Laborkontrollen bei Therapie Bernau 210510 2

12. Autoimmuntage in Bernau
Diagnostik unter Therapie –
was ist sinnvoll?
Standort Wannsee
Standort Buch
Prof. Dr. Andreas Krause
Immanuel Krankenhaus Berlin
Klinik für Innere Medizin
Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie
www.immanuel.de
Bernau, 21.05.2010
Therapie mit Basistherapeutika
Substanzen: Hydroxychloroquin, Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin
Zugelassene
Indikationen: HCQ (400mg/d) - rheumatoide Arthritis, SLE
MTX (15mg/W) - rheumatoide Arthritis, Arthritis psoriatica
LEF (20mg/d)
- rheumatoide Arthritis, Arthritis psoriatica
SASP (2g/d)
- rheumatoide Arthritis, (enteropath.Arthritis)
Nachgewiesene Hemmung der radiologischen Progression:
MTX, LEF, SASP
Anwendungen: Basistherapie von RA, PsA, SpA, ReA,
„Glukokortikoideinsparung“ z. B. bei PMR, Kollagenosen
teilweise Remissionserhaltung bei Kollagenosen und
Vaskulitiden
Therapie mit Basistherapeutika
Probleme:
Nebenwirkungen treten meist in den ersten Monaten auf
Übelkeit, Erbrechen
Kopfschmerz, Schwindel
Allergie
Zytopenien
Lebertoxizität
Pneumonitis
sichere Therapie bei regelmäßigen Kontrollen
Maßnahmen:
regelmäßige Kontrollen (Klinik, Labor)
Probleme/Interaktionen beachten
Informationsblätter für Ärzte und Patienten unter
www.rheumanet.org; Kompetenznetz;
Info für Ärzte und Patienten
DMARD-Therapiedauer
Schädlich PK et al., Z Rheumatol 2004: 63:59-78.
Cumulative Retention Rate
high dose Methotrexate
(>=12.5mg/week)
low dose Methotrexate
(<=10.0mg/week)
Sulfasalazine
Chloroquine
100
80
60
40
20
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120
Survival time (months)
Aletaha D, Smolen JS. J Rheumatol 2002:29:1631-8.
Antimalariamittel
Präparate
Hydroxychloroquin (Quensyl®) [Chloroquin]
Dosierung
gewichtsabhängig 1-2 x 200 mg HCQ/Tag oral
Nebenwirkungen
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Zytopenien, Exanthem (Sonne),
Verschlechterung Psoriasis, Neuromyopathie
Kontrollen
alle 2 Wo. für 4 Monate, dann alle 2 Monate:
Blutbild, Leberwerte, CK
Besonderheiten
Korneaeinlagerungen und Retinopathie, Augenarzt vor
Therapie und alle 6 Monate (bei < 6,5 mg/kgKG)
Wirkungseintritt
3-6 Monate
Einsatz
milde Verlaufsformen der RA, Kollagenosen (Haut, Gelenke,
APS)
www.rheumanet.org
Sulfasalazin
Präparate
z. B. Azulfidine RA®, Pleon RA®
Dosierung
2 (-3) x 1000mg/Tag oral (einschleichende Dosierung)
Nebenwirkungen
Exanthem, Allergie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Cholestase,
Hepatitis, Zytopenie (Agranulozytose), Alveolitis, Nephritis,
nephrot. Syndrom, Polyneuropathie, Schwindel, Psychosen
Kontrollen
alle 2 Wo. für 3 Monate, 4.-6. Monat alle 4 Wo., dann alle 3
Monate: Diff.-BB, Leberwerte, Kreatinin, Urinstatus
Besonderheiten
Sulfonamid-/Salizylatanteil (cave: Allergien)
Oligospermie/Fertilitätsstörung bei Männern, reversibel
Induktion von ANA
Wirkungseintritt
4-12 Wochen
Einsatz
Mildere Verlaufsformen der RA, ReA, AS (nur periphere
Gelenke?), SpA bei CIBD, PsA (off-label!)
www.rheumanet.org
Leflunomid
Präparate
Arava®
Dosierung
Aufsättigung 100 mg/die für 3 Tage (?)
dann 20 mg/Tag oral
Nebenwirkungen
Diarrhoe, Übelkeit, Zytopenie, Kopfschmerzen, Hypertonie,
Hepatotoxizität, Exanthem, Gewichtsverlust, Neuropathien,
Pneumonitis (nur Asien?)
Kontrollen
alle 2 Wo. für 6 Monate, dann alle 4-8 Wo.:
Diff.-BB, Leberwerte, Kreatinin
Besonderheiten
sehr lange HWZ (14-15 Tage), ggfls. Elimination mit
Cholestyramin oder Aktivkohle für 11 Tage,
Spiegelbestimmung, teratogen, mutagen
Wirkungseintritt
4-6 Wochen
Einsatz
RA, PsA, Kollagenosen (Gelenke), Vaskulitiden
(Remissionserhalt)
www.rheumanet.org
Methotrexat
Präparate
z. B. Lantarel®, Metex®
Dosierung
10-25 mg/Woche oral oder parenteral (s.c.)
Nebenwirkungen
Übelkeit, Haarausfall, Stomatitis, Hepatotoxizität,
Infektanfälligkeit (?), Zytopenien, Pneumonitis (sehr selten),
Rheumaknoten, Erhöhung der Homocysteinspiegel
Kontrollen
wöchentlich für 4 Wo., 2.-3. Mo. alle 2 Wo., dann alle 4 Wo.:
Diff.-BB, Leberwerte, Kreatinin
vorher: Hepatitis-Serologie?
Besonderheiten
Folsäuregabe 24 Stunden nach Mtx, teratogen, Abortinduktion,
renale Elimination: keine Gabe bei Niereninsuffizienz (GFR <
60ml/min)
Wirkungseintritt
4-8 Wochen
Einsatz
RA, PsA, SpA (nur periphere Gelenke), Kollagenosen
(Gelenke), Vaskulitiden (Remissionserhalt)
www.rheumanet.org
EULAR-Empfehlungen Methotrexat (1)
vor Therapie: Anamnese, Leberwerte, Kreatinin, Rö-Thorax, ggfls. HIVund Hepatitis-Serologie, Schwangerschaftstest
Mtx oral 10-15 mg/Wo., Steigerung 5 mg alle 2-4 Wochen bis 2030mg/Wo., evtl. parenteralisieren bei ungenügender Wirkung
Mindestens 5 mg Folsäure (24 Stunden) nach der Mtx-Einnahme
Klinische und Laborkontrollen (Blutbild, Kreatinin, Leberwerte) alle 4-6
Wochen, bei stabiler Dosis alle 1-3 Monate
Leberwerte dürfen bis max. 3x obere Norm ansteigen, evtl. Mtx-Pause,
niedrigere Mtx-Dosierung
Visser K, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086
EULAR-Empfehlungen Methotrexat (2)
Mtx ist aufgrund des Nebenwirkungs- bzw. Sicherheitsprofils für die
Langzeitanwendung geeignet
In DMARD-naiven Patienten sollte Mtx zunächst als Monotherapie eingesetzt
werden; bei unzureichender Wirksamkeit ist Mtx die „Anker-Therapie“ für DMARDKombinationen (auch Biologica)
Mtx wird zur Einsparung von Glukokortikoiden empfohlen bei der
Riesenzellarteriitis und der PMR und kann bei systemischer Sklerose, Lupus
erythematodes und Dermatomyositis eingesetzt werden
Mtx-Therapie kann bei elektiven orthopädischen Eingriffen fortgesetzt werden
Mtx sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft (Männer und Frauen),
während Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden
Visser K, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086
Biologika in der Rheumatologie
TNF-Blocker:
Infliximab (Remicade)
Etanercept (Enbrel)
Adalimumab (Humira)
Golimumab (Simponi)
Certolizumab (Cimzia)
IL-1- Rezeptorantagonist:
Anakinra (Kineret)
IL-6-Rezeptorantagonist:
Tocilizumab (RoActemra)
Anti-CD 20-Antikörper (B-Zelle): Rituximab (Mabthera)
CTLA-4Ig (T-Zelle):
Abatacept (Orencia)
Gemeinsame Risiken/Nebenwirkungen
bei Biologika-Therapien in der
Rheumatologie
• Infektionen
- insbesondere opportunistische/
schwere Infektionen
- substanzspezifisch: Tuberkulose,
atypische Mykobakteriosen, Hepatitis B
Das Risiko schwerwiegender Infektionen sinkt
mit längerer Behandlungsdauer
RR
5,0
4,0
3,0
= Listing 2005
= Dixon 2006
= Askling 2007
= Dixon 2007
= RABBIT 2008 (unpubl.)
♥
2,0
♥
1,0
0,8
0.5
1
2
3
Jahre
modifiziert nach: Askling & Dixon, Curr Opin Rheumatol, 2008;20:138-44
mit freundlicher Genehmigung
von Frau Prof. A. Zink
Schwerwiegende Infektionen in RABBIT
Exposition
(Pat.-Jahre)
Schwerwiegende Infektionen
n
je 100 PJ
95% CI
RR
1. Jahr
DMARDs
1766
40
2.3
1.6 – 3.1
anti-TNF Therapie
3037
150
4.9
4.2 – 5.8
DMARDs
1683
38
2.3
1.6 – 3.1
anti-TNF Therapie
2542
81
3.2
2.5 – 4.0
DMARDs
1287
33
2.6
1.8 – 3.6
anti-TNF Therapie
2011
44
2.2
1.6 – 2.9
2.18
2. Jahr
1.41
3. Jahr
(n=5,043 Patienten)
Listing et al., Arthritis Rheum 2009;60(10, Suppl.): S731 #1956
0.86
Mögliche Gründe für den Rückgang des
Infektionsrisikos
methodisch: „depletion of susceptibles“
bei Patienten mit höherem Infektionsrisiko (Infektionsanamnese,
Komorbidität) ist eine Beendigung der anti-TNF-Therapie
wahrscheinlicher
klinisch: wirksame Therapie verringert Infektionsrisiko
niedrigere Krankheitsaktivität
geringeres Infektionsrisiko
Einsparung von Glukokortikoiden
Listing et al., Arthritis Rheum 2009;60(10, Suppl.): S731 #1956
Spezielle Probleme und Nebenwirkungen
von Biologika: Rituximab
• erniedrigte Immunglobulinspiegel
• damit assoziiert erhöhtes Infektionsrisiko
0.926
0.909
n=400
n=142
0.889
0
n=40
En
d
of
C5
C4
n=684
of
n=1053
C3
n=1053
En
d
En
d
of
C5
C4
of
En
d
En
d
of
C2
n=40
n=142
n=400
C3
n=584
of
of
C1
n=1053
En
d
el
in
e
n=1053
En
d
0
1.018
0.5
of
2
1.195
C2
4
1
of
LLN
En
d
9.759
C1
9.876
6
1.609
of
10.774 10.231
1.5
En
d
8
2
el
in
e
11.44
Mean IgM levels (g/L)
10
12.478
2.5
Ba
s
14
Ba
s
Mean IgG levels (g/L)
16
12
IgM
3
En
d
IgG
18
LLN
Predictive Risk Factors of Severe Infections in RA
Patients Treated with Rituximab in Real Life: Results
from the AIR Registry
998 Patienten mit Follow up >3 Monate wurden in die Analyse prädiktiver
Faktoren einbezogen.
Prädiktoren von schweren Infektionen im multivariaten Modell:
Höheres Alter (je 10 Jahre)
Chronische Lungen- oder Herzerkrankung:
extraartikuläre Beteiligung
Mindestens einmal IgG < 6g/l
Fazit
OR=1,43
OR=2,70
OR=3,10
OR=4,18
[1,02;2,01]
[1,17;6,26]
[1,45;6,65]
[1,42;12,25]
keine erhöhte Infektionsrate im Vergleich zu Studien.
Infektionen treten eher früh nach den Infusionen auf
niedriges IgG neben bekannten Faktoren wichtigstes Risiko
IgG-Level messen vor Beginn einer RTX-Therapie und
sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung
Gottenberg et al., Arthritis Rheum 2009;60(10, Suppl.): S638 #1703
Spezielle Probleme und Nebenwirkungen
von Biologika: Tocilizumab
• schnelle und anhaltende Normalisierung des CrP
• Neutropenie
• Hypercholesterinämie
• erhöhte Transaminasen
• Divertikulitis/Perforationen?
Spezielle Probleme und Nebenwirkungen
von Biologika: TNF-Blocker
•
•
•
•
•
•
demyelinisierende Erkrankungen
aplastische Anämien
Panzytopenien
Leberwerterhöhungen
Hypercholesterinämien
Tumorrezidive? Hautkrebs?
•
•
•
Induktion von ANA, ds-DNA-Ak
Lupus-like-Syndrom
psoriasisartige Hautveränderungen
v.a. palmar und plantar
Untersuchungen vor Beginn einer
Biologia-Therapie
• Anamnese: Infektionen, Exposition,
Tumorerkrankungen,…
• körperliche Untersuchung
• Ultraschall Abdomen, Röntgen der Thoraxorgane
• Labor: Blutbild, Leberwerte, Kreatinin, Ig-Spiegel,
Blutfette (sollte alles ohnehin bekannt sein)
• Tbc-Screening
• Hepatitis-Screening
Tbc unter TNF-Blocker-Therapie
•
•
•
•
Französisches Biologika-Register
69 Tbc-Fälle (verschiedene rheumatologische Diagnosen)
Unvollständige Tbc-Chemoprophylaxe
Inzidenz 116,7/100.000 Patientenjahre (0,1/100PJ)
• Standardized incidence ratio:
gesamt
12,2 (9,7-15,5)
IFX
18,6 (13,4-25,8)
ADA
29,3 (20,3-42,4)
ETA
1,8 (0,7-4,3)
• OR IFX vs. ETA 13,3 (2,6-69,0)
• OR ADA vs. ETA 17,1 (3,6-80,6)
Tubach F et al., Arthritis Rheum 2009; 60 (7): 1884
Anhaltend erhöhtes Tbc-Risiko
unter TNF-Blocker-Therapie
Kohortenstudie mit 67.581 RA-Pat.
ohne und 6.304 RA-Pat. mit
TNF-Blocker-Therapie 1998 - 2006,
sowie gematchter Kohorte aus der
Normalbevölkerung (n = 470.351).
RR
12
10
8
6
4
2
° RA ohne TNF im Vergleich zur
Normalbevölkerung 2.5 (1.8-3.6)
° RA mit TNF im Vergleich zur
Bevölkerung RR 31 (18 - 51)
0
1998-2001
RR
2002/3
2004-2006
14
12
10
8
° RA mit TNF vs. ohne TNF
RR 9.0 (4.9 – 16, 22 Fälle)
6
RA ist Risikofaktor für Tbc, Therapie mit
TNF-Blockern erhöht das Risiko, auch 3
Jahre nach Therapiebeginn beträgt das
RR noch 7,8 (3,0-20,0)
0
4
2
Monat 1 - 12
EULAR 2007, THU0125. - Askling J, Stockholm
Monat 12-36
ab Monat 37
Empfehlungen für das Tuberkulosescreening
vor Gabe von TNF-alpha-Inhibitoren bei
rheumatischen Erkrankungen
Konsensus-Papier 2009 mehrerer Fachgesellschaften, u.a. DGRh,
Paul-Ehrlich-G.
Bei allen Patienten sollte eine aktive TB ausgeschlossen werden
und ein Screening auf eine latente tuberkulöse Infektion erfolgen
Anamnese, körperliche Untersuchung
Rö-Thorax
Hochspezifischer Interferon-gamma-Test IGRA
Der Tuberkulose-Hauttest wird nicht mehr empfohlen
Sensitivität bei behandlungsbedürftiger Tuberkulose: ca. 90%
Sensitivität bei vermuteter latenter Tuberkulose: ca. 80%
Spezifität bei gesunden Testpersonen: >95%
Diel et al. Z Rheumatol, Pneumologie 2009
Updated consensus statement on biological
agents for the treatment of rheumatic diseases,
2009
Furst et al, Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2–i29
There are case reports of reinitiation of TNF blocking agents after
successful completion of full course anti-tuberculosis treatment
(category C evidence).
In areas of high TB prevalence (ie, high-risk populations or in the
event of potential TB exposure) repeat testing should be
considered (category C evidence)
TCZ: … there are insufficient data… cases of TB have been seen
(EMEA, category D evidence)
RTX: … no evidence of an increased incidence…insufficient data…
should be vigilant for …TB.
Atypische Mycobakteriose: häufiger als gedacht!
2009 Update:
In a recent survey, done among infectious disease specialists in the
United States (an area of low TB prevalence), only 35% of
mycobacterial infections among TNF blocking agent users were M
tuberculosis. M avium was as frequently found as M tuberculosis and
multiple other non-tuberculous mycobacterial infections accounted for
the rest of the mycobycterial infections (category C evidence).1
M. avium complex (MAC)
M. chelonae
M. marinum
M. abscessus
… und: extrapulmonale Tbc mindestens so häufig wie pulmonale2
1.
2.
Furst et al, Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2–i29
Raval et al Ann Int Med 2007
Hepatitis B und C und Biologica-Therapie
Update Empfehlungen zur Biologica-Therapie: Furst et al, Ann
Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2–i29: Rituximab
Bisher nur Einzelfälle von TCZ-Therapie bei Hepatitis B und C; in
Studien wurden die Patienten ausgeschlossen
Von einer Therapie mit TCZ bei Hepatitis B oder C wird abgeraten
(DGRh)
Hepatitis B und C und TNF-Blocker
Die Langzeit – Sicherheit der TNFα - Blockade bei
Patienten mit chronischer Hepatitis B und C ist noch nicht
ausreichend belegt
Eine akute oder chronische Hepatitis B gilt weiterhin als
Kontraindikation gegen eine Therapie mit TNF-Blockern
HCV und RA: Beobachtungsstudien deuten darauf hin,
dass es nicht zu ungünstigen Auswirkungen auf den
Verlauf der Hepatitis kommt
In einer Studie kam es bei einer Kombination von
Etanercept mit einer Standard- HCV – Therapie zu
signifikanten Verbesserungen der Leberenzyme (2)
1 )Furst et al, Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2–i29
2) Zein et al J Hepatol 2005
HBV-Reaktivierung unter anti-TNF-Therapie?
Retrospektive Studie 2002-2008:
− ALT
− Serostatus HBV
− Art der TNF-Blockade
− begleitende lebertoxische Substanzen
n=266
− n= 8 chronische HBV (HBs Ag+)
− n= 170 anti-HBc negativ
− n= 88 „okkulte“ HBV Infektion: HBsAg -; HBcAk +
Häufigkeit von signifikanten ALT – Erhöhungen im Verlauf
signifikant häufiger in der Gruppe mit „okkulter“ HBV
Log. Regression (confounder z. B. Anti Tb-Med., MTX, NSAR)
− okkulte HBV als einziger Risikofaktor für
Transaminsenerhöhungen
Schlussfolgerung: -Serologie einschließlich anti-HBc
- Leberenzyme im Verlauf
- evtl. PCR
(Geimpfte mit pos. Anti-HBs sind geschützt)
Kim YJ, Bae SC, Sung YK et al. J Rheumatol. 2010
Verlaufsuntersuchungen unter
Biologica-Therapie
• Routinelabor monatlich für 3 Monate, dann
vierteljährlich
(bzw. vorgegeben durch begleitende DMRD-Therapie)
• TNF-Blocker: ANA? Tbc-Rescreening?
• Rituximab: Immunglobulinspiegel vor jeder Therapie,
zellulärer Immunstatus?
• Tocilizumab: BB, Leberwerte, Cholesterin vor jeder
Infusion, zumindest für 3 Monate; wenn i. O.,
vierteljährlich
• Infektionsmarker: pro-Calcitonin
Neben unerwünschten Wirkungen
beachten: erwünschte Wirkungen!
• Labordiagnostik dient auch der Kontrolle des
Therapieerfolgs
• BSG, CrP, Blutbild (Anämie, Thrombozytose)
• evtl. andere Akut-Phase-Proteine
• Komplement C3c und C4
• dsDNA-AK
• c-ANCA (p-ANCA?)
• sehr umstritten: Kontrolle von ANA, RF, ACPA
• Kontrollintervalle abhängig von Krankheitsaktivität
(BSG/CrP meist vierteljährlich)
www.rheumanet.org
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !