Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen 4

4 Wirksamkeitskriterien der Therapie
bei rheumatischen Erkrankungen
Die Wirksamkeit jeder Krankheitsbehandlung muss, wenn sie den allgemeinen
Qualitätsrichtlinien entsprechen soll, mess- und dokumentierbar sein. In zahlreichen Konsensuskonferenzen der OMERACT („Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials“) in Kooperation mit der ILAR und der WHO
wurden für die meisten rheumatischen Erkrankungen international einheitliche Kriterien für die Erfolgsermittlung der Therapie dieser Erkrankungen erarbeitet. Teilweise decken sich diese Kriterien mit den Parametern der Krankheitsaktivität und zielen auf die objektive Dokumentation der Änderung der
Aktivität der Erkrankung hin. Die einheitlichen Kriterien dienen selbstverständlich sowohl der Qualitätssicherung unseres therapeutischen Handelns
wie auch dem Ziel, Ergebnisse randomisierter klinischer Studien und Beobachtungsstudien weltweit vergleichbar zu machen.
In diesem Kapitel sollen die gegenwärtig gültigen Parameter getrennt für
die verschiedenen Erkrankungen weitgehend tabellarisch dargestellt werden,
ohne Hintergründe ihrer Auswahl, Vor- und Nachteile zu erörtern und zu bewerten, da dies den Rahmen dieses kurzen Kapitels sprengen würde.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) unterscheidet 3 Ebenen der
Krankheitskonsequenzen [74], die prinzipiell bei der Therapieerfolgsermittlung berücksichtigt werden können:
z die morphologische und funktionelle Organschädigung („impairment“),
z die Fähigkeitsstörung („disability“) und
z die Beeinträchtigung der Rollenfunktion („handicap“).
Das Institute of Medicine (IOM) unterscheidet folgende Kategorien [42]:
z Krankheitsprozess („pathology“),
z morphologische und funktionelle Organschädigung („impairment“) (z. B.
am Bewegungsapparat),
z eingeschränkte Komplexfunktion („functional limitation“) (z. B. Greifen,
Heben, Gehen),
z Fähigkeitsstörung („disability“) (bei Alltagsaktivitäten, bei der Arbeit und
in der Freizeit).
Messparameter sollten die folgenden Anforderungen erfüllen:
z gute Reproduzierbarkeit bei wiederholter Messung unter den gleichen Bedingungen,
z Zuverlässigkeit: die Intra- und Interobservervariation sollte möglichst gering sein,
174
z
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
z Änderungssensitivität: sichere Anzeige auch kleiner Änderungen der Krankheitsaktivität sollten sicher angezeigt werden [62],
z Validität (Wertigkeit): hohe Aussagekraft als Parameter bei der jeweiligen
Erkrankung.
Die angewandten Messkriterien sollten den sog. „OMERACT-Filter“ passieren
können:
z „truth“ – Wird wirklich gemessen, was man messen will?
z „dicrimination“ – Unterscheidet der Parameter gut zwischen 2 Gruppen
oder 2 Zeitpunkten?
z „feasibility“ – Ist die Messung gut durchführbar?
z Rheumatoide Arthritis
Die medikamentöse Therapie dieser Erkrankung muss sich wechselnden Bedingungen anpassen können und braucht dafür Parameter, mit denen die Situation des Patienten bei Therapieeinleitung eingeschätzt, die Änderung unter
der Behandlung und damit auch deren Erfolg beurteilt werden kann. Man unterscheidet heute Prozess- und „Outcome“-Parameter.
Unter Outcome wird dabei das Endresultat bzw. die endgültige Folge der
Erkrankung für den Patienten verstanden: Tod, Invalidität, Beeinträchtigung
der Lebensqualität und ökonomische Auswirkungen [18]. Prozess ist das, was
auf dem Weg zum Outcome passiert.
Der „Prozess“ wird allgemein durch die Messung der Krankheitsaktivität
beschrieben. Zu diesem Zweck wurden entwickelt:
z ein Kernsatz (Coreset) von Parametern, die bei allen klinischen Prüfungen
gemessen werden sollten,
z Indices, in denen verschiedene Einzelparameter zu einer einzigen Zahl zusammengezogen werden können,
z Ansprech- („Response-“)Kriterien zur Anwendung bei klinischen Prüfungen.
z Core-Set von Parametern zur Endpunktmessung bei klinischen Prüfungen [63]
z Bewegungsschmerz/Druckdolenz: 28 Gelenke
z Gelenkschwellung: 28 Gelenke
z Akute-Phase-Proteine
z Schmerz (angegeben auf visueller Analogskala)
z globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten (VAS)
z Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (5-PunktLikert-Skala)
z Funktionelle Behinderung (Health-Assessment-Questionaire HAQ)
z Röntgenbilder der Hände und Vorfüße (für Studien über 1 Jahr)
Diese Parameter wurden wegen guter Reproduzierbarkeit und Änderungssensitivität ausgesucht. Die Morgensteifigkeit und die Griffstärke wurden wegen
großer Messungenauigkeiten weggelassen.
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
z
Es muss betont werden, dass bei Verlaufsdokumentation individueller Patienten außerhalb klinischer Studien weitere Parameter erforderlich sind: Bewegungsumfang der Gelenke, Auftreten von Deformitäten, Instabilitäten, Kraft,
Gehfähigkeit etc.
Quantifizierung des Gelenkbefalls mittels Gelenkzahlen („Joint Counts“)
Im Allgemeinen werden die Gelenke auf Druck- bzw. Bewegungsschmerz,
Schwellung, seltener Bewegungseinschränkung bzw. Deformität („loss of motion“) untersucht.
Tabelle 1. Unterschiedliche Gelenkzahlen („joint counts“)*
Index
Zahl der
Gelenke
Bewertung
Kommentar
ACR–„tender joint count“ [14]
68
0/1
nur schmerzhafte Gelenke 1
ACR–„swollen joint count“ [14]
66
0/1
nur geschwollene Gelenke 2
Ritchie-Index [51]
53
0–3
(max. Score 78)
Nur druckdolente Gelenke 3
„tender joint count“
53
0/1
(max. Score 53)
Nur schmerzhafte Gelenke 4
„tender joint count“
44
0/1
Nur geschwollene Gelenke 5
Thompson-/Kirwan-Index [62]
38
0/1
schmerzhafte und geschwolle(max. Score 534) ne Gelenke mit Gewichtung
nach Größe
36 „joint count“
36
0/1
Getrennte Messung druckdolenter und geschwollener
Gelenke
28 „joint count“ [54]
28
0/1
Getrennte Messung druckdolenter und geschwollener Gelenke
ACR „American College of Rheumatology“
* nach dem ILAR-Handbook of Standard Methods, 2. Auflage, September 1995
1
Folgende Gelenke werden gezählt: Temperomandibular-, Sternoklavikular-, Acromioklavikular-,
Schulter-, Ellenbogen-, Handgelenk, MCP, PIP, DIP, Hüft- und Kniegelenke, OSG, Tarsus, IP der
Großzehe, MTP, PIP und DIP je als ein Gelenk
2
wie 1 – ohne Hüftgelenk
3
einzeln bewertet. Ellbogen-, Handgelenke, Hüftgelenke, Knie, OSG, Talokalkaneal- und Metarsalgelenke. Als Einheiten: temperomandibular, HWS, Sternoklavikular-, Akromioklavikulargelenke, MCP,
PIP, MTP (je als ein Gelenk gewertet). Graduierung: 0 = kein Schmerz; 1 = Druckschmerz;
2 = Schmerz mit Verziehen des Gesichts; 3 = Verziehen des Gesichts und Wegziehen
Gelenkzahlen nach dem Eular-Handbook of Standard Methods
4
wie 1, ohne Hüftgelenk und Tarsus
5
Folgende Gelenke werden gezählt: Temperomandibular-, Sternoklavikular-, Akromioklavikular-,
Schulter-, Ellenbogen-, Handgelenk, MCP, PIP, DIP, Kniegelenk, OSG, IP der Großzehe. MTP, PIP
und DIP der Zehen je als ein Gelenk
Thompson-/Kirwan-Index = wie bei 4 , ohne Schulter-, Akromio- und Sternoklavikulargelenke
175
176
z
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Die verschiedenen Gelenkzahlen unterscheiden sich:
z in der Zahl der zu untersuchenden Gelenke,
z ob die Gelenke einzeln oder in Gruppen (z. B. MTP-Gelenke als ein Gelenk)
gezählt werden,
z ob sie auf Grund ihrer Größe gewichtet werden, z. B. Lansbury-Index [27],
Thompson-Index [63],
z ob der Gelenkbefall je nach Schwere graduiert wird, z. B. Ritchie-Index [49].
Die Druckdolenz der Gelenke ist änderungssensitiver und korreliert mit dem
allgemeinen Schmerz, die Gelenkschwellung deutet auf eine spätere Gelenkdestruktion hin [60]. Die Graduierung nach Schwere der Symptome und die Gewichtung nach Gelenkgröße verbessern die Korrelation mit den Akute-PhaseProteinen und zeigen Änderungen feiner an. Sie sind aber weniger gut reproduzierbar [62]. Das bloße Zählen der betroffenen Gelenke gilt derzeit als zuverlässigste Messmethode. Die Reduktion der zu zählenden Gelenke auf 28 erwies sich als valide und änderungssensitiv [19, 43, 44, 52].
Akute-Phase-Reaktionen
Die BSG und das C-reaktive Protein korrelieren sehr gut mit klinischen Parametern der Krankheitsaktivität [69]. Sie erwiesen sich in klinischen Prüfungen
von Basistherapeutika als änderungssensitiv [15] und sind gute Prädiktoren
der röntgenologischen Progression [30, 32, 69].
Schmerz
Der Schmerz ist subjektiver Ausdruck der Krankheitsaktivität. Seine Messung
kann mittels Fragebögen erfolgen oder aber auf einer waagerechten visuellen
Analogskala (VAS) von 10 cm Länge, von „kein Schmerz“ bis „stärkster vorstellbarer Schmerz“. Möglich ist auch die Graduierung des Schmerzes mittels
einer Likert-Skala: 1 = asymptomatisch, 2 = leichter, 3 = mäßiger, 4 = starker und
5 = sehr starker Schmerz.
Für die visuelle Analogskala wurde eine gute Änderungssensitivität gezeigt
[1, 10].
Tabelle 2. Gewichtung der Gelenke im Thompson-/Kirwan Index [61]
Gelenk
Gewichtung
Zahl der Gelenke
z Ellbogen
z Handgelenk
z MCP (1–5)
z PIP (1–5)
z Knie
z Sprunggelenk
z MTP (2–5)
z MTP (1)
48
32
5
3
95
32
3
8
2
2
10
10
2
2
8
2
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
z
Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Patient und Arzt
Die Einschätzung der allgemeinen Krankheitsaktivität wird anhand der Frage,
wie gut es unter Berücksichtigung aller Auswirkungen der Arthritis gehe, auf
einer visuellen Analogskala beantwortet.
Funktionelle Beeinträchtigung
Die funktionelle Beeinträchtigung kann gut, aber zeitaufwändig durch den
Keitel-Funktionsindex [24] gemessen werden, wird aber heute im Wesentlichen
vom Patienten mittels Fragebögen abgefragt.
z HAQ – Der „Health-Assessment-Questionnaire“ [17] umfasst Fragen zu physischer und psychischer Behinderung, Schmerzen, Schweregrad der Erkrankung, Berufstätigkeit, Einkommen, Kosten der Behandlung, Medikamentennebenwirkungen.
Sehr häufig wird nur der Abschnitt über körperliche Behinderung und
Schmerzen mit 24 Fragen zu Aktivitäten des täglichen Lebens und einer
Schmerzskala abgefragt. Die Skalierung der Behinderung erfolgt von 0–3
(0 = keine, 3 = maximale Einschränkung). Angegeben wird der Mittelwert aller
Antworten. Der HAQ ist vermutlich das am häufigsten verwendete Gesundheitsstatusinstrument der Rheumatologie. Es gibt eine validierte deutsche Fassung [9]. Die Skala verhält sich aber nicht linear proportional zur Behinderung. Änderungen in unterschiedlichen Skalenabschnitten sind verschieden
zu bewerten. Die Selbsteinschätzung des Patienten wird mit fortschreitender
Behinderung positiver bzw. optimistischer.
z MHAQ – Der „Modified-Health-Assessment-Questionnaire“ [41] ist eine von
24 auf 8 Fragen zur körperlichen Behinderung reduzierte Fassung. Diese Kurzfassung ist aber nicht ausreichend änderungssensitiv [59].
z FFbH-P – Funktionsfragebogen Hannover für Polyarthritiker [45] umfasst
die folgenden 12 Fragen zu Tätigkeiten des täglichen Lebens:
z Können Sie Brot streichen?
z Können Sie aus einem normal hohen Bett aufstehen?
z Können Sie mit der Hand schreiben (mindestens eine Postkarte)?
z Können Sie Wasserhähne auf- und zudrehen?
z Können Sie einen 10 kg schweren Gegenstand (Wassereimer) hochheben
und 10 Meter weit tragen?
z Können Sie sich von Kopf bis Fuß waschen und abtrocknen?
z Können Sie sich bücken und einen leichten Gegenstand (z. B. Geldstück)
vom Fußboden aufheben?
z Können Sie einen Wintermantel an- und ausziehen?
z Können Sie ca. 100 Meter schnell laufen, etwa um einen Bus zu erreichen?
z Können Sie öffentliche Verkehrsmittel benutzen?
z Können Sie ein Telefon mit Wählscheibe oder Tasten benutzen?
Die Fragen werden mit „ja“ (2 Punkte), „ja, aber mit Mühe“ (1 Punkt), „nein“
oder nur „mit fremder Hilfe“ (0 Punkte) beantwortet. Angegeben wird die
177
178
z
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
Summe der erzielten Punkte. Die Ergebnisse von HAQ und FFbH-P können
ineinander umgerechnet werden [29].
z AIMS – „Arthritis-Impact-Measurement-Scales“ [36] oder überarbeitet
AIMS-2 [37] ist ein speziell für Patienten mit RA entwickelter Fragebogen mit
48 Multiple-choice-Fragen und umfasst 9 Dimensionen: Mobilität, körperliche
Aktivität, Geschicklichkeit, soziales Rollenverständnis, soziale Aktivitäten, Aktivitäten des täglichen Lebens, Depression, Ängstlichkeit, Schmerzen.
Die Scores der einzelnen Skalen reichen von 0–10 und werden in einem Summenscore zusammengefasst.
z MACTAR – „McMaster-Toronto-Arthritis-Patient-Preference-Disability-Questionnaire“ [12]. In einem Interview werden die 5 für den Patienten wichtigsten
Funktionen erfragt und nur diese für die Verlaufsbeurteilung bewertet.
z Die „Revised Criteria for Classification of Global Functional Status in Rheumatoid Arthritis“ [22] stellen eine Überarbeitung der „ARA-Classification of
Functional Capacity“ [55] dar, deutsche Fassung [58], und klassifizieren Patienten auf einer ordinalen Skala von 1–4 von „vollständig unabhängig“ bis zu „erheblich behindert“ bei der Selbstversorgung, bei beruflichen und Freizeitaktivitäten. Eine Ordinalskala eignet sich zur Stratifizierung von Patienten, nicht jedoch zu einer Verlaufsbeschreibung.
Instrumente zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitszustandes
Neben den spezifischer auf die Funktionsbeeinträchtigung als Krankheitsfolge
gerichteten Instrumenten wird zunehmend auch versucht, den Verlauf des allgemeinen Gesundheitsstatus zu erfassen.
z SIP – „Sickness-Impact-Profile“ [5, 25]. 136 Fragen zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitsstatus werden mit „ja“ oder „nein“ beantwortet. Die Bereiche umfassen Bewegung, Körperpflege, emotionales Verhalten, Aufmerksamkeit, Kommunikation, Arbeit, Schlaf, Essen, Haushalt, Freizeit.
z SF-36 – Der „Medical-Outcome-Study-Short-Form-36“ [11, 73] umfasst 8
Skalen, bestehend aus je 2–10 Fragen zu den Bereichen körperliche, seelische
und soziale Funktion, Rollenverhalten, Schmerzen und Leistungsfähigkeit.
z SF-12. Eine weitere Kürzung auf 12 Fragen zu den Bereichen physische und
psychische Gesundheit scheint ausreichend für die Beurteilung des Gesundheitsstatus und reicht aus, Gesunde von Personen mit Gesundheitsstörungen
zu unterscheiden [72].
z NHP – „Nottingham-Health-Profile“ [34]. Die körperliche, soziale und emotionale Gesundheit werden mittels 38 Fragen, die kategorisch mit „ja“ oder „nein“
zu beantworten sind, erfragt. Es werden gewichtete Scores für die einzelnen Fragen verwendet. Eine validierte deutsche Fassung des NHP ist verfügbar [26].
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z
z EuroQuol – „European-Quality-of-Life-Instrument“. Es handelt sich um ein
gemeinsam in verschiedenen europäischen Ländern entwickeltes multinationales Instrument zur Erfassung des allgemeinen Gesundheitsstatus [2]. Es umfasst die Gesundheitsbereiche Mobilität, Selbstversorgung, Aktivitäten des täglichen Lebens, Schmerzen sowie Ängstlichkeit/Depressivität.
Erfassung struktureller Schäden im Röntgenbild
Röntgenbilder der Hände und Vorfüße gehören zum „Coreset“ von Outcomeparametern und werden bei allen Basistherapiestudien über ein Jahr oder länger verlangt. Das Röntgenbild zeigt den Summationseffekt, d. h. die Destruktion als Folge der Entzündung. Röntgenologische Veränderungen korrelieren
demzufolge nicht mit der aktuellen Krankheitsaktivität. Die Zunahme der Destruktion in der Zeit aber korreliert gut – mit zeitlicher Verzögerung von 6–12
Monaten – mit dem Verlauf des C-reaktiven Proteins, am besten zeitintegriert
(Fläche unter der Kurve) [30, 32, 69].
Zur Quantifizierung der Destruktion wurden Scoringmethoden entwickelt.
Man unterscheidet die kombinierte Methode von Sharp [50, 51] mit Modifikationen [64], bei der getrennt Erosionen und Gelenkspaltverschmälerung gemessen werden, von der globalen Methode von Larsen [28] bei der die (erosive) Destruktion global erfasst wird. Der Ratingen-Score [47] ist eine modifizierte und präzisierte Larsen-Methode, enthält aber auch im Hinblick auf die
zu untersuchenden Gelenkregionen Elemente des Sharp-Systems. Eine eingehende Darstellung der Scoringmethoden findet sich bei Rau [48]. Scoringmethoden sind bisher nicht geeignet eine Verminderung der Destruktion, d. h.
eine Besserung zu erfassen und zu quantifizieren.
Indices der Krankheitsaktivität
Indices der Krankheitsaktivität fassen unterschiedliche Parameter zu einem
einzigen Punktwert zusammen [6]. Der Vorteil liegt in der Beschreibung der
Krankheitsaktivität durch eine einzige Zahl, damit einfacherer Vergleichbarkeit
von Studienergebnissen und größerer statistischer Kraft („power“) bei klinischen Studien. Der Nachteil liegt in der Zusammensetzung aus objektiven
(BSG, CrP), semiobjektiven („joint count“) und subjektiven (Schmerz und Befindlichkeit) Anteilen, die im jeweiligen Index über- oder unterbewertet sein
können. Die Indexberechnung ist meist kompliziert; er kann nicht einfach
wieder in seine Komponenten zerlegt werden. Indices können auf einer kontinuierlichen Skala gemessen werden, wie der Lansbury-Index oder der Disease-Activity-Score (DAS) oder auf einer ordinalen Skala mit mehreren Klassen,
wie z. B. Paulus-, ACR- und EULAR-response-Kriterien.
z DAS – Der „Disease-Activity-Score“ [44, 70] setzt sich aus der Zahl der
druckdolenten und geschwollenen Gelenke (0–53), der BSG und der Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustandes durch den Patienten (VAS) zusammen. Der DAS-28 bewertet 28 Gelenke. Die kontinuierliche Skala erlaubt eine
sehr viel feinere Abstufung der Krankheitsaktivität als eine ordinale Skala.
179
180
z
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
Besserungskriterien
Mit den individuelllen Besserungskriterien wird die Zahl der Patienten ermittelt, die einen bestimmten Grad der Besserung erreicht haben – eine wichtige
Information zusätzlich zur üblichen Mittelwertangabe der Gesamtpopulation.
Die Paulus-Kriterien [38] fordern eine je 20%ige Besserung in 4 von 6 Parametern (40%ige Besserung für die Angabe der globalen Krankheitsaktivität),
die ACR-Kriterien [16] verlangen eine je 20%ige Besserung bei 5 von 7 Kriterien, die beiden ersten unabdingbar (s. Tabelle 3 und 4).
Die Kriterien können zwischen Plazebo und aktiver Behandlung differenzieren, sind aber eigentlich zu insensitiv, um zwischen aktiven Behandlungen zu
unterscheiden. Dennoch werden sie häufig hierfür angewandt. Eine 20%ige
Besserung bei einem Patienten ist klinisch häufig wenig relevant. Deshalb werden auch ACR-50- und ACR-70-Kriterien benutzt, die jeweils eine 50- bzw.
70%ige Besserung erfordern.
Die EULAR-Response-Kriterien [71] verlangen nicht eine prozentuale Änderung, sondern eine Änderung um einen bestimmten Scorewert und zusätzlich
den Rückgang auf eine bestimmte aktuelle Krankheitsaktivität, gemessen mit
dem DAS. Die erreichte aktuelle Aktivität ist für den Patienten und seine
Krankheitsprognose wesentlich relevanter als die prozentuale Besserung.
Nachteil der Methode ist, dass bei sehr hoher Krankheitsaktivität eine gute
Besserung nur dann gegeben ist, wenn der DAS dramatisch auf unter 2,4 abfällt; andererseits kann bei primär nur mäßig aktiven Patienten eine Besserung
um 1,2 ebenfalls schlecht erreicht werden. Beim Vergleich der Eular- mit den
ACR-Kriterien diskriminierten die EULAR-Kriterien besser [71].
Die ACR-Remissionskriterien (Pinals-Kriterien) [40] unterschieden optimal
zwischen Patienten, die von ihren Rheumatologen als in Remission befindlich
oder nicht bezeichnet wurden (siehe Tabelle 5).
Tabelle 3. Besserungskriterien auf der Basis einer prozentualen Änderung der Krankheitsaktivität
z Gelenkschmerz
z Gelenkschwellung
z BSG
z Globale Krankheitsaktivität (Arzt)
z Globale Krankheitsaktivität (Patient)
z Morgensteifigkeit
z Schmerz (VAS)
z Behinderung
VAS visuelle Analogskala
Paulus
(4 von 6)
(%)
ACR
(5 von 7, die beiden
ersten unabdingbar)
(%)
³ 20
³ 20
³ 20
³ 40
³ 40
³ 20
³ 20
³ 20
³ 20
³ 20
³ 20
³ 20
³ 20
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z
Tabelle 4. EULAR-Response-Kriterien mit Definition guter, mäßiger und fehlender Besserung
Abfall des DAS
Gegenwärtiger DAS
> 1,2
£ 2,4
> 2,4 und £ 3,7
> 3,7
gut
0,6–£ 1,2
£ 0,6
mäßig
keine
DAS „Disease-Activity-Score“
Tabelle 5. ACR-Remissionskriterien (Pinals-Kriterien)
Mindestens 5 der folgenden Kriterien müssen 2 Monate lang erfüllt sein:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Morgensteifigkeit < 15 min
Keine Ermüdung
Kein Gelenkschmerz (anamnestisch)
Keine Druckdolenz oder Bewegungsschmerz von Gelenken
Keine Weichteilschwellung an Gelenken oder Sehnenscheiden
BSG (Westergren)
– bei Frauen < 30 mm/h
– bei Männern < 20 mm/h
Ein Teil der Parameter ist nicht Bestandteil des Coresets und wird bei vielen
klinischen Prüfungen nicht erhoben. Darüber hinaus ist nach längerer Erkrankung mit Vorhandensein sekundärer Arthrosen das Fehlen von Schmerzen kaum
zu erfüllen. Schon geringe Änderungen der Krankheitsaktivität können die Klassifikation des Patienten als in Remission befindlich oder nicht beeinflussen.
Remissionskriterium mittels DAS: Nach diesem Vorschlag sind Patienten mit
einem „Disease-Activity-Score“ < 1,6 in Remission. Bei diesem Grenzwert wurden nur 10% der Patienten, die sich nach den ACR-Kriterien in Remission befanden, falsch zugeordnet [40]. Pragmatisch könnte man auch alle Patienten,
die mehrere Monate lang keine synovitische Schwellung, keine Morgensteifigkeit, ein normales CrP oder BSG haben und keine Steroide bekommen, als in
Remission befindlich betrachten [46].
Vorschlag zur Dokumentation bei Langzeitbeobachtungsstudien [75]. Eingeschlossen werden sollten Instrumente zur Messung der Lebensqualität und der
allgemeinen Gesundheit, zur Messung von Symptomen (Schmerz), zur körperlichen Funktion, zur psychosozialen Funktion, zum Krankheitsprozess (Schwellung), zur Entzündungsaktivität (CrP, BSG), zur Destruktion (Röntgenscores,
Deformität, Operationen, extraartikuläre Manifestationen), zur Medikamententoxizität, zur Mortalität, zur Arbeitsfähigkeit und zu den Kosten.
Auch für die juvenile chronische Arthritis wurden skalierte Funktionsfragebögen erarbeitet [23, 76].
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z
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
Tabelle 6. Instrumente für die Therapieevaluation bei ankylosierender Spondylitis (AS) [54]
Domäne
Instrument
z Funktion 1
z Schmerz
BASFI oder FI Dougados
1
VAS-, WS-Schmerz/VAS Nachtschmerz durch AS
z Spinale Mobidität 1
z Patientenurteil
z Steifigkeit
Thoraxexkursion/Schober/Hinterkopf-Wand-Abstand
1
VAS – letzte Woche
1
z Periphere Gelenke und Enthesien
Dauer der Morgensteifigkeit – WS – letzte Woche
2
Anzahl geschwollener Gelenke (44 Gelenke; MaastrichtEnthesis-Index)
z Akut-Phase-Parameter 2
z Röntgen: Wirbelsäule, Hüftgelenke
z Fatigue 3
BSG (CrP)
3
LWS Ap. + Lat./HWS Lat./Becken (SIG und Hüften)
z. B. Frage nach Müdigkeit im BASDAI
1
Teil aller 3 Coresets
Teil der Coresets für DC-ART und klinische Befunddokumentation
3
Teil der Coresets für DC-ART
2
z Spondylitis ankylosans
Für die Spondylitis ankylosans wurden im Rahmen von OMERACT-Konferenzen und in anderen Gruppierungen (ASAS „Assessments in Ankylosing Spondylitis Working Group“) Coresets von Parametern sowohl für die Evaluation
von Studien als auch für den klinischen Alltag definiert [66–68]. Die zu evaluierenden Domänen sind zusammen mit den vorgeschlagenen Instrumenten in
der Tabelle 6 dargestellt. Dabei wurde auch festgelegt, welche Domänen für die
Evaluation der sog. „Disease Controlling Antirheumatic Therapies“ (DC-ART),
der „Symptome Modifying Antirheumatic Drugs“ (SMARD), für die physikalische Therapie und in der klinischen Praxis verwendet werden sollten.
Kombinierte Indices wurden insbesondere von der Gruppe in Bath in England entwickelt.
z BASDAI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Disease-Activity-Index“ [8]. Dieser
umfasst 7 Fragen, die auf einer Skala von 0–10 (gar nicht bis sehr stark) beantwortet werden sollen und sich auf Müdigkeit, allgemeinen Schmerz,
Schmerz in Nacken, Rücken, Hüfte, Schmerz oder Schwellung in anderen Gelenken, Intensität und Dauer der Morgensteifigkeit beziehen.
z BASFI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Functional-Index“ [21]. Die 10 Fragen
(Skala 0–10) beziehen sich auf: Strumpfanziehen, Aufheben eines Gegenstandes
vom Boden, Herunterholen von einem hohen Regal, Aufstehen von einem Stuhl
ohne Abstützen, Aufstehen vom Boden aus Rückenlage, 10-minütiges freies Stehen, 12–15 Stufen steigen, über die Schulter sehen ohne Oberkörperrotation,
Verrichten körperlich anstrengender Tätigkeit, den ganzen Tag über aktiv sein.
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
z
Tabelle 7. Graduierung der HWS- und LWS-Veränderungen im BASMI
Untersuchung
z Hinterkopf-Wand-Abstand
z LWS-Beweglichkeit (Schober)
z HWS-Rotation (auf dem Rücken liegend)
z LWS-Seitwärtsneigung: Abwärtsbewegung
der Mittelfingerkuppe entlang einem Bandmaß
(Mittelwert von rechts u. links)
z Knöchelabstand bei gespreizten Beinen
Grad 0
< 15 cm
> 4 cm
> 708
> 10 cm
> 100 cm
Grad 1
Grad 2
15–30 cm
2–4 cm
20–708
5–10 cm
> 30 cm
< 4 cm
< 208
< 5 cm
70–100 cm
< 70 cm
Tabelle 8. Graduierung der HWS- und LWS-Veränderungen im BASRI
Grad 0
Keine Veränderung
Grad 1
Keine deutlichen Veränderungen
Grad 2
Erosionen (Knochensubstanzverlust), Eckenbildung oder Syndesmophyten an
höchstens 2 Wirbelkörpern
Grad 3
Syndesmophyten an mindestens 3 Wirbelkörpern, mit oder ohne Überbrückung
zwischen nur 2 Wirbelkörpern
Grad 4
Knochenbrücken, mindestens über 3 Wirbelkörpern
z DFI – „Dougados-Functional-Index“. 20 Fragen müssen auf einer 3–5 Punkte
umfassenden Skala angekreuzt werden und werden zu einem Summenscore addiert.
z BASMI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Metrology-Index“: (www.spondylitisinternational.org) (s. Tabelle 7). Der BASMI ist ein Summenmaß der Beweglichkeitseinschränkung.
Zum radiologischen Scoring wurden bisher 2 Methoden publiziert: der „StokesAnkylosing-Spondylitis-Spine-Score“ (SASSS) und der „Bath-AnkylosingSpondylitis-Radiology-Index“ (BASRI).
z SASSS – „Stokes-Ankylosing-Spondylitis-Spine-Score“ [3]. Bewertet werden
die LWS seitlich (Vorder- und Hinterkante) und separat die Sakroiliakalgelenke
mit einem Scorewert von 0–72.
z BASRI – „Bath-Ankylosing-Spondylitis-Radiology-Index“ [33]. Die Ergebnisse von LWS, Becken und HWS ergeben den BASRI Spine Score (BASRI-s).
Später wurde die Bewertung der Hüftgelenke von 0-4 hinzugefügt; der totale
BASRI-Score (BASRI-t) liegt zwischen 2–16.
z Responsekriterien bei NSAR-Therapie. Relative Verbesserung um mindestens
20% und absolute Verbesserung von mindestens 10 auf einer VAS 0–100 in min-
183
184
z
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Tabelle 9. Graduierung der IS-Gelenke im BASRI
Grad 0
normal
Grad 1
verdächtig
Grad 2
Sklerose, wenig Erosionen
Grad 3
Starke Erosionen, Gelenkspalterweiterung, Brückenbildungen
Grad 4
Weitgehende Ankylose
destens 3 der folgenden Domänen: globales Patientenurteil (VAS), Schmerz (VAS),
Funktion (BASFI), Entzündung (Morgensteifigkeit im BASDAI oder auf einer
VAS) sowie keine Verschlechterung (< 20% bzw. < 10 VAS) in der ggf. verbliebenen
Domäne.
z Eine parzielle Remission ist definiert für Werte < 20 auf einer 0–100 VAS in
allen 4 genannten Domänen.
z Kollagenosen
Beispielhaft für die Kollagenosen soll hier im Wesentlichen systemischen Lupus
erythematodes (SLE) nur der kurz besprochen werden. Die Therapieerfolgsermittlung beim SLE ist sehr viel schwieriger als bei der RA wegen des potenziellen und sehr variablen Befalls multipler Organe, des möglichen Wechsels
zwischen Schubsituationen und Remissionen und der Notwendigkeit einer Gewichtung der Organe in ihrer Bedeutung für den Menschen oder sogar den
einzelnen Patienten.
Verschiedene Konsensuskonferenzen haben sich prinzipiell darauf geeinigt,
dass bei klinischen Prüfungen folgende Domänen berücksichtigt werden sollten: Krankheitsaktivität, Organschaden („damage“), gesundheitsbezogene Lebensqualität („health related quality of life“), Toxizität, Kosten [53, 57]. Bereits
bestehende, nicht mehr änderbare Organschäden („damage“) müssen bei der
Therapieerfolgsermittlung entsprechend berücksichtigt werden.
Eine Reihe von Krankheitsaktivitätsscores wurden entwickelt, u. a. der „European-Consensus-Lupus-Activity-Measure“ (ECLAM), der „Lupus-Activity-Index“ (LAI), der „National-Institutes-of-Health-SLE-Index-Score“ (SIS) sowie
der SLAM und SLEDAI. Diese Scores haben sich in Kohortenstudien als änderungssensitiv erwiesen (u. a. [20, 39]).
Der ECLAM als Beispiel für einen Aktivitätsscore umfasst Fragen zu Allgemeinsymptomen (Fieber, Müdigkeit) und zu Beschwerden an Gelenken,
Haut, Schleimhaut, Myositis, Perikarditis, Intestinum, Lunge, ZNS, Niere, Knochenmark sowie BSG und Komplementerniedrigung.
Der SDI (SLICC/ACR) – „Systemic-Lupus-International-Collaborating-Clinics“/„American-College-of-Rheumatology-Damage-Index“ als Beispiel für einen Damagescore berücksichtigt Auge, ZNS, Niere, Lunge, Herz, Gefäße, Gastrointestinaltrakt, Bewegungsapparat, Haut und unter „Sonstiges“ eine Gonadeninsuffizienz im Alter unter 40 Jahren, Diabetes mellitus und Malignom.
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
z
Der Index erfordert für die Berücksichtigung von Organstörungen ihr Bestehen für mindestens 6 Monate und hat sich bei klinischen Prüfungen als zuverlässig erwiesen [7].
Für die Polymyositis und Dermatomyosistis wurden von der „International
Myositis Association for Clinical Studies“ (IMACS; http://www.dir-apps.niehs.
nih.gov/imacs/index.cfm?action=home.main) Leitlinien für Therapiestudien
publiziert [37 c]. Es wurde ein Coreset für relevante Outcomes abgestimmt
und ein Konsensus über Parameter und Methoden insbesondere zur Messung
von Krankheitsaktivität, Schadensentwicklung und Prognose entwickelt. Für
die Messung der Muskelkraft [56] und anderer muskulärer und extramuskulärer Parameter wurden Methoden vereinbart. Vergleichbare Ansätze wurden für
die juvenile Dermatomyositis veröffentlicht [23 a].
Auch für die systemische Sklerodermie wurden zahlreiche Instrumente entwickelt. Zur Messung von Ausprägung des sklerodermietypischen Hautbefalls wird
der modifizierte Rodnan-Skin-Score eingesetzt [5 a]. Weitere Instrumente werden
zur Messung der Schwere und der Aktivität der Erkrankung verwendet sowie zur
Beurteilung verschiedener Organmanifestationen [37 a]. Das „American College of
Rheumatology“ hat Leitlinien für klinische Studien (Design und Outcomes) mit
krankheitsmodifizierenden Interventionen veröffentlicht [73 a]. Ein Konsensus
über verschiedene Instrumente zur Messung des Organbefalls bei systemischer
Sklerose wurde vom Deutschen Netzwerk für systemische Sklerodermie entwickelt
(http://www.sklerodermie.info/dnsscontent/m1/k2/index.aspxx). Bisher gibt es nur
wenige Studien, die nach diesen Kriterien durchgeführt wurden.
z Vaskulitissyndrome
Zur Bewertung von verschiedenen Vaskulitissyndromen werden noch umfangreichere und detailliertere Instrumente verwendet. Es wurden Instrumente für
Krankheitsaktivität (insbesondere verschiedene Varianten des BVAS-Scores) einschließlich eines Indexes für Krankheitsausdehnung („Disease-Extension-Index“), für irreversible Veränderungen (Schaden) und für die prognostische Beurteilung erarbeitet [37 b], die im Rahmen des Omeract-Prozesses weiterentwickelt
werden. Diese Instrumente sind in erster Linie für Studien konzipiert. An der
Verbesserung ihrer Eignung zur Beurteilung des Einzelfalles wird gearbeitet.
z Arthrosen
Zur Evaluation degenerativer Gelenkerkrankungen werden zum Teil die gleichen Funktionsindices angewandt wie bei der RA (z. B. HAQ, AIMS) sowie Instrumente betreffend die Lebensqualität (z. B. SF-36), zusätzlich aber auch speziell für die Arthrose der Hüft- und Kniegelenke entwickelte Instrumente wie
der Lequesne-Index (31) oder der WOMAC (Western-Ontario-and-McMasterUniversities-Osteoarthritis-Index“) [4]. Die „Osteoarthritis Research Society
International“ (OARSI) entwickelt nach Auswertung zahlreicher Studien den
sog. OARSI-Score [15 a], einen Kompositscore, der bei klinischen Prüfungen
eingesetzt werden soll.
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z
4 Wirksamkeitskriterien der Therapie bei rheumatischen Erkrankungen
z Fibromyalgie
Bei der Fibromyalgie wurden auf der 7. OMERACT-Konferenz die Outcomedomänen für klinische Studien abgestimmt [34 a]. Schmerzen, Patientenurteil,
gesundheitsbezogene Lebensqualität, Erschöpfung, Schlaf und körperliche
Funktionsfähigkeit wurden als wichtigste Domänen bewertet. Hierzu existieren
verschiedene Assessments. Internationale Empfehlungen gibt es hierzu nicht.
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