Avanços Atuais no Manejo da Hepatite C

Avanços Atuais no
Manejo da Hepatite C
Inibidores da Protease:
Contraindicações, Resistência e
Farmacogenômica
Contraindicações à Terapia de
Combinação de DAA/PegIFN/RBV
A Terapia de Combinação tanto de Boceprevir/PegIFN/RBV como de Telaprevir/Peg-IFN/RBV Têm
Contraindicações Semelhantes
•
As contraindicações de Peg-IFN e RBV também se
aplicam à terapia de combinação de boceprevir e
telaprevir
•
As terapias de combinação tanto de boceprevir como
telaprevir são contraindicadas para:
–
Mulheres grávidas ou que podem engravidar
–
Homens cujas parceiras estão grávidas
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011.
A Terapia de Combinação tanto de Boceprevir/PegIFN/RBV como de Telaprevir/Peg-IFN/RBV Têm
Contraindicações Semelhantes (cont.)
•
•
As terapias de combinação tanto de boceprevir como telaprevir são
contraindicadas quando combinadas a medicamentos que:
–
São altamente dependentes de CYP3A para eliminação se
concentrações elevadas no plasma forem associadas com eventos
graves e/ou que colocam a vida em risco
–
Induzem fortemente CYP3A, podendo levar a menor exposição e
perda de eficácia de telaprevir
Consultar as respectivas informações de prescrição para
recomendações baseadas em interações medicamentosas
estabelecidas ou potencial e clinicamente significativas antes de
iniciar a terapia com boceprevir ou telaprevir
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011.
Resistência
Fatores que Influenciam a Resistência Viral
•
Barreira genética à resistência: número de substituições de AA
necessário para uma variante viral adquirir plena resistência ao
medicamento em questão
•
Adequação in vivo da população de variantes virais: capacidade de
uma variante sobreviver e crescer no ambiente de replicação
•
Exposição do medicamento: concentração de medicamento
atingida in vivo em relação aos valores de IC/EC das variantes
resistentes; se os níveis de medicamento atingidos in vivo
estiverem muito acima dos valores de IC/EC, então as variantes
resistentes serão inibidas com eficiência, mesmo se forem menos
sensíveis do que o vírus do tipo selvagem in vitro
Pawlotsky J-M. Hepatology 2011;53:1742-1751.
Resistência Emergente no Tratamento com
Telaprevir ou Boceprevir em Estudos Clínicos
•
As substituições da resistência emergentes no
tratamento surgiram na maioria de isolados de sujeitos
que não atingiram RVS após o tratamento com AAD em
combinação com Peg-IFN/RBV:
–
62% dos sujeitos que receberam telaprevir apresentaram uma
ou mais substituições de aminoácido de domínio da protease
NS3 emergentes do tratamento
–
53% dos sujeitos que receberam boceprevir apresentaram
uma ou mais substituições de aminoácido de domínio da
protease NS3 emergentes do tratamento
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Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Substituições Emergentes do Tratamento em
10% dos Pacientes que Não Atingiram RVS em
Estudos Clínicos com AAD
Sujeitos que
Receberam
Telaprevir
Sujeitos que
Receberam
Boceprevir
Genótipo 1a
R155K/T
V36M
V36M + R155K
V36A/L
R155K
V36M
T54S
Genótipo 1b
T54A/S
A156S/T
V36A/L
T54A/S
A156S
V55A
IV170A
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Persistência da Resistência Emergente do
Tratamento com Telaprevir ou Boceprevir
•
Telaprevir: em um acompanhamento de 3 anos de 56 sujeitos
que não atingiram RVS e apresentaram variantes resistentes,
as variantes foram detectadas em 6/56 (11%) com média de
acompanhamento de 25 meses
•
Boceprevir: Uma ou mais substituições emergentes do
tratamento permaneceram em níveis detectáveis em 25% dos
sujeitos após acompanhamento de 2,5 anos
•
O impacto clínico de longo prazo da emergência ou
persistência da resistência associada com substituições é
desconhecido
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Efeito de Polimorfismos do HCV no Período Basal sobre
a Resposta ao Tratamento com Telaprevir e Boceprevir
•
Telaprevir: Substituições da resistência nas posições
V36, T54, R155 ou D168 estavam presentes no período
basal em 5% (117/2217) das amostras de sujeitos
–
•
Devido ao pequeno número, as conclusões sobre seu efeito na
resposta não pôde ser determinada
Boceprevir: A resistência no período basal associada
com polimorfismos foi detectada em 7% dos sujeitos
–
Em geral, a presença destes polimorfismos na monoterapia
não afetou as taxas de RVS em sujeitos que receberam
boceprevir
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Resistência Cruzada de AAD
•
Telaprevir: As substituições de AA NS3 emergentes do tratamento
detectadas em sujeitos que não atingiram RVS reduziram a
atividade anti-HCV de boceprevir e outros inibidores da protease
NS3/4A do HCV
•
Boceprevir: As substituições de AA NS3 emergentes do tratamento
detectadas em sujeitos que não atingiram RVS reduziram a
atividade anti-HCV de outros inibidores da protease NS3/4A do
HCV
•
O impacto da exposição anterior ou a falha no tratamento tanto
com telaprevir como boceprevir sobre a eficácia de outros
inibidores da protease NS3/4A do HCV não foi estudado
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Resistência Cruzada de AAD (cont.)
•
Não foi estabelecida a eficácia de telaprevir ou de
boceprevir em pacientes com histórico de exposição a
outros inibidores da protease NS3/4A
•
Replicons do HCV que expressam substituições de
resistência associada com telaprevir ou com boceprevir
continuaram totalmente sensíveis a IFN- e RBV, assim
como outros antivirais de ação direta com diferentes
mecanismos de ação
Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011.
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Farmacogenômica
Farmacogenômica
•
Uma variante genética próxima do gene que codifica
interferona-lambda-3 (IL28B rs12979860, uma
mudança de C para T) é um excelente fator preditivo da
resposta a Peg-IFN/RBV e DAA/Peg-IFN/RBV
Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011.
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Farmacogenômica de Telaprevir
RVS, n/N (%)
Não submetidos a tratamento (n=454)
Genótipo rs12979860
T12/PR(12 ou 36)
Pbo/PR48
C/C
45/50 (90%)
35/55 (64%)
C/T
48/68 (71%)
20/80 (25%)
T/T
16/22 (73%)
6/26 (23%)
Genótipo rs12979860
T12/PR48
Pbo/PR48
C/C
60/76 (79%)
5/17 (29%)
C/T
160/266 (60%)
9/58 (16%)
T/T
49/80 (61%)
4/30 (13%)
Já submetidos a tratamento (n=527)
Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011.
Farmacogenômica de Boceprevir
RVS, n/N (%)
Genótipo IL28B
PR48
Boceprevir-RGT
Boceprevir-PR48
SPRINT-2 (Sujeitos Não Submetidos a Tratamento Anterior)
C/C
50/64 (78%)
63/77 (82%)
44/55 (80%)
C/T
33/116 (28%)
67/103 (65%)
82/115 (71%)
T/T
10/37 (27%)
23/42 (55%)
26/44 (59%)
RESPOND-2 (Sujeitos que Não Responderam à Terapia Anterior)
C/C
6/13 (46%)
22/28 (79%)
17/22 (77%)
C/T
5/29 (17%)
38/62 (61%)
46/66 (73%)
T/T
5/10 (50%)
6/11 (55%)
13/18 (72%)
Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011.
Uma Nova Era no Tratamento da Hepatite C:
Antivirais de Ação Direta
Conclusões
•
AADs, em combinação com PegIFN e RBV, atingem RVS em 65%
a 75% dos pacientes com infecção crônica pelo genótipo 1 do vírus
da hepatite C e nunca submetidos a tratamento e em 60% a 65%
dos pacientes com infecção crônica pelo genótipo 1 do vírus da
hepatite C que receberam terapia anterior com Peg-IFN/RBV
–
•
Em pacientes tratados anteriormente as taxas de RVS são mais
elevadas em pacientes com recidiva anterior, intermediárias em
pacientes com resposta parcial anterior e mais baixas em pacientes
com resposta nula anterior
A terapia orientada por resposta utiliza a resposta viral em
tratamento para determinar a duração apropriada do tratamento
–
Um tratamento com duração de apenas 24 ou 28 semanas pode ser
utilizado em muitos pacientes nunca submetidos a tratamento
Uma Nova Era no Tratamento da Hepatite C:
Antivirais de Ação Direta
Conclusões
•
•
Assim como a terapia com Peg-IFN/RBV, a terapia com AAD/PegIFN/RBV é associada com significativos efeitos colaterais
–
A maioria dos eventos adversos é semelhante àqueles observados na
terapia com Peg-IFN/RBV
–
A maioria dos eventos adversos pode ser controlada
Tanto boceprevir como telaprevir são contraindicados quando
combinados com medicamentos altamente dependentes de
CYP3A para eliminação ou que induzem fortemente CYP3A
–
•
As interações medicamentosas podem afetar os níveis no sangue de
AAD ou do medicamento administrado simultaneamente
Pode ser desenvolvida resistência a boceprevir ou telaprevir, que é
frequentemente associada com falha no tratamento