Thrombophilie in der Schwangerschaft

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Thrombophilie in der Schwangerschaft
Thrombophilie
in der Schwangerschaft
S. Seeger
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2
3
Assoziation zwischen Thrombophilie und
vaskulären Schwangerschaftskomplikationen
Robertson et al. Br J Haematol 2006
11.11.2014
Thrombophilie
Definition
= genetisch bedingte oder erworbene Neigung
zur Bildung von Thromben
infolge veränderter Eigenschaften von
• Blutzellen
-> zelluläre BG
• Blutplasma
-> plasmatische BG
• Blutströmung
• Gefäßwänden -> Endothelschaden
Virchow-Trias in der Schwangerschaft
Erhöhte Gerinnungsneigung - Physiologie
•Hyperkoabibilität
•Verminderte Fibrinolyse
„Balance des Zodiac“ Luis Ricardo Falero
Virchow-Trias in der Schwangerschaft
Erhöhte Gerinnungsneigung - Pathologie
Durch
Thrombophilie Faktoren
pathologisch gesteigerte
• Hyperkoabibilität
• Verminderte Fibrinolyse
„Balance des Zodiac“ Luis Ricardo Falero
Gerinnungsphysiologie
Veränderungen in der Schwangerschaft
•
•
•
Sinkend:
Protein S Aktivität, Prot. S – Mangel

Zunahme APC-Resistenz (II.- III.Trimester)
Anstieg:
Fibrinogen, Faktoren II, VII, VIII, X

Anstieg der Fibrinolyseinhibitoren:

• thrombin activatable fibrinolytic inhibitor (TAFI),
• plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) and PAI-2
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
11.11.2014
Die Thrombophiliefaktoren
APC-Resistenz („Faktor V –Leiden“)
•
= gesteigerte Widerstandsfähigkeit des F V
gegenüber aktiviertem Protein C (APC)
•
Häufigster Thrombophiliefaktor
•
Ursache: Genmutation am F V
• Heterozygote Form
• Homozygote Form
•
1-15 % Prävalenz
<1 % Prävalenz
30% aller Thrombosen (Alter 20-40 Jahre)
• Homozygot + „Pille“ -> 200-faches Risiko
•
Nicht verwechseln mit FV-Mangel (Blutungsneigung)
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
Die Thrombophiliefaktoren
Protein C – Mangel
•
Prävalenz: 0,2-0,4 %
•
Wirkungsmechanismen:
•
•
•
•
•
•
Inaktiviert als APC die Faktoren Va und VIIIa
Unterstützt Fibrinolyse
Stabilisiert Endothel
Apoptosehemmung
Zytokin und Interleukin-Hemmung über TNFα-Hemmung
Ursachen:
• Angeboren: Homozygote und heterozygote Form
• Erworben: Lebererkrankungen, bakt. Sepsis
13
Die Thrombophiliefaktoren
Protein S - Mangel
•
Vit. K abhängige Antikoagulanz
• Aktiviert Protein C
•
Mangel bewirkt verminderte Aktivierung von Prot C (APC ),
dadurch verminderte Inaktivierung von F Va und VIIIa
•
Prävalenz: 0,03-0,13 %
•
Ursache:
• Angeborene Form:
• Erworbene Form:
Gendefekt
Vit. K-Mangel, Vit. K Antagonisten
chron. Infektion; Lebererkrankungen
14
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
Die Thrombophiliefaktoren
Prothrombinmutation G20210A (Faktor II-Mutation)
•
Punktmutation 20210A -> Austausch Guanin gg. Adenin
• Homozygote Form Prävalenz 2-5 %
• Heterozygote Form Prävalenz < 1%
•
Veränderte = übermäßige Expression von Prothrombin (FII)
-> überschießende Gerinnungsneigung
16
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
Die Thrombophiliefaktoren
Anti-Thrombin-III-Mangel (ATIII-Mangel)
•
Prävalenz: 0,02%
•
Gerinnungshemmung / Fibrinolyse
• Als Gegenspieler zum Thrombin (FIIa)
• Aktiviert Synthese von Plasminogenaktivator t-PA am Endothel
•
Heparin verstärkt, beschleunigt ATIII-Aktivität 1000-fach
•
Mangel: erworben
• Verbrauch
• Synthese  (Leber)
18
APA
(Lupus Ak)
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
Die Thrombophiliefaktoren
Antiphospholipid-Antikörper (APA)
•
Wirkung: AK gerichtet gegen Prot. S und Prothrombin
•
Ursache:
• Idiopathisch
• Begleitsymptom: Kollagenosen (Lupus erythem.),
Rheumat. Erkrankung, Malignome, Infektionen,
Medikamenten-NW
•
Verschiedene Phospholipid-AK:
• Lupus-Antikoagulanz, Cardiolipin-AK,
ß2-Glucoprotein-AK, Phosphatidylserin-AK
•
Relevanter Faktor für habituelle Aborte, IUGR, PE
20
Homocystein 
Endotheldefekt
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
Die Thrombophiliefaktoren
MTHFR-Mutationen / Polymorphismen (677 und 1298)
Methyltetrahydrofolatreduktase Mutationen (Polymorphismen) in Positionen 677 u. 1298
•
Methionin -> Abgabe einer Methylgruppe -> Homocystein
• Homocystein = toxische Amnionosäure
•
•
•
MTHFR katalysiert Re-Methylierung von Homocystein durch
Folsäure, Vit. B12
Punktmutation führt zu thermolabilem MTHFR
mit 50% vermind. Aktivitätsverlust
Folge:
• Homozygote Form (40% Prävalenz): Hyperhomocysteinämie
• Heterozygote Form (5-20% Prävalenz): Hyperhomocysteinämie nur
bei additiv. Vit. B12 oder
Folsäuremangel
• Isoliert keine Thrombophilie, nur bei Kombi. m.a. Thrombophiliefaktoren
• Kardiovaskuläres Risiko
• Schwangerschaft: Abortrisiko ?, NRD ?
22
Lipo(a)
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
PAI-1
Die Thrombophiliefaktoren
Lipoprotein(a) , Lp(a)
•
LDL-Molekül mit Strukturhomologie zum Plasminogen
•
Wirkung:
• Interaktion zur Fibrinolyse
• Artherogen am Endothel
•
Erhöhte bei:
•
•
•
•
•
Nephrotischem Syndrom
Schlecht eingestelltem Diabetes
Hypothyreose
Myokardinfarkt in akuter Phase
Erhöhte Inzidenz bei Abortanamnese (18%), Spätabortanamnese
(22%) im Vgl. zur Normalbevölkerung (7%) Schleußner et. al 2013
24
Die Thrombophiliefaktoren
PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1)
•
Inhibiert die Plasminogenaktivatoren und reduziert die
Fibrinolyse
• t-PA (gewebsplasminogen-Aktivator)
• u-pa (urokinase-Plasmin-Aktivator)
und reduziert dadurch die Fibrinolyse
Erhöht:
•
•
•
•
•
•
= Akutphaseprotein, Freisetzung aus Endothelzellen
Malignomen
Leberfunktionsstörungen
Medikamenteninduziert
Adipositas, Nikotinabusus, vermind. Körperlicher Aktivotät
• Schwangerschaft:
als Akutphaseprotein physiologisch 2-10 fach höhere Konzentration;
Genotyp 4G/4G oder 4´G/5G mit erhöhter Inzidenz für Abort
25
Homocystein 
Endotheldefekt
APA
(Lupus Ak)
Lipo(a)
Plasminogen
t-PA, u-PAA
11.11.2014
PAI-1
Thrombose und Thrombembolie
27
Wann ist eine
Thromboseprophylaxe sinnvoll?
11.11.2014
Risiko venöser Thrombembolie in der Schwangerschaft in
Abhängigkeit Thrombophiliefaktoren und der Anamnese
UpToDate®
2014
Prävalenz
(%)
VTE-Risiko
ohne
Anamnese
(%)
VTE-Risiko
mit
Anamnese
(%)
Anteil an allen
VTE in der
Schwangerschaft
(%)
F V-Leiden
heterozygot
1-15
0,5-1,2
10
40
F V-Leiden
homozygot
<1
4
17
2
Prothrombin-Mutation
heterozygot
2-5
<0,5
>10
17
Prothrombin-Mutation
homozygot
<1
2-4
>17
0,5
FV-Leiden + Prothrombin
heterozygot
<1
4-5
>20
1-3
AT III-Mangel
0,02
3-7
40
1
Protein C - Mangel
0,2-0,4
0,1-0,8
4-17
14
Protein S - Mangel
0,03-0,13
0,1
0-22
3
Thromboseprophylaxe bei hereditärer
Thrombophilie (ACOG)
Hereditäre Low- und High-Risk-Thrombophiliefaktoren
Low-Risk
High-Risk
•
•
•
•
•
FV-Leiden heterozygot
Prothrombin-Mutation
hetreozygot
Protein C-Mangel
Protein S-Mangel
PAI-1, Prot. Z unklare Bedeutung
11.11.2014
AT III-Mangel
• FV-Leiden +
Prothrombin-Muation,
heterozygot
• FV-Leiden homozygot
• Prothrombin-Mutation
homozygot
Thromoseprophylaxe bei hereditärer
Thrombophilie (ACOG)
Additive Risikofaktoren
•
•
Angehörige 1.Grades mit VTE-Anamnese < 50. LJ
Major- Thromboserisikofaktoren:
• Adipositas
• Prolongierte Immobilisation
11.11.2014
Bedeutung FV-Leiden ohne VTEEigenanamnese
Studienlage
1.
4.885 low-risk Schwangere ohne VTE-Anamnese,
davon 134 (2.7 %) mit FV-Leiden
Ergebnis: Keine VTE in Grav. und bis 6 Wo p.p.
Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Best
Pract Res Clin Haematol 2003; 16:243.
2.
1.707 Nullipara ohne VTE-Eigen- o. FA-Anamnese
heterozygote FVL 5.39 % und PGM 2.38 %
Ergebnis: Keine VTE in Grav.
Said JM, Higgins JR, Moses EK, et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in
nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115:5.
32
Thromboseprophylaxe
Take home message
•
Kein Heparin bei:
• isoliertem FV-Leiden, Prothrombinmutation in
heterozygoter Form und bei einer MTHFR-Mutation
(Homyzysteinämie)
•
Heparin immer bei:
• Antiphospholipid-AK (frühzeitig + ASS)
• VTE-Anamnese ohne auslösenden Faktor
•
Weitere individuelle Festlegungen
33
Rezidivierendes Abortgeschehen –
Prophylaxe sinnlos?
Ergebnisse der ETHIG II-Studie
S.Seeger E.Schleußner
im Namen des ETHIG II - Teams
Rezidivierende Aborte
Klinischer Abort: 11 - 15% aller Schwangerschaften
Präklinische Aborte: > 50% aller Schwangerschaften
(Edmons et al 1982)
Das Fehlgeburtsrisiko steigt mit jedem Abort
nach einem Abort
nach zwei Aborten
nach drei Aborten
12 bis 24%
19 bis 35%
25 bis 46%
Habituelle Abortneigung:
= ≥ 3 konsekutive Aborte, ungefähr 1% der Frauen
> 2 Aborte bei 5 % aller Frauen im gebärfähigen Alter
Ursachen von Fehlgeburten
Haas, C. 2010
Zusammenhang von
Thrombophilie und Aborten
Was meinen wir zu wissen?
11.11.2014
Zusammenhang Thrombophilie und wdh.
Fehlgeburt
Metaanalysen: Rey et al. 2003; Kovalevsky et al. 2003; Middeldrop et al. 2007; Sotiriadis et al. 2007
nachgewiesen:
FV-Leiden Mutation
(APC-Resistenz)
(OR 2,0)
Prothrombin-Mutation
(OR 2,0)
Protein S - Mangel
nicht nachgewiesen:
AT III – Mangel
MTHFR-Mutation
Rechtfertig alleinig das Wissen um
einen Zusammenhang von
Thrombophilie und Abort den
Einsatz von Heparin?
These:
Durch den frühzeitigen Einsatz von
Heparinen lässt sich das Rezidivrisiko
ungeklärter habitueller Aborte vermindern!
Rationale für den Einsatz von
Heparin zur Vermeidung
habitueller Aborte ?
Was meinen wir zu wissen?
11.11.2014
Frauen mit rezidivierenden Aborten weisen häufig Zeichen
einer dezidualen Inflammation, perivillöser und dezidualer
Fibrinablagerungen und Thromboembolien mit
resultierendem Infarkt in den dezidualen Gefäßen auf.
Kwak-Kim J et. Al.Recurrent pregnancy loss: a disease of inflammation and coagulation. The Journal of
Obstetrics and Gynaecology Research 2009; 35(4): 609–622.
Bei 50–90 % der thrombophilen Frauen treten diese
plazentaren Pathologien auf, aber sie werden auch in den
Plazenten von Frauen mit Aborten ohne den thrombophilen
Risikofaktor gefunden.
Martinelli I et.al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. The New
England Journal of Medicine 2000; 343(14): 1015–1018.
Diese Beobachtungen legen nahe, dass sowohl
thromboembolische als auch inflammatorische Einflüsse
eine Rolle bei der Entstehung rezidivierender Aborte
spielen.
Quelle: Kristina Koerber Dissertation 2012
Rationale für Heparin ?
• These der verbesserten Mikroperfusion durch
Antikoagulation
Plazenton
Lennart Nilssons
11.11.2014
Quelle: Kristina Koerber Dissertation 2012
Rationale für Heparin zur verbesserten
Implantation?
Effekt von Heparin (Proteoglykanen) bei der Implantation
46
Rationale für Heparin zur verbesserten
Implantation?
Heparin stimuliert der Proliferation des
Zytothrophoblasten
47
Rationale für Heparin ?
•
These der verbesserter Trophoblasteninvasion durch
Immunmodulation / Antiinflammation
L. Nilsson: Schwangerschaft 1 Woche alt
Tender loving care
 Fertl, et al. 2009: Zusammenhang zwischen Angst und
Schwangerschaftsoutcome
 Clifford et al., 1997: Zusammenhang zwischen engmaschigerer klinischer
Betreuung in der Frühschwangerschaft und Abortrate: Nur Patientinnen ohne
erkennbare Ursache für die Abortneigung nach mindestens drei Aborten.
75% Erfolgsrate
Clifford, 1997.
75% Erfolgsrate bei allein klinischer Zuwendung und Beratung!
Diese Quote müssen demnach Studien die eine Verbesserung der
Abortrate als Folge einer spezifischen Therapie nachweisen
mindestens erreichen, eigentlich sogar überschreiten!
Anti-Phopsholipid-Antikörper
Nutzen von NMH in der
Schwangerschaft
Zusammenhang von Antiphposholipid-AK
und rezidiv. Aborten
APA and early loss
3 . 40 (1 . 33, 8 . 68)
Lupus anticoagulants and early loss
2 . 97 (1 . 03, 8 . 56)
APA and late loss
3 . 30 (1 . 62, 6 . 70)
Lupus anticoagulants and late loss
2 . 38 (0 . 81, 6 . 98)
APA and preeclampsia
2 . 73 (1 . 65, 4 . 51)
Lupus anticoagulants and preeclampsia
Schleussner, 2006
1 . 45 (0 . 76, 2 . 75)
0,5
1
Odds
2
r atio (95%
5
- CI r andom)
10
Effekt der Therapie von Heparin in Kombination
mit ASS bei Antiphospholipid Antikörper Syndrom
Empson, Cochrane Database, 2005:
0.70 (0 .39, 1 .29)
Heparin and aspirin (51) versus aspirin alone (47)
Heparin and aspirin (19) versus IVIG (21)
0.49 (0.18, 1 .34)
Heparin and aspirin (70) versus aspirin (70)
0.65 (0.47, 0 .91)
0.65 (0.49, 0 .86)
Heparin and aspirin (140) versus controls (138)
0.1
0.2
0.5
1
2
Relative Risk (random)
(95% CI)
Genereller Nutzen von NMH bei
rezidivierenden Aborten
?
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe?
Carp et al, 2003: Kohortenstudie prospektiv Enoxaparin (Clexane®), im
Vergleich zu unbehandelten vorausgegangenen Schwangerschaften
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe
SPIN-Studie (Clark et al., Blood 2010):
Prospektiv-randomisierte Studie, 294 Patn. > 2 Aborte
Enoxaparin 40 mg + 75 mg ASS vs Kontrollen mit tender loving care.
Lebendgeburten %
100
78
80
80
60
OR 0.91 (95% CI, 0.52-1.59)
40
20
0
NMH- ASS
control
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe?
ALIFE study (Kandoorp et al., 2010: NEJM 2010 )
Prospektiv-randomisierte Studie bei 364 Patientinnen mit > 2 ungeklärter
Aborten Vergleich von Nadoparin 2850 IU s.c. + ASS 80 mg vs. ASS 80
mg allein vs. Plazebo (ASS bereits präkonzeptionell, Nadoparin mit fetaler
Herzaktion (6. SSW) bis 36. SSW)
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe?
Mantha et al., 2010: Review zur Frage des Nutzens von niedermolekularem Heparin zur Behandlung bei unerklärter Abortneigung.
Fazit: „..currently insufficient evidence at this time to routinely
recommend low molecular weight heparin to women with a
history of unexplained non-recurrent late or recurrent
pregnancy loss independent of a womans thrombophilia
status…“
Mindestens eines der u.g. Probleme haben
alle Studien:
Kein Plazebo-Vergleichsarm
Heparin in Kombination mit ASS
Underpowerd
Rerospektiv, nicht randomisiert
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe
ETHIG II - Studie
Rekrutierung ETHIG II
450
400
randomisierte Studie
Beobachtungsgruppe
350
300
250
200
150
100
50
Gießen
Jena
0
Jan 07 Jul 07 Jan 08 Jul 08 Jan 09 Jul 09 Jan 10 Jul 10 Jan 11 Jul 11 Jan 12 Jul 12
Tübingen
Dobl,
Österreich
31.8.12 Rekrutierungsende
Primärer Endpunkt
Geburt
450 Frauen
434 Frauen
430 Frauen
Zielsetzung
 Primäres Studienziel:
 Kann eine Dalteparintherapie die
Rate an SS-Verlusten < 24. SSW
bei habitueller Abortneigung senken?
 Sekundäre Ziele:
 Kann eine Dalteparintherapie die
Rate an Lebendgeburten erhöhen?
 Kann eine Dalteparintherapie die
Rate an SS-Komplikationen senken? (Frühgeburt,
Präeklampsie, IUGR, vorzeitige Plazentalösung)
Einschlusskriterien
• > 2 Frühaborte (konsekutiv) oder
• > 1 Spätabort
• Intakte intrauterine SS in der 5.-8. SSW
• Alter mindestens 18 Jahre
• Informed Consent
SCREENING
Non pregnant
week of
5thup-8toth8th
week
ofgestation
gestation
Trial Design
Check eligibility criteria
Patient information + informed consent
Check thrombophilia status
BASELINE VISIT
5th -8th week of gestation
if necessary: Check remaining eligibility criteria
all inclusion criteria
all exclusion criteria
 yes
 no
RANDOMISATION
Dalteparin 5000 IU daily
+ multivitamine 2 tablets
daily
multivitamine 2 tablets
daily
CONTROL VISIT
9th -20th week of gestation
(week 9)
week 12
week 16
week 20
Visit in GW 9 is facultative but recommended for patients
randomised in GW 5-7 and in situations where it seems to
be necessary. This decision belongs to the investigator.
FINAL VISIT
24th week of gestation
FOLLOW UP
after delivery (latest 6 weeks)
Screening
Enrollment
(N=557)
Excluded (N=108)
82 did not meet criteria
24 declined to participate
2 erroneously included twice
Dalteparin (N=226)
4 induced abortions
2 drop-outs
Analysed (N=220)
Control (N=223)
Allocation
1 induced abortion
7 drop-outs
Follow-up
1 contact lost
Analysed (N=214)
Analysis
Baseline Characteristics
Dalteparin (N=226)
Control (N=223)
p-value
Age (years)
31.9 (5.0)
32.3 (5.3)
0.4
Week of gestation
7.2 (0.9)
7.2 (0.9)
0.8
%
%
0.5
previous early miscarriages
1
2
≥4
3
10,2
previous late miscarriages
0
1
≥2
Factor V mutation
47,8
25,2 10,2
8,4
%
74,8
19,9
47,3
28,3
8,8
%
5,3
75,2
18,6
1.0
4,9
13 (5.8%)
12 (5.3%)
1.0
Prothrombin mutation
5 (2.2%)
5 (2.2%)
1.0
Antithrombin deficiency
9 (4.1%)
5 (2.4%)
0.5
Protein C deficiency
0
3 (1.4%)
0.1
Protein S deficiency
16 (9.8%)
12 (7.5%)
0.6
38 (29.5%)
29 (24.8%)
0.5
16 (13.7%)
17 (15.6%)
0.7
(N = 163 \ 161)
Elevated lipoprotein(a)
(N = 129 \ 117)
Elevated homocystein
(N = 117 \ 109)
Primärer Endpunkt
Kein Nachweis eines Nutzens
einer Dalteparintherapie
P=0.75 (χ2-test)
Dalteparin
Control
29
(13.2%)
26
(12.1%)
Intact at
191
24th week
(86.8%)
of gestation
188
(87.9%)
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
Evidence for clinical equivalence of arms
Even if dalteparin is superior, it lowers the miscarriage rate by no more
than 3.1 percentage points in patients without known indication for
heparin (90% upper confidence bound)
Primärer Endpunkt
Subgruppenanalyse
Thrombophilie
n=126 (28%)
(mutation of factor V or prothrombin;
deficiency of antithrombin, Protein C
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
Dalteparin
Control
6
(8.3%)
6
(11.1%)
Intact at
66
24th week
(91.7%)
of gestation
48
(88.9%)
and S; lipoprotein(a) elevation)
OR 0.73 95%CI [0.21 – 2.5]
Primärer Endpunkt
Subgruppenanalyse
Thrombophilie
n=126 (28%)
(mutation of factor V or prothrombin;
deficiency of antithrombin, Protein C
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
Dalteparin
Control
6
(8.3%)
6
(11.1%)
Intact at
66
24th week
(91.7%)
of gestation
48
(88.9%)
and S; lipoprotein(a) elevation)
OR 0.73 95%CI [0.21 – 2.5]
Subgruppenanalyse
Lipoprotein (a)
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
Dalteparin
Control
3 / 38
(7,9 %)
5 / 29
(17,2 %)
Secondary Outcome
Limited analysis of nearly 400 finished pregnancies
dalteparin
controls
no complications
43
128
44
131
IUFD
Praeeclampsie
HELLP-Syndrom
IUGR < 5. Perzentil
Oligohydramnion
Plazenta abruption
1
4
1
5
4
0
1
8
1
5
2
1
complications
Zusammenfassung
Der Einsatz von NMH (Dalteparin) zur Vermeidung ungeklärter
rezidivierender Aborte ist nicht gerechtfertigt.
In beiden Studienarmen wurde eine verminderte Rate von Aborten
erzielt, wohl als Folge des „Tender loving care“ Effektes.
Die Frage, ob ein Effekt für Patienten mit Thrombophiliemarkern zu
erzielen ist, kann anhand der Studie nicht klar beantwortet werden.
Hierzu sind weitere Studien oder Metaanalysen erforderlich.
„Den Schritt ins Leben kompetent und zugewandt begleiten“
70

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