acredita-se que esteja relacionado com o desenvolvimento de
hipertensão relacionada com a vasoconstrição. Um estado circulatório hiperdinâmico pode alterar ainda mais a
permeabilidade da barreira hematoencefálica e aumentar a distribuição do AL no cérebro. Além disso, esse estado
hiperdinâmico diminuiria o clearance hepático por uma diminuição de fluxo local. Náuseas e vômitos ocorrem, principalmente,
por hipóxia bulbar por causa da hipertensão arterial, tremores e convulsões.
Cardiovascular: geralmente, doses muito maiores de AL são necessárias para produzir toxicidade cardiovascular do que no
•
sistema nervoso central (tabela 4). Da mesma forma, a toxicidade cardiovascular do AL está relacionada com sua potência.
Observou-se que agentes mais lipossolúveis com bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína têm uma seqüência diferente
de cardiotoxicidade do que os agentes menos potentes. Doses aumentadas de lidocaína levam a hipotensão, bradicardia e
hipóxia, enquanto a bupivacaína leva a colapso cardiocirculatório por disritmias ventriculares, difíceis de ser revertidas com
ressuscitação. A toxicidade cardiovascular pode ser mediada no SNC. Tem sido demonstrado que o sistema nervoso
central e periférico estão envolvidos no aumento da toxicidade pela bupivacaína. O núcleo do trato solitário é um local
importante de controle autonômico do sistema cardiovascular. Além disso, a bupivacaína tem efeitos no sistema nervoso
autônomo periférico, com efeito inibitório potente nos reflexos simpáticos. Ainda apresenta um potente efeito vasodilatador
direto. A toxicidade cardiovascular também ocorre diretamente no músculo cardíaco. Quanto mais potente o AL, maior o
efeito direto tóxico no miocárdio. Em um experimento com ratos, foi verificado que tanto a lidocaína quanto a bupivacaína ou a
ropivacaína apresentavam efeitos equivalentes na contratilidade miocárdica, mas em compensação a bupivacaína e lidocaína
apresentaram maior efeito na eletrofisiologia cardíaca do que a lidocaína (prolongamento do QRS). Apesar de todos os AL se
ligarem aos canais de sódio no miocárdio, a bupivacaína apresenta maior afinidade pelos canais de sódio em repouso ou
inativados do que a lidocaína.
Os AL ligam-se aos canais de sódio durante a sístole e se dissociam durante a diástole. No entanto, a bupivacaína dissocia-se dos
canais mais vagarosamente que a lidocaína (fast-in, slow-out). A dissociação é tão vagarosa que em freqüências cardíacas
normais não há tempo suficiente para o desligamento, com acúmulo de AL nos canais de sódio. A lidocaína dissocia-se
rapidamente (fast-in, fast-out), com menor acúmulo miocárdico. A explicação para o que foi apresentado anteriormente é pela
estereoisomeria. Sabe-se que os canais de sódio são dextrógiros. Assim, drogas que possuam maior quantidade de forma
dextrógira terão maior afinidade pelos canais de sódio, dificultando o desligamento. Como foi dito anteriormente, a bupivacaína é
uma mistura racêmica, enquanto a ropivacaína apresenta-se somente na forma levógira e a lidocaína não apresenta quiralismo.
Daí as tentativas atuais de se criar a levobupivacaína, que será comentada mais adiante.
O melhor tratamento para a intoxicação por AL é a prevenção, no sentido de evitar injeção intravenosa inadvertida, respeitar os
limites tóxicos de cada droga, realizar dose-teste (injeção de 3 ml da solução, com adrenalina, observando sinais como aumento
de 20% na freqüência cardíaca basal ou na pressão arterial), mesmo em crianças. A negatividade do teste não exclui a
possibilidade de injeção intravascular. Deve-se dar suporte ventilatório e cardiovascular, com intubação orotraqueal, se necessário,
uso de soluções intravenosas para manter euvolemia e pode-se usar drogas como tiopental (50-100 mg), midazolam (2-5 mg) ou
propofol (1 mg/kg) em caso de convulsões. Depressão cardiovascular com AL menos potentes, como a lidocaína, geralmente
cursa com hipotensão e bradicardia e são mais fáceis de reverter, podendo ser usada efedrina (10-30 mg) ou atropina (0,01
mg/kg). Já com AL mais potentes, como a bupivacaína, geralmente são necessárias medidas de ressuscitação cardiopulmonar e
tratamento de disritmias.
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Tabela 4. Toxicidade relativa ao nível de SNC e relação de dose necessária para toxicidade cardiovascular versus dose
para toxicidade ao nível de Sistema Nervoso Central dos AL (CV:SNC)
Anestésico local
Toxicidade SNC
CV:SNC
Bupivacaína
4,0
2,0
Ropivacaína
2,9
2,2
Levobupivacaína
2,9
2,0
Etidocaína
2,0
4,4
Tetracaína
2,0
Mepivacaína
1,4
7,1
Prilocaína
1,2
3,1
Lidocaína
1,0
7,1
0,3
3,7
Cloroprocaína
Procaína
0,3
3,7
* Extraída de Barash PG, Cullen BF, Stoelting RF "Clinical Anesthesia" 4 ed., pg. 458;
SNC: sistema nervoso central; CV:SNC: relação de dose para toxicidade cardiovascular e em sistema nervoso central.
•
Reações alérgicas: São raras as manifestações do tipo alérgico relacionadas aos AL e envolvem as do tipo I (mediadas por
IgE) ou tipo IV (imunidade celular). As reações são mais comuns com AL tipo amino-ésteres por causa do metabolismo para
PABA
Nervosa local
O mecanismo de toxicidade nervosa ainda é motivo de discussões, mas acredita-se que os AL causem lesão em células de
Schwann, diminuição do fluxo sangüíneo neural com conseqüente isquemia. Os AL nas concentrações clínicas utilizadas são
drogas seguras aos nervos periféricos. No entanto, no espaço subaracnóideo, os nervos são mais suscetíveis à toxicidade.
Concentrações elevadas do AL como lidocaína 5% ou bupivacaína 1% ou doses muito elevadas de adrenalina são neurolíticas. A
partir de 1991, há relatos de síndrome da cauda eqüina após raquianestesia com lidocaína 5% hiperbárica com massa final acima
de 80 mg. Existem muitos estudos in vitro a respeito do assunto e esses sugerem que a lidocaína e a tetracaína podem causar
neurotoxicidade, mesmo com as soluções clinicamente utilizadas. A administração espinhal de bupivacaína, mepivacaína e
etidocaína parece aumentar o fluxo sangüíneo nervoso, enquanto a ropivacaína parece causar vasoconstrição e reduzir o fluxo
sangüíneo espinhal. Quanto à radiculopatia transitória, quatro casos foram descritos em 1992 após injeção de lidocaína a 5% no
espaço subaracnóideo, com seu acúmulo sacral em posição de litotomia, sem intercorrências. No dia seguinte, o paciente passou
a apresentar uma dor forte do tipo muscular entre a nádega e a panturrilha, com duração de alguns dias, que foi tratada com
diclofenaco. Não houve fraqueza das pernas ou insensibilidade perineal. A incidência varia de 0,4 a 22%, sendo mais comum após
raquianestesia com lidocaína 5%.
•
Anestésico local e conservantes: Muitos AL apresentam conservantes e/ou antioxidantes, sendo associados com a
neurotoxicidade. A maior parte dos preparados de soluções dos AL contém 0,1% de metilparabeno como agente
antimicrobiano. Este agente é efetivo na prevenção da contaminação por bactérias e fungos, sendo pouco limitado contra
bactérias Gram-negativos. Sua estrutura é semelhante ao ácido paraaminobenzóico, sulfonamidas e aos AL tipo éster, todos
com potencial para desenvolver reações tipo alérgicas.
•
Anestésicos locais com estabilizantes: Os AL com vasoconstritores podem conter um ou mais antioxidantes e/ou agentes
estabilizantes: metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, ácido cítrico, dentre outros. Os componentes são associados aos AL
para aumentar seu tempo de conservação e durabilidade quando autoclavados. Embora muitas destas substâncias também
sejam usadas em produtos alimentares e bebidas (vinhos), o metabissulfito de sódio apresenta uma toxicidade importante.
Novas perspectivas para os anestésicos locais
•
Anestésicos locais com menor toxicidade sistêmica: Sabe-se que a bupivacaína é um dos mais potentes AL, com longa
duração de ação, mas que ao mesmo tempo apresenta mais efeitos tóxicos em relação aos outros AL, como explicado
anteriormente. O relatório Allbright ao FDA, nos Estados Unidos, apontou algumas mortes de gestantes relacionadas com a
bupivacaína a 0,75% em anestesia peridural, na década passada. Embora questionável, o relatório levou à limitação da
concentração da bupivacaína para uso obstétrico a, no máximo, 0,5%. A partir destas preocupações, pesquisas vêm sendo
desenvolvidas no sentido de criar drogas tão eficazes quanto a bupivacaína e que fossem menos tóxicas. Ropivacaína e
levobupivacaína são, aproximadamente, eqüipotentes à bupivacaína racêmica para anestesia epidural e de plexos, enquanto
têm 30% a 40% menos efeitos sistêmicos em estudos em animais e em humanos (tabela 5). Aparentemente, a menor
toxicidade seja devida à reduzida afinidade pelo tecido cerebral e miocárdico com essas preparações isoméricas (figuras 1 e
2).
Sociedade Brasileira de Anestesiologia – Curso de Ensino à Distância 2002
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A levobupivacaína é uma droga preparada com 100% de componente levógiro. Na prática, apresenta uma grande dissociação
entre bloqueio motor e sensitivo, semelhante ao que se obtém com a ropivacaína, o que representa, para algumas situações
clínicas, um inconveniente. Atualmente, estudos estão sendo realizados no sentido de incrementar o bloqueio motor da
levobupivacaína, para as situações clínicas indicadas, com o acréscimo de dextrobupivacaína, compondo uma mistura com
excesso enantiomérico na relação de 75% de componente levógiro e 25% de componente dextrógiro.
Tabela 5. Toxicidade da bupivacaína e levobupivacaína por injeção venosa em ovelhas
Dose (mg)
Convulsões (%)
Número de Disritmias ventric.
Levobupivacaína
75
43
0
100
83
0
150
100
44
200
100
100
Bupi-racêmica
75
83
0
100
92
100
150
100
183
200
100
231
* Extraído de Barash PG, Cullen BF, Stoelting RF "Clinical Anesthesia" 4 ed., pg. 464.
Efeitos da ropivacaína e bupivacaína
endovenosa
*Extraído de Barash PG, Cullen, BF Stoelting
RF: "Clinical Anesthesia" 4 ed., pg. 464.
Figura 1
Efeitos da infusão de levobupivacaína e
bupivacaína racêmica em humanos
sobre o QTc (ms)
*Extraído de Barash PG, Cullen, BF Stoelting RF:
"Clinical Anesthesia" 4 ed., pg. 464.
Figura 2
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• Anestésicos locais de longa duração: Estão sendo pesquisadas preparações que possam agir por longos períodos (até sete
dias). Parecem ser muito úteis no tratamento de dor crônica e aguda para infiltração local ou bloqueio de nervos periféricos.
Para aumentar a duração do bloqueio, mais do que criar novos agentes está sendo mudada a maneira como são
apresentados: encapsulados em lipossomas, microesferas ou em polímeros, com liberação lenta. Essas formas de
apresentação também reduziriam a toxicidade dos AL no cérebro e miocárdio, por uma menor captação tecidual.
• Combinações (misturas) de anestésicos locais: Os estudos mais recentes quanto às misturas de AL de latência curta como
a cloroprocaína, lidocaína com AL de ação longa, como a bupivacaína e a etidocaína ainda não permitem conclusões sobre a
efetividade dessa mistura porque a mistura, em função de pKa e pH das soluções isoladas, parece comprometer ionização
dos agentes individualmente, o que deteriora a qualidade do conjunto. Entretanto, a toxicidade sistêmica parece ser aditiva.
Referências
1. Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Clinical Anaesthesia. 4 ed., 2001;449-469.
2. De Jong RH. Local anesthetics. St. Louis. Mosby-Year Book, Inc. 1994.
3. Groban L, Deal DD, Vernon JC et al. Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine,
levobupivacaine and ropivacaine in anesthetized dogs. Anesth Analg 2001;92:37-43.
4. Imbelloni LE. Tratado de Anestesia Raquidiana. 1 ed., 2002;22-29.
5. Morgan EGJ, Mikhail MS, Murray MJ. Clinical Anesthesiology. 3 ed., 2002; 233-240.
6. Shneider M et al. Transient neurologic toxicity after hyperbaric subaracnoid anesthesia. Anest Analg 1993;76:1154-1157.
7. Stoelting RKS. Pharmacology and Phisiology in Anesthetic Practice. 3 ed., 1999;158-180.
8. Tetzlaff J. Clinical pharmacology of local anesthetics. Woburn MA: Butterworth-Heinemann, 2000.
9. Ronald J. Faust et al. Anesthesiology Review. 3 ed., 2002.
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