Neuartige orale Gerinnungshemmer zur

Neuartige orale Gerinnungshemmer zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern: Rückblick auf
das vergangene und Ausblick auf das kommende Jahr
Neuartige orale Gerinnungshemmer (novel oral anticoagulants, NOAC) haben zu einer radikalen Veränderung
der Möglichkeiten im Bereich der Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nonvalvular
atrial fibrillation, NVAF) geführt. Diese Wirkstoffe haben insbesondere aufgrund der gut vorhersagbaren
Dosiswirkung und der relativ geringen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und Nahrungsmitteln im Vergleich
zur Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) signifikante Vorteile zu bieten. Aufgrund dieser Eigenschaften
werden die routinemäßige Überwachung der Laborwerte und häufige Anpassungen der Dosis zur Einstellung der
Koagulationsparameter auf einen therapeutischen Bereich überflüssig. Neben der Benutzerfreundlichkeit bieten
diese neueren Wirkstoffe ein besseres Verträglichkeitsprofil und sogar eine verbesserte Wirksamkeit im
Vergleich zu VKA.[1]
Die Einschränkungen der VKA-Behandlung haben dazu beigetragen, dass orale Behandlungen zur
Gerinnungshemmung nicht in ausreichendem Maße genutzt werden und dass zahllose Patienten der Belastung
durch potenziell vermeidbare Schlaganfälle in Verbindung mit Vorhofflimmern ausgesetzt sind. In einer Studie
aus dem Jahr 1999 mit mehr als 11.000 ambulanten Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen
keine Kontraindikationen gegen eine Behandlung mit Warfarin vorlagen, erhielten nur 55 % eine VKABehandlung (vorwiegend mit Warfarin). Selbst in der Untergruppe der Patienten, die als „ideal“ für die orale
Gerinnungshemmung geeignet eingestuft wurden (d. h. Alter von 65–74 Jahren ohne Kontraindikationen
hinsichtlich Gerinnungshemmung und mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall, Bluthochdruck oder beidem),
wendeten nachweislich nur 62 % Warfarin an.[2]
Die pharmakologischen Vorteile der neuartigen Wirkstoffe konnten in groß angelegten klinischen Studien in
einen medizinischen Nutzen für die Patienten umgesetzt werden und werden so hoffentlich dazu beitragen, eine
umfassendere Verwendung oraler Gerinnungshemmer zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen
Embolien (SE) im Zusammenhang mit Vorhofflimmern zu ermöglichen.[3-6]
Der vorliegende kurze Artikel beschreibt die neusten Erkenntnisse zu NOAC aus dem Jahr 2012 und
bietet einen Ausblick auf das Jahr 2013, in dem weitere Datenanalysen aus großen, randomisierten
klinischen Studien zu erwarten sind und in dem zumindest eine Phase-III-Zulassungsstudie eines
NOAC abgeschlossen werden wird.
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www.theheart.org/article/1461785.do
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Rückblick auf das Jahr 2012 – neuste Erkenntnisse
Myokardinfarktrisiko bei Dabigatran
Die RE-LY-Studie (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) war die 2009
veröffentlichte Phase-III-Zulassungsstudie für Dabigatranetexilat. An ihr nahmen mehr als 18.000
Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern teil. Sie ergab eine nicht signifikante Zunahme der Rate
von Myokardinfarkten (MI) um 28 % bei auf beide Dosisstärken Dabigatran randomisierten Patienten.[3]
Tabelle 1 – RE-LY-Studie: Myokardinfarktrate
Dabigatran
Dabigatran
150 mg
110 mg
(n = 6076)
(n = 6015)
0,81 (97)
0,82 (98)
Warfarin
MI insgesamt
[a]
p-Wert
(n = 6022)
Rate pro 100
0,64 (75)
0,07
Personenjahre (n)
MI = Myokardinfarkt; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
[a]
Dabigatran im Vergleich zu Warfarin
Zum damaligen Zeitpunkt vermuteten die Prüfärzte, dass dieses unerwartete Ergebnis möglicherweise
darauf zurückzuführen sein könnte, dass Warfarin einen besseren Schutz vor koronaren ischämischen
Ereignissen bietet.[7]
In der ersten Januarwoche 2012 wurden die Ergebnisse einer Meta-Analyse von Uchino und
Hernandez veröffentlicht, die 7 Studien (N = 30.514) zu Dabigatran umfasste. Die Verfasser
überprüften systematisch das Risiko von MI bzw. akutem Koronarsyndrom (acute coronary syndrome,
ACS) bei mit Dabigatran behandelten Patienten.[8]
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Die Analyse ergab eine signifikant um 33 % erhöhte MI- bzw. ACS-Rate (Dabigatran 237/20.000
[1,19 %] im Vergleich zur Kontrolle 83/10.514 [0,79 %]; Odds Ratio [OR] 1,33; 95%-Konfidenzintervall
[KI] 1,03–1,71; p = 0,03).
In derselben Januarwoche veröffentlichten Hohnloser und Kollegen eine detaillierte Analyse von
Myokardinfarkten und anderen klinischen Ereignissen aus der RE-LY-Studie.[9]
Die Analyse ergab ein konsistentes Muster der Zunahme von MI, aber keine erhöhten Zahlen neuer
Einweisungen ins Krankenhaus aufgrund von Angina oder Revaskularisationen bei mit Dabigatran
behandelten Patienten. Die Verfasser kamen zu der Schlussfolgerung, dass beide Dosisstärken
Dabigatran trotz einer Zunahme der MI-Rate im Vergleich zu Warfarin netto einen klaren Nutzen bieten,
selbst bei Patienten mit vorhergehendem MI oder koronarer Herzkrankheit (KHK).
Nierenfunktionsstörung und NOAC
Etwa ein Drittel der ambulanten Patienten mit Vorhofflimmern leidet unter chronischer Nierenkrankheit
(chronic kidney disease, CKD).[10] Alle verfügbaren NOAC basieren in einem gewissen Maß auf der
Ausscheidung über die Niere.[11] 2012 wurden eine Reihe von Fachartikeln veröffentlicht, in denen die
Anwendung von NOAC bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht wurde. Hier einige
Beispiele:
Der neuartige orale direkte Faktor-Xa-Hemmer Apixaban wurde im Rahmen einer Analyse der
AVERROES-Studie (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation
Patients Who Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) bei Patienten mit
Stadium-III-CKD untersucht.[12]
Die Untergruppe von 1697 Patienten mit CKD war tendenziell älter und bei ihnen lagen häufiger
Bluthochdruck, Diabetes, Herzinsuffizienz und frühere Schlaganfälle vor. Stadium-III-CKD war
nachweislich ein unabhängiger Prädiktor für primäre Ereignisse (alle Schlaganfälle und systemischen
Embolien außerhalb des zentralen Nervensystems) sowie schwerwiegende Blutungen.
In der Untergruppe der Patienten mit Stadium-III-CKD führte Apixaban zu einer signifikant um 68 %
reduzierten Rate von Schlaganfällen bzw. SE (5,6 %/Jahr bei Aspirin im Vergleich zu 1,8 %/Jahr bei
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Apixaban; Hazard Ratio [HR] 0,32; 95%-KI 0,18–0,55; p < 0,001). Schwerwiegende Blutungen stiegen
nicht signifikant an (2,2 %/Jahr bei Aspirin im Vergleich zu 2,5 %/Jahr bei Apixaban).
In einer Unteranalyse der ARISTOTLE-Studie (Apixaban for Reduction in Stroke and Other
Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), in der Apixaban bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit
Warfarin verglichen wurde, evaluierten die Prüfärzte die Ergebnisse in Bezug auf die Nierenfunktion.[13]
Die Patienten wurden in Bezug auf die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated Glomerular
Filtration Rate, eGFR) zum Studienbeginn analysiert: 42 % (n = 7518) verzeichneten eine eGFR von >
80 ml/min, 42 % (n = 7587) eine eGFR zwischen > 50 und 80 ml/min und 15 % (n = 3017) eine eGFR
von ≤ 50 ml/min.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (≤ 80 ml/min) ergab sich eine höhere Rate
kardiovaskulärer Ereignisse und Blutungen.
Unabhängig von der Nierenfunktion war Apixaban bei der Prävention von Schlaganfällen und SE und
bei der Reduzierung der Mortalität wirksamer als Warfarin. Zusätzlich war Apixaban in allen eGFRGruppen mit weniger schwerwiegenden Blutungsereignissen verbunden, insbesondere bei Patienten
mit einer eGFR von ≤ 50 ml/min. In dieser Gruppe belief sich die Reduzierung des Blutungsrisikos auf
ca. 50 % (95%-KI 0,38–0,66; p = 0,005).
Ein umfassender Überblick über Gerinnungshemmer bei Patienten mit Vorhofflimmern und CKD von
Hart und Kollegen ist in Nature Reviews Nephrology enthalten.[11]
Blutungsrisiko bei NOAC
Blutungen bleiben das Hauptrisiko der gerinnungshemmenden Behandlung und dieses Risiko besteht auch bei
NOAC. Dieses Risiko war der Schwerpunkt einer Reihe von 2012 veröffentlichten Unterstudien.
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Intrakranielle Blutungen
Eine Analyse von 154 intrakraniellen Blutungen (intracranial hemorrhages, ICHs), die im Verlauf der
RE-LY-Studie aufgetreten waren, ergab eine hohe Fall-Mortalitätsrate nach ICH: 49 % nach einer
intrazerebralen Blutung, 24 % nach einer subduralen Blutung und 31 % nach einer subarachnoidalen
Blutung.[14]
Unabhängige ICH-Prädiktoren waren die Zuweisung zu Warfarin, die Verwendung von Aspirin, das
Alter und vorhergehende Schlaganfälle/transitorische ischämische Attacken (TIA).
Tabelle 2 – RE-LY-Studie: Rate intrakranieller Blutungen
Dabigatran
Dabigatran
150 mg
110 mg
0,31 % (13)
0,23 % (11)
Warfarin
p-Wert
ICH-Rate
0,76 % (32)
< 0,001
[a]
%/Jahr (n)
ICH = intrakranielle Blutung; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
[a]
Für entweder Dabigatran-Dosis oder Warfarin
Die absoluten ICH-Raten waren bei mit Dabigatran behandelten Patienten geringer und die
gleichzeitige Anwendung von Aspirin war der am leichtesten zu verändernde, unabhängige Risikofaktor
für ICH.
Unterbrechung der oralen Gerinnungshemmungstherapie für Operationen
Jedes Jahr müssen Schätzungen zufolge ca. 10 % der mit oraler gerinnungshemmender Therapie
behandelten Patienten ihre Behandlung aufgrund von Operationen oder invasiven Eingriffen
unterbrechen.[15]
Eine prospektive Unterstudie zur RE-LY-Studie untersuchte 4591 Patienten, die sich mindestens einem
invasiven Eingriff oder einer Operation unterzogen (25 % der Studienpopulation von RE-LY).[16]
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Bei Dabigatran zugewiesenen Patienten bestand im Vergleich zu Warfarin eine höhere
Wahrscheinlichkeit einer Operation oder eines invasiven Eingriffs innerhalb von 48 Stunden nach
Absetzen der Gerinnungshemmung.
Die Prüfärzte beobachteten, dass das Arzneimittel ohne Antidot (in diesem Fall Dabigatran) weniger
Blutungen zur Folge hatte als das Arzneimittel mit Antidot (Warfarin), wenn Patienten innerhalb von 24
Stunden nach Unterbrechung der Behandlung operiert wurden. Dies galt auch für Patienten, die sich
größeren Operationen oder Notfalleingriffen unterzogen.
Genetische Polymorphismen und Blutungsrisiko
Dabigatranetexilat ist eine oral resorbierbare Prodrug. CES1 (humane Carboxylesterase 1) ist für die
Biotransformation von Dabigatranetexilat zu Dabigatran zuständig. Eine häufig vorkommende
Genvariante, der CES1-Einzelnukleotidpolymorphismus (single-nucleotide polymorphism, SNP)
rs2244613, schwächt die Biotransformation der Etexilat-Form (oral) zu aktivem Dabigatran ab.
Schätzungen zufolge tragen ca. 33 % aller Europäer diese Variante.[17]
Eine Analyse von 1694 Patienten europäischer Herkunft in der RE-LY-Studie zeigte Folgendes:



Jedes der Minor-Allele ist mit einer 15%igen Reduzierung der Talkonzentration verbunden.
Bei Trägern der Mutation ist das relative Blutungsrisiko um 27 % reduziert.
In der Hauptstudie konnte bei Dabigatran in niedriger im Vergleich zu hoher Dosis eine
Reduzierung des relativen Blutungsrisikos um 14 % beobachtet werden.
Es bestand keinerlei Beziehung zu den Schlaganfall- oder SE-Ergebnissen in der RE-LY-Studie.
Die Prüfärzte regten an, dass eine „maßgeschneiderte“ Anpassung der Dabigatran-Dosis basierend auf
den Ergebnissen einer Genotypanalyse in der Zukunft möglich sein sollte.
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Stellungnahmen der Zulassungsbehörden zu Dabigatran
Dabigatran war der erste NOAC, der zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien
(SE) in Zusammenhang mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen wurde (Oktober 2010 in den
USA, August 2011 in der EU). Somit liegen für diesen Wirkstoff mehr als 2 Jahre klinische Erfahrungen
vor.
2012 gaben sowohl die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) als auch
die US Food and Drug Administration (FDA) Stellungnahmen zum Blutungsrisiko bei Dabigatran
heraus. Im Mai stellte die EMA fest, dass basierend auf Beobachtungen nach der Zulassung die
Häufigkeit von Blutungen mit Todesfolge „signifikant unter dem in den klinischen Studien beobachteten
Wert lag“. Die Arzneimittelagentur schloss weiterhin, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.[18]
Im November schloss die FDA basierend auf Daten aus dem „Mini-Sentinel“-Überwachungssystem,
das „vorhandene elektronische Krankendaten aus verschiedenen Quellen zur Überprüfung der
Sicherheit zugelassener Arzneimittel“ verwendet, dass die bei Dabigatran beobachtete Blutungsrate
nicht höher als die von Warfarin ist und dass dies die Beobachtungen aus der Phase-IIIZulassungsstudie RE-LY bestätigte.[19]
NOAC bei Patienten mit vorhergehendem Schlaganfall oder TIA
In der Unterpopulation der Patienten mit Vorhofflimmern und anamnestisch bekanntem Schlaganfall
oder TIA besteht das höchste Risiko rezidiver ischämischer Ereignisse und Blutungen. Alle der PhaseIII-Studien für NOAC unter Einbeziehung von Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern umfassten
Unterstudien zu dieser Population. In all diesen Unterstudien, die im Verlauf der letzten Jahre in Lancet
Neurology veröffentlicht wurden, hat sich eine konsistente Wirkung aller drei NOAC für diese
Hochrisikogruppe gezeigt.
RE-LY (Dabigatran)
Die RE-LY-Untergruppe der Patienten mit früherem Schlaganfall oder TIA umfasste 3623 Probanden
(20 %).[20]
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Tabelle 3 – RE-LY-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem Schlaganfall
oder TIA
Dabigatran
Dabigatran
150 mg
110 mg
(n = 1233)
(n = 1195)
2,07 % (51)
2,32 % (55)
Warfarin
Schlaganfall oder SE
(n = 1195)
Rate %/Jahr (n)
2,78 % (65)
RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; SE = systemische Embolie;
TIA = transitorische ischämische Attacke
Diese Ergebnisse sind mit den Ergebnissen der anderen Patienten (bei denen anamnestisch kein
Schlaganfall oder TIA bekannt war) aus der RE-LY-Studie konsistent. Die Rate schwerwiegender
Blutungen war in der Gruppe der Patienten, die einer Dabigatran-Dosis von 110 mg zugewiesen waren,
signifikant niedriger als bei Warfarin. In der Gruppe der 150-mg-Dosis war sie mit Warfarin
vergleichbar.
AVERROES (Apixaban)
Die AVERROES-Studie verglich Apixaban mit Aspirin und umfasste eine Untergruppe von 764
Patienten (13,6 %) mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA.[21]
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Tabelle 4 – AVERROES-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem
Schlaganfall oder TIA
Apixaban
Aspirin
(n = 390)
(n = 374)
2,79 % (10)
9,16 % (33)
Schlaganfall oder
SE
Rate %/Jahr (n)
AVERROES = Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who
Have Failed or are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment; SE = systemische Embolie; TIA =
transitorische ischämische Attacke
Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA waren schwerwiegende Blutungen
häufiger; dieses Risiko differierte zwischen den Behandlungsgruppen jedoch nicht.
ROCKET AF (Rivaroxaban)
Die ROCKET AF-Studie (Rivaroxaban – Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with
vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) verglich
Rivaroxaban mit Warfarin und umfasste eine Untergruppe von 7468 Patienten (52 %) mit einem
früheren Schlaganfall oder TIA.[22]
Tabelle 5 – ROCKET AF-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem
Schlaganfall oder TIA
Schlaganfall oder SE
Rate/100 Personenjahre/%
Rivaroxaban
Warfarin
2,79 %
2,96 %
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ROCKET AF = Rivaroxaban – Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K
antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation; SE = systemische Embolie;
TIA = transitorische ischämische Attacke
Wie in der RE-LY-Studie beobachtet, sind diese Ergebnisse mit den Ergebnissen der anderen
Patienten (bei denen anamnestisch kein Schlaganfall oder TIA bekannt war) aus der ROCKET-AFStudie konsistent. Das Risiko schwerwiegender und nicht schwerwiegender, klinisch relevanter
Blutungsereignisse war bei Patienten mit und ohne anamnestisch bekanntem Schlaganfall und TIA
konsistent.
ARISTOTLE (Apixaban)
Die im Voraus spezifizierte Untergruppenanalyse aus der ARISTOTLE-Studie, in der Apixaban mit
Warfarin verglichen wurde, umfasste 3436 (19 %) Patienten mit anamnestisch bekanntem Schlaganfall
oder TIA.[23]
Tabelle 6 – ARISTOTLE-Studie: Schlaganfall- oder SE-Rate bei Patienten mit früherem
Schlaganfall oder TIA
Schlaganfall oder SE
Rate/100 Personenjahre/%
Apixaban
Warfarin
2,46 %
3,24 %
ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial
Fibrillation; SE = systemische Embolie; TIA = transitorische ischämische Attacke
Wie in der RE-LY- und der ROCKET AF-Studie beobachtet, sind diese Ergebnisse mit den
Ergebnissen der anderen Patienten (bei denen anamnestisch kein Schlaganfall oder TIA bekannt war)
in beiden Studien konsistent. Die absolute Reduzierung schwerwiegender Blutungen bei Apixaban im
Vergleich zu Warfarin betrug 1,07/100 Patientenjahre (95%-KI 0,09–2,04) bei Patienten mit
anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder TIA und 0,93/100 Patientenjahre (95%-KI 0,54–1,32) bei
Patienten ohne.
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Perspektiven für 2013
2013 verspricht ein weiteres Jahr mit vielen Daten aus Unteranalysen der großen randomisierten
klinischen NOAC-Studien zu werden.
Der letzte NOAC, der wahrscheinlich in der vorhersehbaren Zukunft auf den Markt kommen wird, ist
Edoxaban, ein neuartiger oraler direkter Faktor-Xa-Hemmer, der einmal täglich genommen wird. Die
Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial
Fibrillation - Thrombosis In Myocardial Infarction study 48) wird die bisher größte Studie zur
Schlaganfallprävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit einem NOAC sein (N = 20.500). Die
Veröffentlichung der Ergebnisse dieser Studie wird 2013 erwartet. Die Studie vergleicht zwei
Dosisstärken Edoxaban (30 und 60 mg) mit Warfarin in angepasster Dosis.[24]
Schlussfolgerungen
Dies sind spannende Zeiten für Ärzte, die Patienten zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern
behandeln. Nach mehr als 5 Jahrzehnten mit dosisangepassten VKA (vorwiegend Warfarin) haben
NOAC in den letzten zwei Jahren die Situation vollkommen revolutioniert: Sie bieten
Benutzerfreundlichkeit und verbesserte Ergebnisse.
Diese neuen Wirkstoffe gehören zu den am intensivsten erforschten Arzneimitteln in der HerzKreislauf-Medizin. Umfangreiche Datenmengen bleiben noch zu analysieren, um das klinische Profil
dieser Arzneimittel im Sinne einer Optimierung der Behandlung von Risikopatienten zu verbessern und
die Möglichkeiten einer weiter verbreiteten Nutzung oraler Gerinnungshemmer zur Prävention von
Schlaganfällen und SE in Verbindung mit Vorhofflimmern voll auszuschöpfen.
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