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Tese
REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO
ARTERIOSO FETAL APÓS RESTRIÇÃO DA INGESTA
MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM POLIFENÓIS
Antonio Luiz Piccoli Júnior
2
INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL/
FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Área de Concentração: Cardiologia
Doutorado
REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO
ARTERIOSO FETAL APÓS RESTRIÇÃO DA INGESTA
MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM POLIFENÓIS
Autor: Antonio Luiz Piccoli Júnior
Orientador: Dr. Paulo Zielinsky
Tese
submetida
como
requisito
para
obtenção do grau de Doutor ao Programa
de Pós-Graduação em Ciências da Saúde,
Área
de
Concentração:
Instituto
de
Cardiologia do Rio Grande do Sul /
Fundação Universitária de Cardiologia.
Porto Alegre
2011
3
4
“If you can dream it, you can do it”.
Walter Elias Disney
5
DEDICATÓRIA
Aos meus grandes amores,
Antônio, Beatriz e Marcelo.
À minha amada e musa inspiradora,
Andrea.
6
AGRADECIMENTOS
Finalizada esta etapa significativa de minha vida, gostaria de expressar o mais
profundo agradecimento a todos aqueles que me apoiaram nessa longa caminhada e
contribuíram à realização deste trabalho.
Ao grande amigo Paulo Zielinsky, o meu sincero agradecimento por toda a
confiança e dedicação, pela disponibilidade e orientação, pelo apoio incondicional e
compreensão que sempre manifestou durante o passeio pela alma e coração do feto.
Foi uma excelente oportunidade poder desfrutar de uma parceria frutífera, baseada em
carinho e respeito, com um profissional exemplar e referência na área da Cardiologia
Fetal mundial.
Aos meus familiares, pelo constante apoio e suporte. Aos meus pais, Antônio e
Beatriz, que me deram a oportunidade de desfrutar de seu amor, carinho e
ensinamentos. Aos meus irmãos, Marcelo e Davi, pelo convívio e pela amizade. Em
especial, gostaria de agradecer ao Marcelo o exemplo da busca do novo, da cultura
diversificada e da quebra de paradigmas.
À minha eterna namorada e musa inspiradora, Andrea, por seu carinho e amor
intensos. A compreensão, dedicação e gratificante convívio. Tenho a felicidade de
conviver com uma alma iluminada que irradia alegria.
Aos queridos Rubem e Eva, pelo carinho, suporte e incentivo. À minha
sobrinha Maria Eduarda pelo sorriso cativante e afeto.
Aos colegas de trabalho e pesquisa Luiz Henrique Nicoloso, João Luiz Mânica
e demais integrantes do grupo de pesquisa da Unidade de Cardiologia Fetal, pelo
incansável apoio, empenho e auxílio na realização deste trabalho.
7
À nutricionista Izabele Vian e às bolsistas de iniciação científica da nutrição
pela amizade, auxílio e orientações que permitiram ampliar os conhecimentos
necessários à realização das avaliações dietéticas.
Aos orientadores e colegas da Cardiologia Pediátrica e aos professores do
programa de pós-graduação em ciências da saúde do Instituto de Cardiologia pelas
orientações e pelos conhecimentos compartilhados.
À comissão coordenadora do programa de pós-graduação, em especial à Profa.
Dra. Lúcia Campos Pellanda, pelo incentivo e apoio no transcorrer do
desenvolvimento desta tese.
À Unidade de Pesquisa, coordenada pela estimada Maria Del Carmen S. de
Stefani e composta pelos funcionários Ângelo de Souza, Cristina Cassal, Mauricio da
silva Hoffmann, Maurício Mesquita Reche e Stephanie Schlatter Pilotti Martins, por
acreditar e estimular profissionais a se aventurarem na área científica, de forma tão
competente e cordial.
Às funcionárias do programa de pós-graduação Débora Fraga de Campos
Velho, Madalena Cristina Francisco dos Santos Espíndola e Fernanda Poester Oliveira
da Costa, pelo carinho, auxílio e dedicação na superação dos obstáculos enfrentados.
Aos estatísticos Sérgio Kakuta Kato e Vânia Hirakata pelas orientações e
serviços prestados.
Aos funcionários da Unidade de Cardiologia Fetal, Fátima Freire, Mateus
Eggers Franco, Vera Monteiro e Desirré Ribeiro Fonseca, exemplos de dedicação no
manejo dos pacientes, sempre serei grato pelo convívio, amizade e auxílio no
cotidiano hospitalar.
8
À coordenação de aperfeiçoamento de pessoal de nível superior – CAPES,
pela concessão de bolsa de estudos e estímulo de produção científica neste país,
tornando possível a concretização do trabalho de um jovem pesquisador.
Enfim, os agradecimentos aqui registrados dão conta da magnitude da pesquisa
que suplanta as páginas a seguir escritas. É com muita satisfação e imensa alegria que
compartilho com todos os envolvidos nesta jornada a conclusão deste trabalho.
9
1.
INTRODUÇÃO ..............................................................................................1
1.1. CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS E FUNCIONAIS DA
CIRCULAÇÃO FETAL .......................................................................................1
1.2. CARACTERÍSTICAS DO DUCTO ARTERIOSO ....................................8
1.3. FATORES QUE ATUAM SOBRE O DUCTO ARTERIOSO .................. 13
1.4. CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO NA VIDA
FETAL .............................................................................................................. 21
1.5. O PAPEL DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NA GÊNESE DA
CONSTRIÇÃO DUCTAL PREMATURA.......................................................... 28
1.6. ALTERAÇÕES RESULTANTES E REPERCUSSÕES CLÍNICAS DA
CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO ............................... 34
1.7. CONSTRIÇÃO DUCTAL “IDIOPÁTICA”............................................. 44
2. ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA DE SUBSTÂNCIAS DE USO
COMUM E SEU PAPEL NA INIBIÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS ............. 46
2.1. CONSTRIÇÃO DUCTAL ASSOCIADA À INGESTÃO MATERNA DE
SUBSTÂNCIAS RICAS EM POLIFENÓIS ....................................................... 55
3. ESTUDOS CLÍNICOS E EXPERIMENTAIS DO GRUPO DE PESQUISA
SOBRE CONSTRIÇÃO DUCTAL FETAL RELACIONADA À INGESTÃO
MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM POLIFENÓIS ................................ 58
4. HIPÓTESE CONCEITUAL ........................................................................ 62
5. OBJETIVOS ................................................................................................ 64
5.1. OBJETIVO GERAL ............................................................................... 64
5.2. OBJETIVO ESPECÍFICO....................................................................... 64
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................... 65
ARTIGO EM PORTUGUÊS ............................................................................... 82
REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO ARTERIOSO FETAL APÓS
RESTRIÇÃO DA INGESTA MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM
POLIFENÓIS ........................................................................................................ 83
RESUMO .......................................................................................................... 84
INTRODUCÃO ................................................................................................. 86
MÉTODOS........................................................................................................ 87
RESULTADOS ................................................................................................. 91
DISCUSSÃO ..................................................................................................... 92
CONCLUSÃO ................................................................................................... 95
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................ 96
ARTIGO EM INGLÊS ...................................................................................... 106
REVERSAL OF FETAL DUCTAL CONSTRICTION AFTER MATERNAL
RESTRICTION OF POLYPHENOL-RICH FOODS ............................................ 107
ABSTRACT .................................................................................................... 108
INTRODUCTION ........................................................................................... 109
METHODS...................................................................................................... 110
RESULTS ....................................................................................................... 113
DISCUSSION.................................................................................................. 114
CONCLUSION................................................................................................ 117
REFERENCES ................................................................................................ 118
APÊNDICES ...................................................................................................... 127
1
1. INTRODUÇÃO
1.1. CARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS E FUNCIONAIS DA
CIRCULAÇÃO FETAL
A circulação fetal apresenta características anatômicas e funcionais singulares.
É estruturada para atender as necessidades de um organismo em crescimento rápido,
num ambiente de hipóxia relativa, apesar de apresentar altas taxas de fluxo sanguíneo
1
. O fluxo sangüíneo é ejetado em paralelo através dos ventrículos, perfundindo a
circulação pulmonar e sistêmica fetal 2. Na vida intra-uterina, os pulmões não são
aerados, apresentam baixo fluxo e oferecem elevada resistência vascular. Nessas
circunstâncias, a placenta , com baixa resistência ao fluxo sistêmico, tem a função de
nutrir o feto, retirar os produtos de degradação e promover as trocas gasosas 3.
O conteúdo de oxigênio presente no sangue fetal é menor comparado ao
neonato e à criança. Esse achado é resultante de uma menor eficiência placentária
comparado aos pulmões de realizar as trocas gasosas, ou seja, captar O 2.
Normalmente o sangue, rico em oxigênio, oriundo da placenta através da veia
umbilical, retorna ao feto e se divide no fígado com saturação de aproximadamente
70% e pressão parcial de oxigênio de 32 a 35 mmHg, 4. Cerca de metade do fluxo
sanguíneo placentário é direcionado para as veias hepáticas e para o sistema portahepático e o restante é desviado do fígado para o ducto venoso, sendo encaminhado
diretamente para a veia cava inferior próximo à junção com o átrio direito. O sangue
do ducto venoso, devido as características anatômicas fetais, apresenta maior
2
saturação de oxigênio, em torno de 70% 5. Na porção proximal do ducto venoso
existem fibras musculares que podem funcionar como esfíncter regulando a
distribuição do fluxo da veia umbilical entre a circulação hepática e a veia cava
inferior. Esse mecanismo tem como função proteger a circulação fetal de variações
tensionais determinadas pela contratilidade uterina, acelerar o fluxo sanguíneo e
impulsioná-lo através do forame oval para o lado esquerdo do coração, além de
contribuir para o fechamento funcional dessa estrutura após o nascimento. Essa
aceleração do fluxo, associada a uma anatomia característica do átrio direito e ao
posicionamento do orifício da veia cava inferior voltado para a fossa oval, possibilita
o direcionamento do fluxo do ducto venoso preferencialmente para o átrio esquerdo 6 .
O sangue oriundo da veia cava inferior alcança o átrio direito já misturado com
o sangue dessaturado dos órgãos abdominais e membros inferiores. No átrio direito, o
sangue proveniente da veia cava inferior é dividido pela crista dividens, situada na
parede póstero-lateral dessa cavidade, de tal modo que aproximadamente 40% do
sangue é direcionado através do forame oval diretamente para o átrio esquerdo, onde
se une com o retorno venoso pulmonar dessaturado. O principal motivo que mantém o
forame oval patente na vida fetal é a energia cinética do fluxo de sangue que provém
da veia cava inferior, uma vez que a diferença de pressões entre os átrios é mínima
6, 7
.
O sangue cursa através da valva mitral até o ventrículo esquerdo. Esse sangue que
chega ao ventrículo esquerdo apresenta pressão parcial de oxigênio de 26 a 28 mmHg
e saturação de O2
de aproximadamente 65%.
É bombeado através da aorta
ascendente suprindo as artérias coronárias, as carótidas e as subclávias, com
aproximadamente 1/3 desse fluxo (cerca de 10% do débito ventricular combinado)
passando através do arco aórtico até a aorta descendente 8.
3
O restante do fluxo da veia cava inferior une-se à drenagem da veia cava
superior e do seio coronário antes de ser direcionado através da valva tricúspide até o
ventrículo direito e posteriormente para a artéria pulmonar, com uma saturação de
oxigênio em torno de 50% e pressão parcial de O2 de 20 a 22 mmHg (Figura 1).
Fonte: Modificado de Rudolph e colaboradores 3.
Figura 1 – Circulação Fetal.
Conforme descrito anteriormente, os pulmões no período fetal encontram-se
repletos de fluidos e apresentam constrição de suas arteríolas, gerando elevada
4
resistência ao fluxo. A maior parte do sangue ejetado do ventrículo direito,
aproximadamente 90%, é direcionado pelo canal arterial para a aorta descendente e
placenta.
Aproximadamente metade do sangue da aorta descendente é direcionado
através das duas artérias umbilicais, que emergem das ilíacas externas, para a placenta,
retornando o sangue menos oxigenado para a circulação placentária. O restante desse
volume irá suprir as vísceras e a porção inferior do corpo 9. (Figura 1 – Circulação
Fetal)
Outra característica singular da circulação fetal é a presença de
intercomunicações fisiológicas intracardíacas e extracardíacas. Sabe-se que o ducto
arterioso integra a circulação fetal como componente vascular normal do trato de via
de saída do ventrículo direito formando o “arco pulmonar” com a artéria pulmonar e a
aorta torácica descendente. Segundo Fouron, o ducto arterioso se comporta como um
shunt somente no período pós-natal, quando os ventrículos estão dispostos em série, e
o ducto arterioso desvia sangue tanto da circulação sistêmica como da pulmonar,
dependendo da impedância ao fluxo nessas circulações
10
. O conceito de circulação
funcionando com um arranjo em paralelo é incompatível com a definição de shunt
para o ducto arterioso. Na vida fetal, se o sangue proveniente do tronco da artéria
pulmonar que alcança a aorta torácica descendente for considerado como um shunt
direita-esquerda desviando o sangue dos pulmões, os dois ventrículos deveriam
receber a definição de arranjo em série, como na vida pós-natal. Percebe-se que o
ducto arterioso, no período fetal, compõe e permite o adequado funcionamento da
circulação. Na vida intra-uterina, o segmento vascular arterial que atende as
definições de um shunt, e se comporta como tal, é o istmo aórtico. Na verdade, o
istmo aórtico, localizado após a emergência da artéria subclávia esquerda e a inserção
5
do ducto arterioso, estabelece comunicação entre as duas vias de saídas arteriais que
perfundem em paralelo a porção superior e inferior do corpo do feto 11.
Durante a gestação, a circulação fetal está em contínua maturação, tanto nos
aspectos morfológicos quanto funcionais. O débito cardíaco e a distribuição do fluxo
sanguíneo foram bem documentados em experimentos animais, reforçando a
predominância do ventrículo direito cardíaco fetal 1. Estudos com Doppler em fetos
humanos também sugerem a dominância do ventrículo direito. Entretanto, a razão
entre o débito cardíaco do ventrículo direito e do ventrículo esquerdo varia de 1 a 1.5
12, 13
. Essa diferença se deve ao maior diâmetro do ventrículo direito e à maior
velocidade de fluxo nessa cavidade. O ventrículo direito demonstra dominância sobre
o esquerdo, que gradualmente diminui até o termo, provavelmente devido ao aumento
da resistência placentária e do fluxo sangüíneo cerebral
combinado calculado, próximo do termo,
13
.
O débito ventricular
é de aproximadamente 1735 ml/min,
conforme demonstrado em fetos de ovelhas 14.
A utilização do ecocardiograma com Doppler em cores permitiu demonstrar o
papel da circulação pulmonar na distribuição do débito cardíaco fetal no segundo
trimestre de gestação. O fluxo nas artérias pulmonares direita e esquerda duplica da
20ª à 30ª semana de gestação, proporcionalmente ao débito cardíaco combinado,
mantendo-se inalterado durante o terceiro trimestre. Nesse período entre a 20ª e a 30ª
semana, há uma redução de aproximadamente 1,5 vezes na resistência vascular
pulmonar
15
. Esse achado sugere que o crescimento e o desenvolvimento do
parênquima e da vasculatura pulmonar estão associados com a diminuição da
resistência vascular pulmonar e com o aumento do fluxo pulmonar durante o final do
segundo trimestre e o início do terceiro trimestre
16
. Durante o final do terceiro
trimestre, diversos fatores, incluindo as prostaglandinas, atuam na regulação da
6
resistência pulmonar
17
. A circulação pulmonar fetal apresenta vasoconstrição
pulmonar mediada, que regula a distribuição de fluxo cardíaco fetal da circulação
pulmonar para a circulação sistêmica
15
. Esse achado confirma a evidência de que a
impedância vascular pulmonar fetal não se altera nesse período da gestação 16.
Os fetos apresentam limitações para o ajuste do débito cardíaco. As
determinantes primárias do débito cardíaco fetal são a frequência cardíaca, a pressão
de enchimento (pré-carga), a impedância ao fluxo ou resistência contra a qual os
ventrículos bombeiam sangue (pós-carga) e a contratilidade miocárdica. A utilização
de medidas contínuas do débito cardíaco ventricular direito e esquerdo evidenciou que
mudanças espontâneas na frequência cardíaca estão associadas com aumento do
débito cardíaco ventricular. Entretanto, o decréscimo da frequência cardíaca resulta
em uma considerável queda do débito de ambos os ventrículos
18
. A estimulação
elétrica do átrio direito acima de 160 a 180 batimentos por minuto aumenta o débito
ventricular esquerdo em cerca de 15% acima dos níveis de repouso. Entretanto, a
redução da frequência cardíaca em 50% através de estímulo vagal origina um
decréscimo de aproximadamente 30% no débito ventricular. Ao contrário dos
importantes efeitos da oscilação da frequência cardíaca sobre o débito cardíaco fetal, o
aumento da pré-carga produz apenas um pequeno aumento no débito ventricular
19
,
indicando que o ventrículo cardíaco fetal normal funciona próximo do limite superior
de sua capacidade e apresenta pouca reserva para aumentar o débito cardíaco. O
aumento da pós-carga, por estímulo mecânico ou medicamentoso
20
, gera uma queda
dramática no débito ventricular direito, sugerindo que o coração fetal é bastante
sensível ao aumento da impedância ao fluxo. Foi constatado aparecimento de
cardiomiopatia dilatada e regurgitação das valvas atrioventriculares na presença de
obstrução das vias de saída, sugerindo que o feto responda de forma inadequada a
7
diferentes graus de obstrução
21
. Estudos morfométricos do miocárdio fetal
evidenciaram significativa redução do conteúdo miofibrilar, indicando que o
miocárdio do feto apresenta menos tecido contrátil que o do adulto
22
. Estudos em
ovelhas demonstraram que a complacência ventricular do coração fetal é diminuída
em comparação à do coração do recém-nascido ou do adulto
23
. Esses achados
sugerem que o coração fetal é estruturalmente e funcionalmente imaturo comparado
ao coração da criança e do adulto.
8
1.2. CARACTERÍSTICAS DO DUCTO ARTERIOSO
O ducto arterioso é um vaso incomparável na fisiologia da circulação humana,
tendo em vista que no transcorrer de algumas horas entre o período pré-natal e o pósnatal há uma drástica mudança em sua funcionalidade. Essa estrutura vascular, que
atua como um órgão vital à circulação fetal, no recém-nascido, é programada para
tornar-se obsoleta.
A estrutura anatômica singular da circulação fetal foi pela primeira vez
descrita por Galeno (130-200), que em seus relatos fez menção a um vaso com as
características do ducto arterioso. A primeira descrição desse vaso foi mais tarde
atribuída a Leonardo Bottalio (1530-1600). O entendimento funcional da circulação
fetal se deu após os estudos de Harvey e a descoberta de Malpighi e Walaeus da
existência dos capilares. A primeira visualização do ducto arterioso “in vivo”,
utilizando técnica de raios-X, ocorreu em 1939 24.
Durante a embriogênese, os arcos branquiais desenvolvem-se durante a quarta
semana de gestação e recebem artérias do saco aórtico, denominadas arcos aórticos. O
ducto arterioso é um vaso originado a partir da porção distal do sexto arco aórtico
esquerdo, que liga a artéria pulmonar esquerda à aorta dorsal. Esse vaso segue um
programa de diferenciação peculiar visando o fechamento no período pós-natal. Ao
contrário da predominância de camadas elásticas das artérias que o circundam, ele
apresenta um fenótipo muscular singular
25
. A parede do ducto arterioso, em geral, é
formada pela camada íntima, média muscular, que apresenta espessura variável e
aumenta com a idade gestacional, e a adventícia. Uma membrana elástica interna
encontra-se presente entre a íntima e a média. A camada adventícia é uma camada de
tecido fibroso que contém a vasa vasorum e as fibras nervosas. A camada muscular
média apresenta uma zona avascular adjacente ao lúmen e é composta por arranjos de
9
fibras de músculo liso embebidas em tecido conjuntivo
26
. As fibras musculares do
terço externo da camada média estão arranjadas em espiral, e são penetradas por
pequenos grupos de fibras longitudinais. Os dois terços internos dessa camada tendem
a apresentar fibras com orientação longitudinal e oblíqua, dependendo do estado de
contração do vaso. Quanto mais contraído o vaso, mais as fibras musculares assumem
orientação longitudinal. A camada íntima consiste em células endoteliais revestidas
por tecido conjuntivo avascular subendotelial 27.
O processo de constrição ductal resulta na formação de uma zona de profunda
hipóxia na camada muscular média do ducto arterioso devido ao aumento da
espessura da zona avascular. O O2 normalmente alcança essa porção do vaso através
do lúmen ou através da vasa vasorum intramural 28. A profundidade da penetração da
vasa vasorum na camada muscular média depende da espessura da parede do vaso
26
.
A espessura da zona avascular é influenciada pelo grau de constrição do ducto
arterioso 28.
O ducto arterioso apresenta terminações nervosas advindas do sistema nervoso
simpático e parassimpático. A inervação simpática provém do tronco torácico e do
nervo simpático cervical inferior. Há descrição de inervação que deriva do nervo vago
29
. Foi demonstrado em estudos experimentais a presença de fibras e gânglios
nervosos na camada adventícia e na camada média
30
e foram identificados terminais
nervosos contendo norepinefrina ao longo da camada média do ducto arterioso em
fetos humanos 31.
O ducto arterioso é uma estrutura anatômica que, na vida fetal, se posiciona
entre a artéria pulmonar e a aorta, e geralmente se insere na artéria pulmonar próximo
à emergência da artéria pulmonar esquerda e na aorta em sua zona ístmica (Figura 2).
No plano do arco pulmonar, cerca de 80% do sangue pobre em oxigênio ejetado pelo
10
ventrículo direito na artéria pulmonar passa pelo ducto arterioso, dirigindo-se para a
aorta descendente (75ml/min), conseqüentemente se misturando com o sangue
proveniente do ventrículo esquerdo. Devido à alta resistência pulmonar, somente 20%
(15ml/min) são recebidos pelos pulmões. Cerca de 40-50% do sangue da aorta
descendente passa pelas artérias umbilicais e retorna à placenta para ser efetuada a
hematose. O restante do sangue vai suprir as vísceras e a metade inferior do corpo 32,
33
.
Figura 2: Corte ecocardiográfico bidimensional do arco ductal fetal. O ducto
arterioso conecta a artéria pulmonar à aorta descendente.
Durante a gestação, o ducto arterioso fetal encontra-se amplamente patente,
embora próximo do termo possa haver uma discreta constrição fisiológica
34
. Há uma
relação entre a idade gestacional e a maturação histológica do ducto arterioso
35
.O
11
processo de espessamento intimal no feto inicia no segundo trimestre de gestação,
caracterizando-se por ser um processo contínuo. Esse mecanismo de espessamento
intimal parece estar ligado à prostaciclina sintase (PGI2 sintase) que possui papel
regulador na patência ductal 36. O ducto arterioso em fechamento apresenta níveis de
PGI2 sintase mais elevados nas células musculares lisas nos locais de espessamento
intimal do que em outros sítios. Esses achados demonstram existir relação da
morfologia ductal com a presença de PGI2 sintase
37
. O remodelamento vascular
parece também estar associado à desdiferenciação das células musculares lisas e à
apoptose encontrada em áreas das camadas íntima e média 38.
A partir do momento do nascimento, a circulação fetal passa por súbitas
mudanças que incluem a oclusão e secção do cordão umbilical, aeração e
vasodilatação pulmonar, fechamento do canal arterial e forame oval. Essas alterações
fazem cessar o circuito sanguíneo umbílico-placentário e se inicia a respiração
pulmonar, separando a circulação pulmonar da sistêmico-corpórea. A hipóxia
sanguínea fetal parece ser o primeiro processo no mecanismo da circulação neonatal
transicional 39. O estado hipoxêmico gera excitação dos centros nervosos respiratórios,
gerando o mecanismo precursor da respiração espontânea com conseqüente aeração
dos alvéolos pulmonares. A queda da resistência vascular pulmonar resulta da
expansão dos vasos e da vasodilatação químio-reflexa das artérias pulmonares
causada pelo alto nível de oxigênio no gás alveolar. O aumento súbito da resistência
vascular sistêmica e a queda da resistência vascular pulmonar geram um fluxo reverso
através do ducto arterioso e um aumento no fluxo pulmonar. Alguns minutos após o
nascimento, 90% do fluxo sanguíneo ejetado pelo ventrículo direito é direcionado
para as artérias pulmonares, com um aumento do volume de 35ml/kg/min para 160 a
12
200ml/kg/min
40
. Com a diminuição da resistência vascular pulmonar ocorre um
aumento de fluxo sanguíneo pelos pulmões, que culmina na oclusão ductal.
Geralmente o ducto arterioso permanece patente por algumas horas ou dias no
período neonatal. O fechamento fisiológico do ducto arterioso no recém-nascido a
termo caracteriza-se por uma fase de obliteração funcional secundária à constrição
muscular da parede do vaso. Esse processo é gradual e se completa aproximadamente
10 a 15 horas após o nascimento. Observações em neonatos indicam que o ducto
arterioso começa a fechar na extremidade arterial pulmonar e a constrição se estende
em direção à aorta
41
. Posterior a essa fase, no período entre a primeira semana e o
primeiro mês de vida, ocorre um remodelamento anatômico da parede vascular do
ducto arterioso, com formação neointimal causada por proliferação e migração das
células musculares lisas da camada média para o subendotélio. Freqüentemente,
ocorrem pequenas hemorragias e necrose da região subintimal, seguidas de formação
de tecido conjuntivo e fibrose, resultando em oclusão permanente do ducto. A
constrição muscular inicial determina o remodelamento anatômico ao produzir uma
região de hipóxia na camada média muscular do ducto arterioso. A hipóxia da parede
do ducto parece ser necessária para haver o remodelamento anatômico e o posterior
fechamento definitivo 42. Forma-se, por fim, o ligamento arterioso 24.
O feto prematuro apresenta um atraso no remodelamento da camada muscular e
menor resposta ao oxigênio, provavelmente devido à imaturidade das estruturas 43.
Constata-se que os bebês com peso de nascimento inferior a 1750g apresentam ducto
arterioso patente nas primeiras 24 horas de vida pós-natal. A permanência do ducto
arterioso patente num bebê a termo é considerada uma entidade patológica. A oclusão
do ducto arterioso é um processo influenciado por diversos fatores.
13
1.3. FATORES QUE ATUAM SOBRE O DUCTO ARTERIOSO
O tônus do ducto arterioso sofre influência de fatores constritores e relaxantes
44
. Dentre os que contribuem para a constrição ductal, temos o aumento da pressão
parcial de O2 (PO2), níveis reduzidos de prostaglandinas, aumento da endotelina-1,
decréscimo dos receptores de prostaglandina E, a bradicinina e a ação do sistema
nervoso simpático e parassimpático
45-47
. A resposta vasoconstritora é dose-
dependente a vários neurotransmissores, como a acetilcolina, a histamina, a serotonina
e as catecolaminas 31, 41. Os fatores relaxantes incluem as prostaglandinas, hipoxemia,
o óxido nítrico e a bradicinina, que causa liberação de prostaglandinas e de óxido
nítrico
48, 49
. Em concentrações maiores, entretanto, as bradicininas têm efeito
constritor sobre o ducto (Quadro I).
QUADRO I
Fatores que influenciam o tônus do ducto arterioso fetal.
Constritores
PO2
↓ Prostaglandinas
Bradicinina
Sistema Nervoso
Relaxantes
↓ PO2
Prostaglandinas
↓ Bradicinina
Óxido nítrico
Dentre os fatores constritores do ducto arterioso podemos citar o O2, entretanto
ele atua de forma primordial no período pós-natal. Embora o mecanismo de constrição
induzido pelo O2 não esteja completamente esclarecido, especula-se que o aumento da
PO2 induza despolarização das células musculares lisas do ducto arterioso, gerando
14
um rápido influxo de íons de cálcio dentro dessas células resultando em contração
50
.
Os efeitos do oxigênio sobre a musculatura do ducto podem ser diretos ou mediados
pelo controle do metabolismo das prostaglandinas 51.
Os receptores da endotelina atuam como mensageiros na constrição do ducto
arterioso secundária à concentração de oxigênio no período neonatal. Sem a
endotelina, ainda ocorre oclusão ductal, provavelmente devido à diminuição das
propriedades relaxantes da prostaglandina E2
52
. O efeito constritor das drogas
inibidoras da ciclo-oxigenase sobre o ducto arterioso, assim como a constrição
induzida pelo oxigênio, pode ser inibido in vitro quando são utilizados antagonistas
dos receptores de endotelina 53.
O sistema nervoso simpático e o parassimpático atuam na patência do ducto
arterioso através de estímulos centrais ou locais, secundários à liberação local de
agentes vasoativos. Foi demonstrada resposta contrátil dose-dependente do ducto
arterioso à acetilcolina em fetos humanos e constatado que os mecanismos
responsáveis pela constrição estavam plenamente desenvolvidos com 12 semanas de
gestação 54. A constrição produzida por acetilcolina foi maior do que a produzida por
catecolaminas. A resposta constritiva ductal aos agentes simpaticomiméticos, como a
epinefrina e a norepinefrina, é dose-dependente e relacionada à idade gestacional,
sendo a intensidade da constrição consistentemente menor em fetos mais jovens 55.
O fechamento pós-natal do ducto parece ser mediado também pela bradicinina,
substância liberada pelos pulmões durante sua insuflação inicial. A bradicinina
apresenta resposta contrátil dose-dependente sobre o ducto arterioso in vitro
56
. Vale
ressaltar que a bradicinina atua originalmente como um fator relaxante, porém com o
aumento da concentração dessa substância, a influência sobre o ducto arterioso tornase constritiva. Essa resposta bifásica acontece mediante PO2 baixa ou alta, indicando
15
que o efeito ocorre independente da tensão de oxigênio. A extensão da contração
frente a altas concentrações de bradicina é maior na presença de PO 2 alta, sugerindo
que o mecanismo contrátil apresenta maior efeito com os estímulos do período pósnatal
57
. Secundário à constrição ductal ocorre hipóxia tecidual local, que inibe a
produção de prostaglandina e óxido nítrico, assim prevenindo a reabertura do ducto
arterioso
58
. Sua função como fator relaxante se dá através da estimulação da
59
produção de óxido nítrico endotelial
e ativação de receptores específicos,
classificados como B1 e B2. Esses receptores foram identificados em células de
músculo liso e células endoteliais 60 e colaboram para o comportamento bifásico dessa
substância. Os receptores B2 estão associados com o processo de relaxamento, e os
receptores B1 atuam na contração ductal. É importante ser ressaltado que os
bloqueadores da rota da ciclo-oxigenase aboliram , em estudo experimental, a ação de
relaxamento da bradicinina no ducto arterioso 57.
Dentre os fatores relaxantes do ducto arterioso, a prostaglandina desempenha
um papel essencial. Durante a vida fetal, a abertura do ducto arterioso é controlada
pela produção endógena de prostaglandinas, que atuam sobre as células musculares do
ducto, mantendo-as relaxadas. Logo, a patência ductal se dá de forma ativa pela ação
da prostaglandinas, principalmente a prostaglandina E2 (PGE2). A PGE2, que
também atua na regulação da vasculatura pulmonar, é produzida no ducto arterioso,
na placenta e nos vasos umbilicais
61
. Com o aumento da idade gestacional,
especialmente próximo do termo, o ducto arterioso torna-se menos sensível aos
efeitos dilatadores das prostaglandinas e mais sensível aos fatores constritores, como
os inibidores da síntese das prostaglandinas. Conseqüentemente, aumenta o
catabolismo pulmonar da PGE2,
intensificando-se a resposta vasoconstritora ao
16
oxigênio, preparando o feto para o nascimento
62, 63
, sendo também a constrição parte
de um processo ativo 41.
As prostaglandinas são eicosanóides, sintetizadas e atuantes em todos os
órgãos, assim chamadas por terem sido descobertas na secreção da próstata. Derivam
do ácido aracdônico e outros ácidos graxos poli-insaturados de estrutura similar
64
.O
ácido aracdônico é liberado a partir de depósitos de armazenamento de fosfolipídeos
pela fosfolipase A2
65
. O ácido aracdônico gera prostaglandinas através das ciclo-
oxigenases (COX). A COX é responsável pela produção de prostaglandinas,
prostaciclina e tromboxano e existe em pelo menos duas isoformas. A ciclooxigenase-1 (COX-1) é uma enzima constitutiva, destinada a funções fisiológicas
decorrentes da síntese das prostaglandinas
66
. A ciclo-oxigenase-2 (COX-2) é gerada
por processos inflamatórios 67. A ciclo-oxigenase converte o ácido aracdônico a uma
prostaglandina intermediária G2 (PGG2). A PPG2, pela ação da COX-1 ou COX-2, é
convertida em diversas prostaglandinas (Prostaciclina, PGE2, PGE1, PGI2, PGF2 ,
PGD2) e em tromboxano. Esse processo catalítico é mediado por inúmeras enzimas.
A nomenclatura adotada para as prostaglandinas baseia-se no tipo de anel de cinco
membros apresentado. Já foram identificadas 10 classes de prostaglandinas de acordo
com esse sistema, nomeadas de A a J. A indometacina e outros anti-inflamatórios nãoesteróides podem bloquear a ação da ciclo-oxigenase.
As prostaglandinas são responsáveis pela manutenção da patência ductal,
entretanto não dilatam o ducto além de sua dimensão de repouso. Todas as
prostaglandinas, exceto a PGF2 , apresentam efeito relaxante sobre o ducto. A PGE2
apresenta maior efeito relaxante em menores concentrações quando comparada com
outras prostaglandinas 63. Embora seja a prostaglandina produzida em menor escala, a
marcada sensibilidade do tecido ductal à PGE2 a torna a mais responsável pela
17
regulação da patência do ducto arterioso
68, 69
. Há produção intrínseca da PGE2 nesse
vaso devido à existência de um sistema enzimático local 63. Não são conhecidos todos
os diferentes fatores que atuam sobre a produção local de PGE2.
A PGE2 intrínseca e a PGE2 produzida nos pulmões contribuem para a
manutenção do tônus ductal e a diminuição de suas concentrações pode resultar em
fechamento do ducto. É reconhecida a associação entre a imaturidade pulmonar,
manifesta pela síndrome do desconforto respiratório, e a persistência da patência do
canal arterial no período pós-natal. Essa relação é fundamentada pela constatação de
que o ducto arterioso fecha precocemente em neonatos prematuros sem síndrome do
desconforto respiratório 70. A imaturidade pulmonar atenua a redução de produção e o
catabolismo pulmonar da PGE2 necessário para o adequado fechamento do ducto
arterioso no período pós-natal. Há fechamento precoce também em neonatos
prematuros expostos a estresse crônico intra-uterino devido à associação com
produção fetal de glicocorticóides. Os glicocorticóides aceleram o fechamento ductal
em fetos prematuros, inibindo a produção de prostaglandinas
71
. O cortisol é
normalmente encontrado em baixas concentrações no feto e somente apresenta altas
concentrações no período perinatal
72
. Esses achados reforçam a atuação da PGE2
produzida no parênquima pulmonar sobre o tônus ductal.
A PGI2 apresenta concentrações até dez vezes maiores que a PGE2 na
circulação fetal e atua como potente vasodilatador pulmonar, entretanto sua ação é
menos potente sobre o ducto comparada à PGE2
73, 74
. Foi evidenciado que fetos de
cordeiros apresentam taxa de “clearance” plasmático de PGE2 diminuída e menor
metabolismo pulmonar em comparação a animais próximo do termo. Esses fetos
apresentam elevadas concentrações plasmáticas de PGE2 no transcorrer da gestação
69
.
62,
18
Tendo em vista que as prostaglandinas não são armazenadas no
compartimento intracelular, sua atuação é dependente da produção contínua e das suas
concentrações. Fatores que modulam a síntese e a degradação das prostaglandinas,
consequentemente, regulam suas concentrações e seus efeitos sobre os tecidos. O O2,
por exemplo, exerce sua função contrátil sobre o ducto diminuindo as concentrações
endógenas de prostaglandinas e acelerando sua degradação, embora não atuem na
dessensibilização do ducto à atuação das prostaglandinas.
A resposta ductal às
prostaglandinas em experimentos animais foi independente das concentrações de O 2 75.
Não há evidências de que o O2 iniba os efeitos das prostaglandinas, entretanto os
diferentes níveis de O2 modulam a concentração dessas substâncias 74. Esses achados
foram reforçados pelas evidências de estudos animais com o uso de doses crescentes
de indometacina, inibidor da ciclo-oxigenase, atuando sobre a constrição ductal. Foi
demonstrada correlação entre a magnitude da constrição e a redução das
concentrações de PGE2 circulantes
76
. Como as prostaglandinas apresentam uma
diversidade de funções, os agentes que interferem na sua formação ou no seu
mecanismo de ação poderão causar diversos efeitos, dentre eles a constrição ductal.
O óxido nítrico funciona como fator relaxante ductal atuando de forma
significativa no período inicial da gestação. Estudos em fetos de ratos demonstraram
que inibidores da síntese de óxido nítrico possuem efeito constritivo sobre o ducto
arterioso
77
. Momma e cols. demonstraram, em estudo experimental, que as
prostaglandinas possuem um papel mais importante que o do óxido nítrico na
dilatação do ducto arterioso em fetos a termo. Em contrapartida, em fetos prematuros,
o óxido nítrico apresentou efeito vasodilatador mais importante do que as
prostaglandinas. Nesse estudo, altas doses de indometacina causaram constrição grave
do ducto arterioso em fetos próximos do termo, apesar do uso concomitante de óxido
19
nítrico. Foi evidenciado que o óxido nítrico, por si só, não é suficiente para manter a
patência ductal no terceiro trimestre de gestação e que a sua inibição gerou mínima
constrição ductal 78. Esse achado foi reforçado pelos estudos realizados por Clyman e
cols.
42, 79
. A mudança do óxido nítrico para as prostaglandinas na mediação da
dilatação ductal fetal poderia ser um processo preparatório para o fechamento pósnatal. Foi descrito, em estudo experimental, que há aumento da produção uterina de
óxido nítrico durante a gestação estimulada pela progesterona e o aumento de
estrogênio próximo do termo inibe essa produção
80
. Esse mecanismo pode ser
responsável pela mudança funcional do óxido nítrico e da prostaglandina de acordo
com o período gestacional.
Novos avanços estão sendo realizados no sentido de identificar outras
substâncias que interferem nos mecanismos que atuam sobre o tônus ductal. Estudos
experimentais evidenciaram que o uso materno de vitamina A acelera o mecanismo de
sensibilidade do ducto arterioso ao oxigênio. Em associação com indometacina
diminui a incidência de ducto arterioso patente em recém-nascidos prematuros. Pode
representar um papel importante no desenvolvimento da sensibilidade do ducto
arterioso à indometacina
81, 82
. O ácido retinóico é uma forma ativa do retinol, ou
vitamina A, sendo importante na regulação do desenvolvimento de uma variedade de
órgãos, incluindo o sistema cardiovascular. O ácido retinóico endógeno pode estar
envolvido na indução da diferenciação das células de músculo liso da parede do ducto
arterioso 83 e consequentemente atuar na patência desse vaso.
Foi demonstrado que o sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase tipo-5,
dilatou o ducto arterioso constrito de coelhos recém-nascidos. Esse efeito foi
comprovadamente mais potente nos fetos, mesmo em doses mais baixas, do que nos
recém-nascidos. Sugere-se que o sildenafil possa ser útil clinicamente para o
20
tratamento da constrição ductal fetal idiopática e secundária a agentes diversos,
diferentemente dos casos neonatais, em que o efeito dilatador não foi o esperado 84.
Levin e cols. demonstraram em ductos arteriosos de recém-nascidos
prematuros de ovelhas que o aumento de marcadores de hipóxia HIFalpha e
VEGFmRNA e a diminuição da concentração de glicose e ATP no ducto estão
relacionados a uma resposta contrátil induzida por O2 diminuída. Diferentemente da
constrição ductal em fetos a termo, em que a depleção de ATP se correlaciona com
morte celular e remodelamento da parede 85, em fetos prematuros a depleção de ATP
é insuficiente para induzir a morte celular e o remodelamento. Essa depleção
inadequada de ATP diminui a capacidade contrátil pós-natal. Esse fato pode explicar a
resposta contrátil inadequada ao O 2, à indometacina e a outros agentes no período
pós-natal em fetos prematuros.
21
1.4. CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO NA
VIDA FETAL
A constrição prematura do ducto arterioso é caracterizada pelo estreitamento
vascular transitório que pode variar de intensidade, desde uma discreta redução de
calibre ductal até seu completo fechamento. A resposta constritora do ducto arterioso
depende da idade gestacional e habitualmente não ocorre antes de aproximadamente
27 semanas de gestação, apesar desse vaso já estar histologicamente maduro
previamente
78
. Essa anormalidade cardiovascular funcional, na ausência de
conhecidos fatores desencadeantes, é considerada uma alteração infrequente, sendo
incipiente a experiência com essa patologia, tanto no período gestacional, quanto no
pós-natal.
A determinação ecocardiográfica das dimensões cardíacas fetais fornece uma
importante referência quantitativa utilizada na avaliação do coração fetal. Em fetos
normais ocorre um aumento gradual do diâmetro ductal a partir do segundo trimestre
de gestação até o termo. Estudos morfométricos evidenciaram que o diâmetro do
ducto arterioso é de aproximadamente 2.75 mm na 20a semana de gestação, 5 mm na
30 a semana e cerca de 6.5 mm próximo do termo. O diâmetro ductal é menor do que
os vasos adjacentes e o menor diâmetro ductal encontra-se na sua porção medial. Em
fetos próximos do termo, o comprimento do ducto arterioso é de aproximadamente
1cm 86.
A utilização da ecocardiografia fetal para a detecção intra-uterina de
anormalidades funcionais e estruturais do coração fetal permitiu a identificação e o
planejamento antecipado do manejo a ser adotado no período neonatal imediato. O
ecocardiograma com Doppler de fluxo em cores constitui o mais sensível recurso nãoinvasivo para a visibilização do fluxo sanguíneo e sua dinâmica dentro das câmaras
22
cardíacas e vasos. A aferição do fluxo e do gradiente de pressão pelo ducto arterioso
através da técnica Doppler ecocardiográfica permitiu a identificação e a
monitorização dos fetos com risco de desenvolvimento de constrição prematura do
ducto arterioso e a realização de intervenção precoce, quando necessária
34, 87, 88
. Os
critérios diagnósticos utilizados para definir constrição ductal são baseados na
avaliação do fluxo ao Doppler, não sendo utilizada a medida do diâmetro ductal como
parâmetro de escolha.
No segundo e no terceiro trimestre de gestação, fetos normais apresentam
aumento linear das velocidades de fluxo ductal com o aumento da idade gestacional 34,
mas a relação entre as velocidades sistólica e diastólica é constante
89
. O aumento da
velocidade de fluxo ductal é resultante de inúmeras variáveis, incluindo o diâmetro
ductal, a complacência da parede do vaso, os fluxos sistólico e diastólico ductais e a
função ventricular direita. Não houve correlação, entretanto, com a frequência
cardíaca fetal. Por conseguinte, as velocidades de fluxo do ducto arterioso fetal devem
ser relacionadas com a idade gestacional para uma adequada avaliação 90.
Em estudos experimentais, foi demonstrado que a constrição mecânica do
ducto arterioso gerou aumento da velocidade sistólica, diastólica e da pressão arterial
média pulmonar, enquanto a pressão da aorta descendente permaneceu inalterada. O
gradiente transductal aferido pelo Doppler pulsado ao ecocardiograma foi similar ao
gradiente sistólico de pressão pico a pico hemodinâmico durante a constrição ductal.
Essa excelente correlação reforça a possibilidade de detecção ecocardiográfica de
alterações na dinâmica do ducto arterioso. O ducto arterioso fetal apresenta
velocidade de fluxo sistólico maior do que qualquer outro vaso do sistema
cardiovascular. A velocidade normal do fluxo sistólico ductal varia de 0.5 a 1.4 m/s,
23
com média de 0.8 m/s e a velocidade diastólica entre 0.06 a 0.3 m/s
34
podendo ser
identificada após a 13a - 16 a semana gestacional 24 (Figura 3).
Figura 3: Doppler pulsado do fluxo ductal fetal com parâmetros dentro do
limite da normalidade. Observa-se velocidade sistólica de 1.28 m/s e velocidade
diastólica de 0.25 m/s.
O índice de pulsatilidade é uma medida de variabilidade da velocidade do
sangue em um vaso, igual à diferença entre o pico sistólico e velocidade diastólica
mínima dividida pela velocidade média durante um ciclo cardíaco. O aumento do
índice de pulsatilidade sugere aumento de resistência vascular e é utilizado para
monitorizar a impedância ao fluxo em vasos periféricos. Os valores normais do índice
de pulsatilidade ductal encontram-se entre 2.2 e 3; quando maior do que 3 sugere
24
aumento do débito ventricular direito e quando menor ou igual do que 2.2, considerase constrição ductal. O uso do índice de pulsatilidade na avaliação do fluxo ductal é
útil por ser independente da angulação do ultra-som 34, 87, 91, 92.
Estudos Doppler ecocardiográficos sugerem um aumento do débito cardíaco e
do volume de fluxo sanguíneo associado à redução da pós-carga à medida que evolui
a gestação, podendo esses achados serem resultantes da diminuição gradativa da
resistência vascular placentária ou do aumento do fluxo vascular pulmonar
90
. O
índice de pulsatilidade também é útil no diagnóstico diferencial nos casos em que há
aumento do fluxo ductal sem constrição concomitante 87. Essa situação também pode
ocorrer após o uso de simpaticomiméticos para o tratamento do trabalho de parto
prematuro, gerando aumento da velocidade sistólica no ducto arterioso resultante de
um aumento do débito ventricular. O aumento do débito ventricular direito gera
aumento do volume de sangue bombeado da artéria pulmonar para a aorta
descendente, com consequente aumento da velocidade máxima de fluxo ductal. Se
apenas a velocidade de fluxo máxima ductal é aferida, a avaliação pode ser mal
interpretada como constrição ductal fetal. A forma da onda de fluxo ao Doppler,
entretanto, é diferente daquela observada nos casos de estreitamento do ducto. Na
constrição ductal, as velocidades de fluxo através do ducto diminuem gradativamente
do pico sistólico até o final da diástole, entretanto o fluxo aumentado através de um
ducto amplamente patente demonstra um rápido descenso após o pico de velocidade
sistólica e torna a aumentar durante a diástole. Essa diferença pode ser evidenciada
com a aferição da velocidade média de fluxo, ou seja,
o cálculo do índice de
pulsatilidade permite fazer um diagnóstico adequado, pois considera a medida de
velocidade média de fluxo transductal como uma de suas variáveis 93, 94.
25
Os fetos com constrição ductal apresentam velocidades de fluxo maiores e um
índice de pulsatilidade significativamente menor do que os fetos normais, entretanto o
aumento do débito ventricular direito que cursa com aumento da velocidade máxima e
com velocidade média de fluxo normal resulta em aumento do índice de pulsatilidade.
O índice de pulsatilidade não se altera com a idade gestacional e deve ser usado,
conforme descrito anteriormente, para firmar o diagnóstico de constrição ductal 87.
Alguns autores sugerem que o aparecimento de insuficiência tricúspide possa
ser utilizado como fator preditor de constrição ductal. Pode ser mais facilmente
identificada tecnicamente e ser detectada de forma mais precoce do que a constrição
ductal. A insuficiência tricúspide em fetos com anatomia cardíaca normal é um
achado freqüente durante o exame de rastreamento ecocardiográfico e pode indicar
alterações fisiológicas características, como o aumento da pré-carga ou pós-carga,
insuficiência miocárdica ou arritmia. A associação com alteração na dinâmica ductal
pode refletir um aumento marcado na resistência ao fluxo ventricular direito e
provável isquemia do músculo papilar subvalvar tricuspídeo
95, 96
. Especula-se que os
músculos papilares da válvula tricúspide sejam particularmente sensíveis à isquemia,
e que a isquemia subendocárdica leve possa resultar em disfunção valvar
97, 98
. A
progressão da constrição ductal pode resultar no aparecimento de regurgitação
tricúspide holossistólica com velocidade de até 2 m/s 99. É necessário excluir dentre os
diagnósticos diferencias da insuficiência tricúspide, afastada a presença de cardiopatia
congênita, o diabetes materno, anormalidades extra-cardíacas, infecções, arritmia
cardíaca fetal, hidropisia não-imune, aneurisma do “septum primum”, alteração da
complacência ventricular secundária à hipertrofia e o retardo do crescimento intrauterino 100.
26
A constrição ductal fetal tem uma apresentação ao Doppler similar aos
achados do pós-natal da coarctação da aorta. O diagnóstico diferencial da constrição
ductal fetal com a coarctação da aorta é considerado difícil, já que ambos cursam com
alteração das câmaras direitas, devendo ser visibilizados e avaliados os arcos ductal e
aórtico. Pode-se confirmar ao diagnóstico de constrição ductal tendo como base os
critérios estabelecidos e passíveis de aferição previamente descritos, enquanto que na
coarctação aórtica não se observa alteração no fluxo ductal 34.
Nos pacientes que apresentam oclusão total do ducto arterioso, considera-se
diagnóstica a ausência de fluxo transductal. A ecocardiografia com Doppler em cores
mostra-se um método sensível para a avaliação desse diagnóstico e permite detectar o
restabelecimento do fluxo no vaso após interrupção do estímulo mecânico, permitindo
uma análise fidedigna do fluxo no ducto arterioso 34.
A constrição ductal leve cursa com acentuada alteração da onda de fluxo do
ducto arterioso com aumento da pressão na artéria pulmonar de aproximadamente
15mmHg e ausência de regurgitação tricúspide. O aumento em 50% da pressão na
artéria pulmonar em relação à pressão inicial e a aferição de um índice de
pulsatilidade menor do que 1 na vigência de alterações no desempenho ventricular
direito caracterizam constrição ductal grave
96
. Entre esses extremos do espectro da
constrição ductal, podem ser observados diferentes graus de repercussão.
O tratamento fundamental da constrição ductal, além da óbvia suspensão das
substâncias potencialmente responsáveis pela sua instalação, é a interrupção da
gestação quando indicado. No período neonatal imediato, o fechamento fisiológico do
ducto, associado às modificações hemodinâmicas próprias dessa fase, permitem que
sejam normalizadas as alterações cardio-circulatórias secundárias ao aumento da póscarga ventricular direita. Entretanto, como já referido, o aumento prolongado da
27
pressão ventricular direita pode, ao ser transferido aos pulmões, causar uma
vasoconstrição arteriolar pulmonar reativa, especialmente em neonatos predispostos,
com a instalação de um quadro de hipertensão arterial pulmonar, que irá exigir
tratamento intensivo 101, 102.
Na prática clínica, evidenciada a constrição ductal associada ao uso de
substâncias inibidoras da prostaglandina, deve-se orientar a suspensão das mesmas. A
imediata interrupção do uso dessas substâncias pode reduzir as velocidades sistólica e
diastólica ductais e aumentar o índice de pulsatilidade, com possibilidade de
normalização das alterações hemodinâmicas.
Os casos leves podem ser tratados somente com a diminuição da dose da
substância causadora da constrição, mas está indicado em todos esses fetos o
acompanhamento ecocardiográfico seriado
103, 104
. Deve-se avaliar e monitorizar cada
um dos fetos em caso de gestações múltiplas, tendo em vista que somente um
concepto pode estar comprometido
105-107
. Nos casos graves, pode haver necessidade
de interrupção da gestação.
A evolução clínica, após o nascimento, depende da severidade da insuficiência
cardíaca direita intra-uterina e da resposta à elevação da resistência vascular pulmonar
108
. O diagnóstico precoce possibilita a imediata intervenção terapêutica, com melhora
do prognóstico.
28
1.5. O PAPEL DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NA GÊNESE DA
CONSTRIÇÃO DUCTAL PREMATURA
A ação dos anti-inflamatórios não-esteróides (AINES) decorre da inibição da
síntese de prostaglandinas, efetuada mediante inativação da ciclo-oxigenase. O sítio
catalítico dessa reação pode ser inibido irreversivelmente pelo ácido acetilsalicílico ou
reversivelmente por indometacina e outros AINES que competem com o ácido
aracdônico. A COX-1 e a COX-2, conforme já referido, são enzimas envolvidas na
biossíntese das prostaglandinas, da prostaciclina e do tromboxano. Esse mecanismo
inibitório faz com que não seja sintetizada a prostaglandina intermediária G2,
precursora das prostaglandinas
109, 110
. A ação inibitória dos glicocorticóides sobre o
metabolismo das prostaglandinas ocorre devido à inibição da fosfolipase A2,
resultando em diminuição da produção do ácido aracdônico e bloqueio subsequente da
biossíntese dos eicosanóides. A ingestão materna dos inibidores da produção das
prostaglandinas durante o terceiro trimestre da gestação está relacionada com a
constrição ductal intra-uterina 111. (Quadro II)
O uso de drogas anti-inflamatórias durante a gestação para o tratamento do
trabalho de parto prematuro, da pré-eclâmpsia ou do retardo do crescimento intrauterino, através da inibição da síntese das prostaglandinas, permitiu o estudo da
relação entre a constrição ductal e os inibidores da ciclo-oxigenase. A indometacina é
a droga inibidora da síntese das prostaglandinas usada na terapia tocolítica mais
amplamente descrita na literatura
109
. A indometacina atua inibindo as contrações
uterinas e prolonga o trabalho de parto por pelo menos 24 à 48 horas, tempo
necessário para ser feito uso de corticóide buscando o benefício dessa intervenção
112
.
Pode ser administrada por via oral ou retal, atingindo o pico da concentração
sangüínea na gestante em aproximadamente 2 horas. A metabolização ocorre no
29
fígado e cerca de 15% são excretados diretamente na urina
113
. A meia vida é de
aproximadamente 14 horas no neonato a termo e maior ou igual a 24 horas no feto
pré-termo devido à imaturidade hepática.
QUADRO II
Mecanismo de Ação dos Anti-Inflamatórios
Fonte: Modificado de Macones e colaboradores 114.
Foi demonstrado, em contraste com estudos experimentais, que a transferência
através da barreira placentária da indometacina ocorre durante o transcorrer de toda a
gestação, entretanto há aumento da sensibilidade do ducto arterioso à droga à medida
que aumenta a idade gestacional 115. A droga atravessa a placenta rapidamente, sendo
documentada na circulação fetal após cerca de 15 minutos da ingestão materna
116
.
Em aproximadamente 2 horas, o nível sérico fetal corresponde a 50% do materno e
após cerca de 5 horas os níveis materno e fetal se equilibram. Esse achado corrobora a
30
observação de que a constrição ductal ocorre cerca de 4 horas após a administração
dessa droga 117.
A constrição prematura do ducto arterioso após o uso da indometacina é um
efeito adverso conhecido
118, 119
. Aproximadamente 25 a 50% dos fetos expostos à
indometacina irão apresentar constrição ou potencial fechamento ductal
120
. O efeito
constritor da indometacina sobre o ducto arterioso inicia aproximadamente com 27
semanas de gestação e não há correlação entre a incidência de constrição ductal e o
nível sérico fetal de indometacina
gerar esse efeito é desconhecido
115
. O menor valor sérico da droga necessário para
99
. O ducto torna-se mais sensível à indometacina
com o aumento da idade gestacional, ocorrendo constrição ductal em 5 a 10% dos
fetos com menos de 27 semanas, 15 a 20% dos fetos entre 27 e 31 semanas, 50% dos
fetos na 32a semana, podendo chegar em 100% acima da 34a semana de gestação. A
ocorrência de constrição ductal antes da 27a semana é incomum, porém há casos
descritos em fetos com até 22 semanas 121.
A indometacina inibe a enzima ciclo-oxigenase reversivelmente, persistindo a
inibição até que a droga seja excretada
122
. Pode ocorrer constrição ductal transitória
mesmo após curto período de exposição à droga e há reversão do quadro na maioria
dos casos em aproximadamente 24 horas após suspensão da medicação
99, 117, 123, 124
.
Entretanto, há relatos de irreversibilidade com evolução para hidropisia e óbito fetal
120
. A resposta é individual em cada feto, podendo somente um feto ser acometido em
gestações gemelares, sugerindo suscetibilidade individual ou diferenças na maturação
do ducto arterioso 105, 107, 114, 116, 121.
Em ensaio clínico randomizado comparando indometacina com um agente
simpaticomimético, a incidência de constrição ductal foi de 86% e a incidência de
regurgitação tricúspide foi de 22% no grupo exposto à indometacina. Houve relação
31
linear significativa com a exposição à indometacina e o avanço da idade gestacional
89
. Sugere-se que seja realizada monitorização ecocardiográfica fetal semanal seriada
em todos os fetos expostos a inibidores das prostaglandinas com o objetivo de
diagnosticar precocemente a constrição ductal e suspender imediatamente o uso da
medicação 105, 125.
Existem diversos anti-inflamatórios não-esteróides, além da indometacina, que
são potenciais causadores de constrição do ducto arterioso, como a nimesulida
diclofenaco
127
, a aspirina, o metamizol, o ibuprofeno
126
,o
128
, entre outros. Momma e
colaboradores realizaram estudo experimental, avaliando a ação dos anti-inflamatórios
não hormonais sobre o ducto arterioso fetal. O efeito constritivo é dose-dependente na
maioria dos anti-inflamatórios e há progressão da constrição com a manutenção do
uso da medicação
111
. A potência das diferentes drogas foi definida conforme a
magnitude do efeito constritor sobre o ducto arterioso fetal.
inflamatórios que
Dentre os anti-
apresentaram potência severa estavam a indometacina, o
diclofenaco, o ibuprofeno, o naproxeno, o cetoprofeno e o ácido mefenâmico. Os
considerados com potência moderada foram a betametasona, o piroxicam e o
sulindaco. Por fim, os medicamentos com potência leve incluíam o acetaminofeno, a
aspirina, a hidrocortisona e a prednisolona 111.
Foi observado em um estudo subsequente realizado em ratos que o diâmetro
ductal diminui em até 70% após o uso de ibuprofeno e em cerca de 30% após uso de
indometacina. A ação da indometacina, entretanto, foi mais duradoura do que a do
ibuprofeno. Nos casos que apresentaram constrição ductal após uso de ibuprofeno ou
indometacina, houve aparecimento de sinais de insuficiência cardíaca com dilatação e
posterior hipertrofia de ambos os ventrículos. O efeito constritivo após a
32
administração de aspirina ou acetaminofeno foi leve e houve diminuição de apenas
10% no diâmetro ductal 129.
Outras drogas inibidoras das prostaglandinas, como o sulindaco, têm sido
usadas para tratamento do trabalho de parto prematuro de forma experimental e
também causam constrição ductal, com efeitos aparentemente mais leves do que a
indometacina
117
. Inibidores seletivos da COX-2, como o rofecoxib, também têm
demonstrado efeito constritivo sobre o ducto arterioso de fetos em estudos
experimentais 67, 130.
Glicocorticóides são hormônios sintéticos que mimetizam ações do cortisol
endógeno, hormônio secretado pela zona glomerular da glândula adrenal. Os
glicocorticóides também apresentam efeito sobre a patência ductal
131
. Assim como a
maioria dos outros anti-inflamatórios, o efeito dos glicocorticóides sobre o ducto
arterioso é dose-dependente. A constrição ductal ocorre cerca de 1 a 4 horas após
infusão da droga
132
. Ocorre inibição da fosfolipase A2, com consequente redução da
liberação enzimática de ácido aracdônico, bloqueando a síntese de prostaglandinas 133,
e aparente redução na sensibilidade do ducto arterioso à PGE2. A infusão por 48 horas
de hidrocortisona, em estudo experimental, resultou em constrição ductal. O ducto era
mais amplamente patente nos fetos controles. Nesse experimento, não houve redução
significativa das concentrações da PGE2 sérica em ambos os grupos
63
. Apesar de
ocorrer tendência ao fechamento prematuro do ducto arterioso, o mecanismo de ação
parece estar relacionado com uma alteração primária do vaso, diminuindo a
reatividade vascular aos efeitos relaxantes da PGE2, sem alterar a sua síntese 134, 135.
Foi demonstrado que os anti-inflamatórios não esteróides, seletivos ou não
para as ciclo-oxigenases, possuem efeito sinérgico se usados em associação com os
glicocorticóides
67
. A betametasona pode causar constrição ductal leve, em cerca de
33
20% dos fetos, 4 a 5 horas após sua administração, regredindo esse efeito dentro de
aproximadamente 30 horas. A associação de corticóide com indometacina demonstrou
um efeito sinérgico na frequência e na severidade da constrição ductal. A incidência
de constrição ductal pode até dobrar quando essas drogas são associadas 136.
A atuação dos anti-inflamatórios na rota de formação e atenuação da ação das
prostaglandinas confere a essas substâncias papel importante na gênese da constrição
ductal prematura fetal.
34
1.6. ALTERAÇÕES RESULTANTES E REPERCUSSÕES CLÍNICAS
DA CONSTRIÇÃO PREMATURA DO DUCTO ARTERIOSO
A constrição prematura do ducto arterioso, com consequente alteração da
dinâmica ductal, pode gerar repercussão importante na circulação fetal, causando
insuficiência cardíaca, hidropisia e hipertensão pulmonar neonatal persistente,
podendo resultar, até mesmo, em óbito fetal ou neonatal nos casos com evolução
prolongada 108, 137.
A maior resistência no ducto arterioso ocasiona turbilhonamento do fluxo
sanguíneo, evidenciado pelo aumento das velocidades sistólica e diastólica, e
diminuição do índice de pulsatilidade ductal. Como consequência, ocorre dilatação do
tronco da artéria pulmonar, do ventrículo e do átrio direito, insuficiência tricúspide e
pulmonar, com disfunção sistólica e diastólica dos ventrículos 96, 138, 139.
Conforme descrito anteriormente, o ducto arterioso redireciona cerca de 90%
do fluxo sanguíneo ejetado pelo ventrículo direito para a aorta descendente do feto 4.
A constrição ductal prematura causa aumento da pressão da artéria pulmonar e do
ventrículo direito e aumenta a pós-carga do ventrículo direito. Tendo em vista que a
reserva cardíaca fetal é limitada
20, 140
, o aumento da pós-carga resulta em diminuição
do volume ventricular ejetado, aumento da pressão diastólica ventricular e atrial
direita e consequente aumento do volume e hipertrofia do ventrículo direito 141.
A redistribuição de fluxo sanguíneo é caracterizado pela redução do fluxo
ejetado do coração direito e aumento do shunt através do forame oval
137
. O fluxo é
direcionado através do forame oval para o átrio e o ventrículo esquerdo, causando
sobrecarga volumétrica das cavidades esquerdas e dilatação da cavidade ventricular
esquerda 89, 142. Há um aumento no débito do ventrículo esquerdo e no fluxo arteriolar
pulmonar. Essa redistribuição de fluxo mantém a perfusão periférica e pode explicar
35
os achados da experiência clínica que demonstram que a constrição ductal grave é
bem tolerada por 2 a 3 dias no feto humano. Entretanto, pode haver evolução para
descompensação cardíaca, uma vez que o aumento compensatório do débito
ventricular esquerdo é menor do que a redução no débito ventricular direito
144
87, 129, 143,
. O débito ventricular direito diminui aproximadamente 70% e o débito ventricular
esquerdo aumenta cerca de 20%, com queda no débito ventricular combinado em
torno de 35% 98. Na constrição ductal aguda e grave, a área diastólica e sistólica final
dos ventrículos pode estar aumentada, associado à diminuição na fração de ejeção
ventricular direita 96, 138.
Os ventrículos, durante o período fetal, apresentam menor complacência
22
e
qualquer estado patológico que resulte em aumento de volume ou pressão nas
cavidades direitas cardíacas pode estar associado com hipertensão venosa sistêmica e
contribuir para o desenvolvimento de edema sistêmico
144
. A relação de hidropisia
fetal não-imune e a constrição prematura do ducto arterioso foi descrita em necropsia
realizada em feto com diagnóstico de constrição ductal e sinais de insuficiência
cardíaca, além de marcada dilatação das cavidades direitas e da artéria pulmonar 142.
A constrição parcial do ducto arterioso fetal pode aumentar a pós-carga do
ventrículo direito e causar alterações transitórias na fração de encurtamento e
diâmetro do ventrículo. O aumento na pós-carga do ventrículo direito, que está
associada em alguns casos com regurgitação tricúspide
100
, pode interferir no balanço
hemodinâmico entre os ventrículos e através desse mecanismo causar dilatação do
ventrículo esquerdo
117
. O aumento nas dimensões cardíacas em fetos com constrição
ductal parece ser mais proeminente nos casos que cursam com regurgitação tricúspide
concomitante 94. A constrição ductal intra-uterina pode causar insuficiência tricúspide
transitória ou permanente. Sugere-se que o aumento súbito da pressão e da demanda
36
do ventrículo direito resulte em mudanças da arquitetura miocárdica, afetando os
músculos papilares da valva tricúspide. O desaparecimento da regurgitação tricúspide
após a redução da pós-carga sustenta essa hipótese 145.
A repercussão hemodinâmica pode ser variável conforme a gradação da
constrição ductal. Geralmente o comprometimento hemodinâmico leve cursa com
regurgitação leve da valva tricúspide e/ou pulmonar, sem dilatação das cavidades
cardíacas. A repercussão moderada apresenta regurgitação valvar tricúspide com
dilatação das cavidades, sem hipertrofia e/ou disfunção contrátil do ventrículo direito.
No caso do comprometimento grave, constata-se regurgitação valvar tricúspide ou
pulmonar importante, atresia pulmonar funcional, dilatação das cavidades associada à
hipertrofia ventricular direita e/ou alteração da função contrátil do ventrículo direito.
Também foi classificado como repercussão grave a presença de oclusão total do ducto
arterioso, hidropisia fetal e, alternativamente, a presença de um índice de pulsatilidade
menor do que 1, associado a qualquer repercussão hemodinâmica, como já comentado
137, 146, 147
.
A administração de indometacina, conforme descrito anteriormente, pode
ocasionar constrição ductal
109
. Foi demonstrado em estudo de fetos entre 28 e 32
semanas de idade gestacional, após uso de indometacina, que a medicação apresenta
efeito constritivo sobre o ducto arterioso com redução significativa do índice de
pulsatilidade. Há associação com alterações secundárias, especialmente no ventrículo
direito, devido ao aumento da pós-carga. Essas alterações estavam relacionadas com o
aumento do diâmetro diastólico final de ambos os ventrículos e significativa redução
da fração de encurtamento do ventrículo direito. As alterações foram observadas após
cerca de 4 horas da administração da droga e a normalização dos parâmetros ocorreu
aproximadamente 24 horas após a suspensão da medicação 117.
37
A normalização das velocidades ductais em fetos com constrição ductal
estabelecida pode ocorrer em até 12 horas após a suspensão da indometacina
34
.
Embora a constrição ductal induzida por indometacina seja reversível, a terapia
prolongada por mais de duas semanas pode levar a constrição irreversível do ducto
arterioso
148
. É importante ser ressaltado que a presença do ducto arterioso patente,
sem alteração no fluxo ductal após 24 a 72 horas do uso de indometacina, pode
sugerir que não ocorra comprometimento do funcionamento ductal fetal, porém a
ação deletéria pode ocorrer após várias semanas 149.
Estudo experimental em ratas grávidas submetidas à administração de
indometacina, com aumento de pós-carga secundário à constrição ductal, demonstrou
que, inicialmente, o coração fetal apresenta crescimento proliferativo. Entretanto, com
o passar do tempo, a hiperplasia é substituída por apoptose e hipertrofia cardíaca com
aumento de até 1.4 vezes o volume dos cardiomiócitos, além de adquirir um padrão
fenotípico de crescimento hipertrófico por sobrecarga de volume
150
. Essas alterações
decorrentes do uso de indometacina corroboram os achados de aumento do volume
ventricular direito e esquerdo em estudos experimentais 151.
O fechamento prematuro do ducto arterioso intra-uterino associado ao uso de
inibidores da prostaglandina pode resultar em insuficiência cardíaca
142, 152-156
. Se
houver constrição aguda grave, por exemplo, pode ocorrer alteração do fluxo
sanguíneo placentário e da performance miocárdica, resultando em óbito fetal
157
.
Existem relatos de casos de morte fetal causada por insuficiência cardíaca após uso
materno crônico de indometacina 158.
Sugere-se que as alterações hemodinâmicas secundárias à constrição ductal
evoluem com dilatação do ventrículo direito e, posteriormente, sinais de insuficiência
cardíaca e finalmente hipertrofia concêntrica, com diminuição da cavidade ventricular
38
direita por aumento da massa, associada à dilatação e hipertrofia ventricular esquerda.
Após a ocorrência de insuficiência cardíaca fetal, as anormalidades funcionais do
ventrículo direito podem persistir no período neonatal, mesmo nos pacientes com boa
evolução clínica 108, 159.
Associado com o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, a hipertensão
pulmonar pode ocorrer em mais da metade dos neonatos expostos à indometacina
após 32 semanas de gestação, frente ao aumento do fluxo pulmonar e elevação da
pressão diastólica do ventrículo direito em razão da constrição ductal
99, 105, 109
.
Estudos demonstraram que a constrição prematura do ducto arterioso farmacológica
160, 161
ou mecânica pode acometer o ventrículo direito e resultar em mudanças
morfológicas da vasculatura pulmonar, com alteração do leito vascular pulmonar
99
.
Esse pode ser o mecanismo fisiopatológico da hipertensão pulmonar neonatal
persistente ocasionado pela constrição ductal 98, 145, 162.
A ligadura mecânica ductal em fetos de ovelhas resulta em um aumento de
aproximadamente 200% no fluxo sanguíneo pulmonar e 22% de aumento na pressão
da artéria pulmonar
163
. Se o feto tolerar a constrição ductal, há risco substancial de
desenvolver hipertensão pulmonar crônica pós-natal 145, 164-166. A constrição ductal foi
utilizada como modelo experimental de hipertensão pulmonar fetal e neonatal na
maioria dos estudos visando aprofundar o conhecimento sobre essa patologia 145.
O número de vasos periféricos pulmonares, durante a 2a metade da gestação,
aumenta cerca de 40 vezes, enquanto o peso pulmonar aumenta somente 4 vezes,
portanto o número de vasos pulmonares periféricos por unidade pulmonar aumenta
em 10 vezes. Entretanto, o fluxo sangüíneo através das artérias pulmonares mantémse inalterado. Acredita-se que a manutenção da resistência vascular pulmonar elevada
seja resultante de uma vasoconstrição mediada, sendo a hipóxia o principal fator
39
determinante. Dentre os fatores fisiológicos responsáveis pela manutenção da
resistência vascular pulmonar elevada durante a vida fetal estão a acidose, a
estimulação nervosa simpática, as catecolaminas, os metabólitos do ácido aracdônico
e a endotelina
167
. A predominância do aumento na espessura da camada muscular e
da massa da via aérea, em relação à vasoconstrição arteriolar, é uma característica
resultante da constrição ductal, e é menos descrita na hipertensão pulmonar do recémnascido secundária a outra etiologia 168, 169.
Em estudos experimentais, a constrição do ducto arterioso pela ação de
inibidores de prostaglandinas pode gerar alterações das arteríolas pulmonares e
resultar em hipertensão pulmonar fetal
145, 162, 170, 171
. O bloqueio da síntese de
prostaglandinas tem um efeito direto nas arteríolas pulmonares de fetos de mamíferos
17, 172
. A constrição crônica do ducto arterioso redistribui o fluxo sangüíneo para o
leito vascular pulmonar constrito, podendo causar remodelamento do leito vascular
periférico, dos brônquios terminais até os ácinos
161, 173
. Na presença de constrição
ductal moderada ou crônica pode haver hipertensão pulmonar arterial resultante da
proliferação anormal da camada muscular lisa arterial e constrição das arteríolas
pulmonares 173. A resposta de hipertrofia da musculatura lisa vascular pulmonar frente
à alteração da dinâmica ductal pode iniciar precocemente, em um período que varia de
2 a 4 dias 101, 118, 145.
Conforme descrito em necropsia de natimorto hidrópico, a constrição ductal
prematura pode resultar em hipertensão pulmonar grave com evidência histológica de
arterite pulmonar necrotizante e hipoplasia pulmonar. Essas lesões pulmonares são
consequência do aumento significativo de fluxo sanguíneo no leito vascular pulmonar
fetal 174.
40
O uso de anti-inflamatórios não-esteróides durante a gestação, particularmente
aspirina, ibuprofeno e naproxeno está associado significativamente com hipertensão
pulmonar neonatal persistente
175-177
. Casos mais severos de hipertensão pulmonar no
recém-nascido foram associados ao uso de naproxeno e do ibuprofeno, por serem
aparentemente inibidores mais potentes da ciclo-oxigenase 129.
A hipertensão pulmonar persistente no recém nascido é uma das mais sérias
condições encontrada em neonatos que resulta grande morbidade e mortalidade 178. É
uma das mais sérias doenças pulmonares neonatais, atingindo uma taxa de
mortalidade de aproximadamente 11%
179
. A hipertensão pulmonar persistente
neonatal caracteriza-se por hipoxemia severa no período pós-natal imediato, ausência
de
cardiopatia
congênita
cianótica,
hipertensão
pulmonar
importante
e
vasorreatividade pulmonar com shunt extrapulmonar direita-esquerda através do
ducto arterioso e/ou forame oval. Devido ao aumento da resistência vascular
pulmonar, há desvio parcial do fluxo pulmonar através do forame oval, dificultando a
adequada oxigenação sanguínea. O aumento da hipóxia causará maior vasoconstrição
pulmonar, gerando um ciclo vicioso 109.
O diagnóstico de hipertensão pulmonar neonatal persistente é feito pela
constatação de labilidade de oxigenação do neonato e evidência ecocardiográfica de
aumento da pressão pulmonar
180
. As alterações morfológicas vasculares pulmonares
são similares ao padrão evidenciado em estudos experimentais com hipoxemia intrauterina
181
ou inibidores das prostaglandinas
145, 182
. Esses achados sugerem que a
hipertensão pulmonar neonatal persistente tem origem pré-natal e pode estar
relacionada com um quadro de hipoxemia ou alteração do tônus vascular fetal
secundário a alteração do metabolismo das prostaglandinas 176, 183.
41
O quadro de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido, com
anatomia cardíaca normal, segundo estimativas, ocorre em aproximadamente 1,9/1000
nascidos vivos 179. Os fatores predisponentes para a manifestação dessa patologia são
múltiplos: aspiração meconial, asfixia, síndrome do desconforto respiratório e
pneumonia por Streptococo tipo B. Entretanto, não se identifica a etiologia em
aproximadamente 25% dos casos
175
, podendo ser devido à não identificação de
constrição prematura do ducto arterioso. No diagnóstico etiológico diferencial de
hipertensão pulmonar persistente “idiopática” no período neonatal, deve ser
fortemente considerada a possibilidade de constrição ductal intra-uterina.
A incidência de persistência do ducto arterioso patente no período pós-natal
aumenta com o uso de indometacina. A gravidade da repercussão clínica dessa
patologia é maior em fetos expostos ao uso materno dessa medicação
184, 185
. É
considerado um fator de risco mais importante do que a idade gestacional, peso ao
nascimento, ou uso materno pré-natal de corticóide para o diagnóstico de persistência
do canal arterial 185.
Após constrição ductal intra-uterina, a habilidade do ducto de se contrair
ativamente em resposta ao oxigênio ou à indometacina no período pós-natal é
limitada, possivelmente refletindo dano isquêmico da camada muscular interna
186
.
Foi descrito o aparecimento de necrose citolítica da camada média ductal após
constrição fisiológica ductal precedendo o fechamento anatômico
187
. Essas alterações
podem explicar a maior incidência de ducto arterioso patente entre o grupo de
neonatos expostos à indometacina. Além disso, a perda da responsividade do ducto
desses neonatos pode justificar a resposta inadequada ao manejo neonatal com
indometacina e a necessidade de fechamento cirúrgico do ducto arterioso patente
184
.
42
Estudo experimental realizado em ovelhas evidenciou que o ducto arterioso no
período neonatal apresenta função contrátil limitada ao ser exposto ao oxigênio ou a
uma combinação de oxigênio e indometacina, se o mesmo foi previamente constrito
com uso de indometacina intra-útero. Os achados sugerem que existem dois
mecanismos distintos que podem explicar a contratilidade alterada do ducto. O
primeiro seria o aumento na produção de óxido nítrico; o segundo, a perda de células
de músculo liso. Quando a indometacina causa constrição ductal intra-útero, há um
grande aumento da espessura da zona avascular que está associado à perda de células
de músculo liso e migração dessas células para a porção neointimal. Esse processo
gera redução significativa na distensibilidade e capacidade máxima de contração
ductal. A patência ductal deixa de ser controlada primariamente pelas prostaglandinas
frente às alterações estruturais do ducto arterioso 28.
A persistência do canal arterial no pós-natal pode resultar em desconforto
respiratório, insuficiência cardíaca congestiva e aumenta o risco de isquemia intestinal
subsequente
levando
à enterocolite necrotizante,
displasia broncopulmonar,
hipoperfusão renal e/ou isquemia cerebral 188.
Outro problema decorrente do uso pré-natal de indometacina , uma vez que 60
a 80% dos fetos em uso dessa medicação desenvolvem constrição prematura do ducto
arterioso
99
, é o risco potencial de constrição ductal em cardiopatias fetais ducto-
dependentes 189. A patência ductal é fundamental em patologias como a obstrução das
vias de saída, coarctação da aorta e síndrome de hipoplasia do coração esquerdo, que
necessitam do canal arterial amplo e patente no período neonatal
190
. A constrição
ductal intra-uterina provocada pelo uso materno de inibidores das prostaglandinas
pode prejudicar as chances de sobrevida desse recém-nascido 191.
43
O uso de inibidores das prostaglandinas gera constrição ductal resultando em
alterações e repercussões clínicas significativas no período fetal e neonatal. O uso
consciente dessas medicações e a avaliação ecocardiográfica seriada dos pacientes
permitem a adequada evolução da gestação e a prevenção de desfechos que podem
cursar com aumento de morbidade e mortalidade.
44
1.7. CONSTRIÇÃO DUCTAL “IDIOPÁTICA”
A constrição ductal prematura tem sido habitualmente descrita após o uso de
drogas inibidoras das prostaglandinas. Entretanto, há um número significativo de
casos de constrição ductal sem etiologia definida 108, 142, 168, 192-196.
Em uma coorte histórica, realizada na Unidade de Cardiologia Fetal do
Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, no período de 1997 a 2006, foram
analisados todos os fetos com diagnóstico de constrição prematura do ducto arterioso.
Foram excluídos fetos com anormalidades cardíacas e/ou extra-cardíacas, com
história de doença materna ou com aumento da velocidade sistólica ductal
acompanhada de aumento do índice de pulsatilidade. Foi realizado o diagnóstico
através da Doppler-ecocardiografia fetal de 20 casos, de acordo com os critérios de
constrição prematura ductal previamente descritos 34.
A etiologia foi relacionada ao uso de anti-inflamatórios não esteróides
(indometacina, AAS e diclofenaco) em apenas 7 pacientes. As demais gestantes
negavam o uso de medicamentos inibidores das prostaglandinas. A idade gestacional
média foi de 32.5 ± 3.1 (27-38) semanas e a materna 28.2 ± 8.5 (17-42) anos. A
velocidade sistólica ductal média foi 2.22 ± 0.34 (1.66 – 2.81) m/s, a diastólica 0.79 ±
0.28 (0.45 – 1.5) m/s e o índice de pulsatilidade 1.33 ± 0.36 (0.52 – 1.83). Houve
relato de 2 casos de oclusão ductal. Em 65% dos casos havia aumento das cavidades
direitas, em 90% regurgitação tricúspide e/ou pulmonar, com atresia pulmonar
funcional em 1 feto. Foi identificada uma frequência relativa de constrição ductal
“idiopática” de 65%. A comparação dos dados clínicos e ecocardiográficos
evidenciaram gravidade menor no grupo com constrição idiopática do que no grupo
com constrição ductal secundária ao uso materno de anti-inflamatórios. Porém, houve
maior risco para evolução desfavorável, como hipertensão pulmonar neonatal e até
45
mesmo óbito neonatal, nos casos com agente etiológico desconhecido. Esse achado
pode estar relacionado com o diagnóstico tardio de constrição ductal e a
impossibilidade de se suspender precocemente o agente etiológico responsável 192.
O fechamento definido como “espontâneo” do ducto arterioso, em fetos de
gestantes que não fizeram uso de anti-inflamatórios conhecidos, pode desencadear
aumento do ventrículo direito e artérias pulmonares e apresentar regurgitação
pulmonar e tricúspide. Nesses casos, há relato de insuficiência cardíaca fetal e pósnatal com evidência ecocardiográfica de disfunção ventricular direita por 2 a 6 meses.
A insuficiência cardíaca é uma característica dos casos de constrição ductal idiopática
108, 142
.
A constrição ductal “idiopática” pode ser considerada um potencial fator de
risco para desenvolvimento de hidropisia fetal e hipertensão pulmonar neonatal 168. Os
fetos com essa patologia apresentam muscularização das arteríolas acinares
pulmonares e aumento da espessura da camada média da árvore respiratória. A
constrição ductal prematura “espontânea” aumenta o fluxo sanguíneo pulmonar intraútero e essa alteração pode ser a causa do remodelamento vascular pulmonar 193.
A elevada incidência de constrição ductal “idiopática” sugere que esse
diagnóstico esteja subestimado, e que muitos desfechos perinatais desfavoráveis
possam estar relacionados com constrição ductal não diagnosticada na vida intrauterina. Essas evidências reforçam a necessidade de se identificar fatores alternativos,
com atuação sobre o metabolismo das prostaglandinas, que atuem sobre a dinâmica do
ducto arterioso fetal, resultando em constrição ductal.
46
2. ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA DE SUBSTÂNCIAS DE USO
COMUM E SEU PAPEL NA INIBIÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS
Nos últimos anos, diversas pesquisas vêm tentando comprovar o real efeito
terapêutico de substâncias encontradas na natureza e classicamente usadas pela
população em geral. Diversas substâncias têm sido estudadas com o propósito de
avaliar seus efeitos na resposta inflamatória. Muitas delas têm, hoje em dia, seu efeito
anti-inflamatório e antioxidante cientificamente comprovado a partir da ação sobre a
cadeia de produção do estresse oxidativo relacionada com mediadores inflamatórios
como a COX-2, a PGE2 e as metaloproteinases, entre outros 197-200.
Compostos presentes nos alimentos (fitoquímicos ou fitonutrientes) possuem
capacidade de alterar reações bioquímicas, atuando positiva ou negativamente na
saúde humana. Dentre esses, encontram-se os polifenóis, que apresentam estruturas
químicas muito variadas presentes em todos os organismos vegetais superiores tais
como raízes, folhas, caules, verduras e frutos, além de estarem presentes em inúmeras
bebidas como os chás e os vinhos
201, 202
. Os polifenóis são os micronutrientes mais
abundantes em nossa dieta.
O uso de ervas, na forma de chá ou infusões, durante a gestação é freqüente.
Um estudo epidemiológico recente realizado na América do Norte com
aproximadamente 5000 gestantes com idade gestacional superior a 24 semanas sobre
o consumo de ervas e produtos naturais evidenciou que cerca de 6 a 14% das grávidas
utilizavam regularmente essas substâncias
203
. Houve correlação significativa do
aumento do consumo e com o aumento da idade materna. Gestantes hispânicas
47
apresentaram maior consumo comparado aos diferentes grupos étnicos. O uso de
ervas
e
produtos
naturais
no
transcorrer
significativamente nos Estados Unidos e Canadá
da
gestação
tem
aumentado
204
. Aproximadamente 395.000
nascimentos, que ocorrem anualmente nos Estados Unidos, estão associados ao uso
materno de ervas e produtos naturais e consequente exposição fetal a essas
substâncias 203. A prevalência de consumo relatado entre as gestantes pode chegar até
60% dependendo da raça, etnia e posição geográfica 205, 206.
A digestão e a absorção dos fenóis alimentares são determinadas por sua
estrutura química e pelo peso molecular; entretanto o principal órgão implicado no
metabolismo dos polifenóis é o fígado. Os metabólitos são secretados na bile e na
urina
207
. A biodisponibilidade plasmática dos polifenóis é significativa e difere em
suas diferentes classes
208
. Na gestante, a placenta desempenha papel essencial na
manutenção da gestação e no desenvolvimento fetal. Uma das maiores funções da
placenta é mediar a transferência de nutrientes e eliminar os produtos metabólicos
resultantes do metabolismo fetal. Os polifenóis têm capacidade de cruzar a barreira
placentária e atuam como carreadores ou moduladores do transporte placentário de
tiamina, glicose e ácido fólico 209.
Os flavonóides são uma subclasse dos polifenóis e seus polímeros são
encontrados em maiores quantidades no chá verde, chá preto, vinhos, cacau, frutas e
verduras
210
. Os flavonóides foram os primeiros metabólitos secundários de plantas a
serem estudados e atualmente são agrupados em 8 classes distintas: flavanol,
flavandiol, flavanona, diidroflavonol, flavona, flavonol, isoflavona e antocianidina
211
.
Os flavonóides são os polifenóis mais abundantes em nossa dieta e atuam, por
exemplo, na prevenção de doenças degenerativas
207
. Frente ao interesse nas
propriedades atribuídas a essas substâncias, foram publicados bancos de dados com as
48
quantidades (mg/100g) e tipos de flavonóides presentes nos diferentes alimentos
213
212,
. Recentemente, foi demonstrado que a quantidade aferida de polifenóis presentes
em nossa dieta está subestimada 214.
As catequinas são fitonutrientes da família dos polifenóis que possuem
significativa ação antioxidante
215
. Estão presentes, de forma natural, em alguns
alimentos e bebidas. Os chás contém polifenóis em sua composição e cerca de 60%
dos polifenóis são catequinas
216, 217
. Sabe-se que essa é a segunda bebida mais
consumida no mundo, perdendo apenas para a água, estimando-se que sejam
consumidos cerca de 0.12 litros por ano por pessoa no mundo 218, 219. No Brasil, o chámate, bem como o chá de ervas, flores e frutos são rotineiramente utilizados,
principalmente em virtude de suas propriedades terapêuticas. A utilização de plantas
com fins medicinais teve influência das culturas indígena, oriental, africana e européia,
constituindo a base de nossa medicina fitoterápica popular.
A produção do chá é baseada no processo de auto-oxidação. Esse processo
determina a quantidade e o tipo de flavonóide presente em cada tipo de chá. O chá
verde não é oxidado, o chá oolong é semi-oxidado e o chá preto é oxidado
219
. Dentre
esses chás, os efeitos mais significativos in vitro e in vivo têm sido observados com a
ingestão do chá verde 220.
O chá verde é um produto minimamente processado composto por folhas
jovens e brotos foliares provenientes da planta Camellia sinensis. Aproximadamente
30 a 40% do extrato sólido de suas folhas compõe-se de flavonóides ou catequinas.
Dentre as catequinas mais importantes que compõem o chá verde se destacam a
epicatequina, epicatequina-galato, epigalocatequina e epigalocatequina-galato 221, essa
última com a maior concentração na sua composição e é fisiologicamente mais
potente
216
. Inúmeros estudos in vitro, em animais e também em humanos têm
49
demonstrado seu efeito antioxidante, anticarcinogênico, anti-inflamatório, probiótico,
e antimicrobiano a partir da ação de seus componentes em inúmeros mecanismos
capazes de influenciar na resposta inflamatória endógena 222-227.
O alto teor de polifenóis, principalmente catequinas, parece ser o principal
responsável pelos benefícios à saúde cardiovascular proporcionado pela ingestão
dessa bebida 228-231. As folhas do chá preto e verde são as fontes mais privilegiadas de
catequinas. Contudo, existem diferenças entre esses dois tipos de chá, uma vez que o
chá verde contém uma maior percentagem de catequinas.
Em uma análise multivariada de um estudo epidemiológico que buscou avaliar
a associação entre a dieta e os marcadores de inflamação sistêmica, os valores de PCR,
proteína sérica amilóide A e haptoglobulina foram significativamente menores entre
os consumidores de chá, enquanto que os níveis de fibrinogênio não mostraram
relação com a ingestão habitual da bebida. Os autores concluíram que o consumo de
chá poderia reduzir o processo inflamatório envolvido na gênese da doença
cardiovascular 232.
A administração oral do extrato polifenólico do chá verde atenua o dano à
mucosa gástrica induzida pelo etanol e também atenua a expressão da COX-2 e iNOS
233
. Foi investigado o efeito do extrato do chá verde em modelo animal em inflamação
aguda pulmonar, demonstrando-se um potente efeito anti-inflamatório em todos os
parâmetros inflamatórios. O uso do chá verde exerce um efeito protetor e oferece uma
alternativa terapêutica para o tratamento da injúria pulmonar
234
. Componentes
polifenólicos do chá verde, como o epigalocatequina-galato tem potente ação antiinflamatória pela forte inibição do sinal de transdução da interleucina-1-Beta in vitro
235
.
50
O extrato do chá preto mostrou atividade inibitória significativa contra
carragenina, serotonina, histamina e prostaglandina indutora do processo inflamatório.
O extrato inibe o exsudato inflamatório. Mostrou também inibição significativa contra
o mediador inflamatório glicose-oxidase. Essas observações mostram a ação antiinflamatória de uma variedade do chá preto no exsudato e nas formas proliferativas,
assim como na fase crônica do processo inflamatório
236
. Os chás têm efeitos anti-
alergênicos e anti-inflamatórios em ratos e camundongos. No entanto, o mecanismo
dos polifenóis para obtenção desses efeitos in vivo continua pouco entendido.
Compostos de chá, envolvendo a teaflavina, mostraram ter ação inibitória na TPA, na
síntese do oxido nítrico e na liberação do ácido aracdônico 237, 238.
Chás flavonóides (catequinas) têm sido descritos como potentes queladores de
ferro, queladores de radicais e com atividades anti-inflamatórias, podendo proteger o
sistema neuronal da morte, ajudando dessa forma a evitar doenças como Parkinson e
Alzheimer
235
. Os estudos reforçam o efeito anti-inflamatório em diferentes situações
exercido pelos polifenóis 239.
O chimarrão, ou erva-mate, pertence à família das aquifoliáceas. É uma bebida
típica, rica em polifenóis, largamente consumida na América do Sul, principalmente
no Paraguai, sul do Brasil, Argentina e Uruguai, é obtida a partir de folhas secas e
moídas de Ilex paraguariensis. Estima-se que, nos países sul-americanos, cerca de
30% da população consuma, em média, um litro dessa bebida por dia
240
. Embora
tradicionalmente seja consumido em países da América do Sul, o chimarrão e o chá
mate vêm sendo rapidamente introduzidos no mercado mundial, inclusive na América
do Norte e Europa. Nos últimos vinte anos, o interesse científico no efeito fisiológico
dessa planta, nativa da América do Sul, vem aumentando gradativamente no mundo
todo 241.
51
Vários estudos têm demonstrado o potencial efeito do chá de mate, como
também é conhecido o chimarrão, como anti-inflamatório, antioxidante e
antineoplásico a partir de diversos mecanismos de ação de seus compostos
polifenólicos
240, 242-244
. Esses efeitos são atribuídos aos polifenóis mais prevalentes
em sua composição como o ácido clorogênico,
cafeoilquínicos, e as xantinas (cafeína e teobromina)
substância derivada dos
241, 245
. Alguns flavonóides, tais
como rutina, quercitina e campferol, também podem ser encontrados na erva mate
241
.
A concentração dos polifenóis apresenta forte correlação coma atividade antioxidante
246, 247
, e o ácido clorogênico é o principal responsável por essa ação
248
. Os compostos
polifenólicos presentes no chá mate diferem significativamente dos do chá verde, pois
o chimarrão contém altas concentrações de ácido clorogênico, mas aparentemente não
contém catequinas 247. Além dos polifenóis, a infusão de erva-mate contém saponinas
e metilxantinas
241
. Às saponinas são atribuídas propriedades anti-inflamatórias e
hipocolesterolêmicas 249.
Um estudo experimental avaliou a ação antioxidante do chimarrão, do chá
verde e do vinho tinto, bebidas com alta concentração de polifenóis, nas doses em que
são habitualmente consumidas. Foi demonstrado que a capacidade antioxidante do chá
mate é superior à do chá verde e à do vinho tinto. O chimarrão apresenta alta atividade
antioxidante, mesmo com menores concentrações de polifenóis 242, 250.
Outro trabalho mostrou que o efeito do extrato aquoso de Ilex paraguariensis
na inibição da formação de produtos finais da glicação é dose-dependente e superior
ao do chá verde
251
. A ação antioxidante do chimarrão foi também estudada
comparativamente à do chá verde em outros modelos
252, 253
, confirmando esta bebida
como rica fonte de polifenóis, com propriedades antioxidantes comparáveis às do chá
verde. Os oxidantes, como os radicais livres, demonstram importante papel na gênese
52
da inflamação, devido ao estresse oxidativo que é mediado por vários fatores, como
produtos metabólicos do ácido araquidônico (tromboxane A2, prostaglandinas e
254
leucotrienos)
inflamatória
256
255
. Por esta razão, os anti-oxidantes têm importante ação anti-
, bloqueando os proteassomas e assim a produção da COX-2 e PGE2
.
O efeito anti-inflamatório e imuno-modulador do chá-mate foi avaliado em
estudo realizado com macrófagos humanos ativados por lipopolissacarideos na
presença de extrato de Ilex paraguariensis com seus diferentes polifenóis. A
quercitina foi o mais potente inibidor da resposta pró-inflamatória através da inibição
da COX-2. A combinação de quercitina e saponinas presentes na erva-mate resultou
em uma interação sinérgica de inibição da produção de óxido nítrico e PGE2. O Ilex
paraguariensis atua predominantemente na resposta inflamatória através da inibição
da rota COX2/PGE2 257,
O resveratrol, um composto polifenólico encontrado na casca da uva e seus
derivados,
é
conhecido
por
sua
atividade
antitrombótica e inibidora da carcinogênese
258
antioxidante,
anti-inflamatória,
. O resveratrol é uma molécula natural
com ação anti-oxidante e também anti-inflamatória, efeito atribuído à supressão da
biossíntese de prostaglandinas
259
. Diversos estudos têm demonstrado o efeito do
resveratrol sobre o sistema nervoso, hepático e cardiovascular. Um dos mecanismos
possíveis para as suas atividades biológicas envolve a diminuição da liberação de
ácido aracdônico através da inibição da COX-2 ou inibição da óxido nítrico sintase
induzível (iNOS), efeitos correlacionados com marcada redução na síntese de
prostaglandinas
260, 261
. O composto apresenta potente efeito inibitório do radical
superóxido O2 e peróxido de hidrogênio (H2O2) produzido por macrófagos,
estimulados por lipopolissacarídeos ou ésteres forbóis. Causa ainda um prejuízo
53
significativo no estímulo à COX-2
261
. Essas evidências reforçam a atividade anti-
inflamatória exercida pelo resveratrol.
O cacau, base do chocolate, é rico em flavanol, uma das subclasses dos
flavonóides. Essa classe apresenta a capacidade de reduzir a produção e o efeito de
mediadores pró-inflamatórios. Sabe-se que há sinais de inflamação aguda e crônica na
maioria das doenças cardiovasculares, como a aterosclerose e a insuficiência cardíaca
crônica, com patogênese multifatorial. Os mecanismos desencadeadores que resultam
na inflamação podem variar, entretanto é reconhecido o efeito dos eicosanóides e das
citoquinas. A evidência de efeitos benéficos da flavanol fornecendo ação antiinflamatória significativa nas doenças cardiovasculares foi demonstrada em
experimentos in vitro 262.
Sugere-se que os alimentos ricos em polifenóis diminuam a incidência de
doenças ateroscleróticas e atuem no perfil lipídico
263-265
. Estudos epidemiológicos
demonstram que o consumo regular de flavonóides está associado com a redução de
risco de doenças cardiovasculares
232
. Os efeitos protetores se devem a ação
antitrombótica, anti-isquêmica, antioxidante e anti-inflamatória. Foi demonstrado que
a atividade anti-inflamatória das flavanonas, por exemplo, são devido à inibição da
síntese e da atividade biológica de diferentes mediadores pró-inflamatórios, como
derivados do ácido aracdônico, PGE2, PGF2 e tromboxano A2 266.
Diversas outras substâncias provenientes da natureza e com uso comum na
rotina diária das pessoas têm efeito anti-inflamatório comprovado. Dentre elas
podemos citar o boldo, com efeito antipirético e anti-inflamatório dose-dependente 267,
o própolis, com atividade anti-inflamatória sobre pacientes asmáticos com marcada
melhora dos padrões ventilatórios e da função pulmonar avaliada através de
espirometria 268, o maracujá, com atividade citotóxica, anti-inflamatória e antioxidante
54
e boa ação sobre a cicatrização
sobre a COX-2
agudos
272, 273
269, 270
, o ginseng, também com ação anti-inflamatória
271
, a sálvia, com ação anti-inflamatória sobre processos crônicos e
, a camomila, com moderada ação antioxidante, antimicrobiana e
significante atividade antiplaquetária in vitro 274, 275 e muitos outros.
55
2.1. CONSTRIÇÃO DUCTAL ASSOCIADA À INGESTÃO MATERNA
DE SUBSTÂNCIAS RICAS EM POLIFENÓIS
A constrição ductal em fetos de gestantes que não fizeram uso de antiinflamatórios conhecidos, mas que relatavam uso de substâncias ricas em polifenóis,
tem sido descrita em diferentes centros 276, 277. Foram publicados 2 casos de constrição
prematura do ducto arterioso associado ao consumo materno de chá de camomila
(produzido a partir das folhas da Camellia sinensis). Não foi identificado o uso de
anti-inflamatórios não-esteróides em nenhum dos casos.
No primeiro caso, uma gestante de 34 anos foi encaminhada com 20 semanas
de gestação por história familiar de cardiopatia congênita.
A avaliação
ecocardiográfica com Doppler em cores evidenciou constrição ductal. A anatomia e a
função cardíaca fetal eram normais e não havia regurgitação tricúspide. Foi
identificado, por questionário nutricional padronizado, uso contínuo de chá de
camomila. A paciente recebeu orientação de suspensão dessa substância e foi
orientada a retornar após uma semana para reavaliação. O exame ecocardiográfico
fetal subsequente demonstrou completa resolução da constrição ductal com
normalização das velocidades. No segundo caso, a gestante de 32 anos foi referida
para realização de ecocardiografia fetal por suspeita de taquiarritmia fetal. O exame
ecocardiográfico fetal demonstrou ritmo sinusal e anatomia cardíaca normal,
entretanto foi observada dilatação do ventrículo direito com deterioração da
capacidade contrátil. Havia regurgitação tricúspide moderada e pulmonar. A avaliação
da dinâmica ductal confirmou constrição prematura do ducto arterioso concomitante
com alteração significativa do padrão de fluxo no ducto venoso. Foi indicada cesárea
com posterior melhora hemodinâmica do neonato. O ecocardiograma pós-natal
56
evidenciou fechamento do ducto e dilatação do ventrículo direito, com discreta
regurgitação pulmonar. A paciente relatou o uso freqüente de chá de camomila no
transcorrer da gestação 276.
O extrato do chá de camomila, em estudo experimental, inibiu a formação do
ácido aracdônico através da inibição da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase envolvidas
na rota de formação do metabolismo do ácido aracdônico
278
. A constrição ductal
associada com o consumo de chá de camomila parece atuar através de um mecanismo
farmacológico similar aos dos anti-inflamatórios não-esteróides. A exposição repetida
e prolongada a esse chá pode compensar os seus relativamente baixos efeitos antiinflamatórios. Um estudo realizado com humanos demonstrou que os níveis urinários
dos metabólitos do chá de camomila podem aparecer na urina até 2 semanas após
exposição a essa substância, justificando seu efeito metabólico de longa duração 279.
Em relato de caso de constrição ductal do ducto arterioso, o agente etiológico
identificado foi a ingestão materna de suco MonaVie. Esse suco contém antocianinas
e proantocianidinas, subclasses de polifenóis, com ação inibitória da síntese da ciclooxigenase e óxido nítrico. A gestante, com primeiro e segundo trimestre sem
complicações e ecocardiografia fetal com 20 semanas de idade gestacional sem
alterações, apresentou com 37 semanas sinais de polidrâmnio e constrição ductal fetal
com dilatação das câmaras cardíacas direitas e disfunção do ventrículo direito.
Imediatamente após o nascimento, foi diagnosticada, através do ecocardiograma,
hipertensão pulmonar persistente neonatal com ducto fechado e hipertrofia grave e
disfunção significativa do ventrículo direito, além de shunt direita – esquerda em nível
atrial. Foi observado melhora após 3 semanas de evolução com possibilidade de
manutenção
do
lactente
em
ar
ambiente.
Nesse
momento,
os
achados
57
ecocardiográficos demonstravam mínimo shunt atrial e melhora da função ventricular
direita 277.
Esses achados auxiliam na identificação de agentes com ação constritora sobre
o ducto arterioso, resultando em diminuição da incidência de constrição ductal
idiopática. A identificação dessas substâncias como fatores etiológicos de constrição
prematura do ducto arterioso tem importância significativa, uma vez que a sua
suspensão pode resultar em reversão das alterações na dinâmica ductal.
58
3. ESTUDOS CLÍNICOS E EXPERIMENTAIS DO GRUPO DE
PESQUISA
SOBRE
CONSTRIÇÃO
DUCTAL
FETAL
RELACIONADA À INGESTÃO MATERNA DE ALIMENTOS
RICOS EM POLIFENÓIS
O grupo de pesquisa da Unidade de Cardiologia Fetal publicou recentemente o
estudo prospectivo realizado com fetos hígidos com o objetivo de avaliar a
repercussão da ingesta materna de polifenóis no terceiro trimestre de gestação sobre a
dinâmica do ducto arterioso fetal através da inibição da síntese de prostaglandinas.
Foram excluídas do estudo gestantes com doenças sistêmicas, fumantes ou em uso de
medicação. Foi realizada análise das velocidades ductais e da relação ventrículo
direito – ventrículo esquerdo (VD/VE) de 102 fetos expostos a substâncias ricas em
polifenóis (consumo materno diário estimado - percentil >75, ou 1089 mg) foram
comparados com 41 fetos não-expostos (ingestão de flavonóides - percentil <25, ou
127 mg). Foram observados os seguintes resultados: nos fetos expostos as velocidades
ductais eram maiores (sistólica: 0.96 ± 0.23 m/s; diastólica: 0.17 ± 0.05 m/s) e a razão
VD/ VE era maior (1.23 ± 0.23) do que nos fetos não-expostos (sistólica: 0.61±0.18
m/s, p < 0.001; diastólica: 0.11 ± 0.04 m/s, p = 0.011; razão VD/VE: 0.94 ± 0.14, p <
0.001)
280
. Concluiu-se que a ingestão materna de substâncias ricas em polifenóis no
terceiro trimestre de gestação pode resultar em alterações da dinâmica ductal fetal
284
281-
.
Em um estudo de intervenção, testamos a hipótese de que a dinâmica do fluxo
no ducto arterioso melhora em fetos expostos a uma dieta materna pobre em
59
polifenóis por um período superior a duas semanas. Foram avaliados 46 fetos com
idade gestacional ≥ 28 semanas foram submetidos a 2 estudos ecocardiográficos com
Doppler em cores com um
intervalo ≥ 2 semanas. Foi realizada análise das
velocidades ductais e da relação ventrículo direito – ventrículo esquerdo (VD/VE)
nessa amostra. Na primeira avaliação, os examinadores não tinham informações sobre
os hábitos alimentares maternos e nenhuma orientação dietética foi feita às gestantes.
Na segunda avaliação, foi aplicado um questionário de frequência alimentar baseado
em instrumentos validados e uma dieta baseada em alimentos pobres em polifenóis
(<30mg de polifenóis/100g de alimentos) foi recomendada.
A idade gestacional
média na avaliação inicial foi de 32 ± 2 semanas. A concentração calculada de
polifenóis na dieta materna foi de 1509 mg (percentil > 75) no segundo exame. Após
a orientação dietética, o consumo materno diário médio de polifenóis diminuiu para
80 mg (percentil < 25) (p = 0.0001). Comparando os dois estudos, foram observadas
modificações significativas na dinâmica do fluxo ductal e na relação VD/VE. Houve
redução das médias das velocidades sistólica (1.2 ± 0.4 m/s para 0.9 ± 0.3 m/s, p =
0.018) e diastólica (0.21 ± 0.09 m/s para 0.18 ± 0.06 m/s, p = 0.016), assim como da
relação VD/VE (1.3 ± 0.2 para 1.1 ± 0.2, p = 0.004) e aumento do índice de
pulsatilidade (2.2 ± 0.3 para 2.4 ± 0.4, p = 0.04). Concluiu-se que a dieta materna rica
em polifenóis durante o terceiro trimestre de gestação pode interferir na dinâmica do
ducto arterioso fetal e essas alterações podem ser revertidas pela redução da ingesta
materna desses alimentos 285.
Os achados observados nesses estudos motivaram o grupo de pesquisa a
prosseguir o estudo dos efeitos dos polifenóis sobre o ducto arterioso. Foi desenhado
um estudo experimental com fetos de ovelhas Corriedale com mais de 120 dias de
gestação para testar essa hipótese. Treze fetos de ovelhas, em idade gestacional
60
equivalente ao terceiro trimestre, foram submetidos ao exame de Dopplerecocardiograma fetal antes da administração materna de doses concentradas de chá
vede (4 ovelhas), chá mate (4 ovelhas) e suco de uva (5 ovelhas) como única fonte de
líquido ofertado. Uma semana após, foi realizado um Doppler-ecocardiograma fetal
em 7 fetos sobreviventes (3 expostos ao chá verde e 4 ao chá mate), foram
demonstradas evidências de constrição ductal, com aumento da média da velocidade
de pico sistólico (0.80 ± 0.19 m/s para 1.17 ± 0.15 m/s, p = 0.018) e diastólico (0.21 ±
0.05 m/s para 0.31 ± 0.01 m/s, p = 0.018) e da média da razão entre as dimensões dos
ventrículos direito e esquerdo (1.05 ± 0.14 para 1.43 ± 0.23, p = 0.02), além de
turbulência ductal, abaulamento septal para esquerda e regurgitação tricúspide em
todos os fetos que realizaram exame ecocardiográfico de controle. Regurgitação
pulmonar estava presente em 2 fetos. Ocorreu 1 morte fetal no grupo recebendo chá
verde. Na necropsia, esse feto apresentou um ventrículo direito dilatado e hipertrófico
e evidências histológicas de constrição ductal severa – diminuição do diâmetro
luminal (diâmetro do ducto arterioso/ diâmetro da artéria pulmonar = 0.03) e aumento
na zona avascular. Os 5 fetos expostos ao suco de uva foram submetidos a exame
anátomo-patológico post-mortem. Todos os 5 espécimes apresentaram dilatação da
cavidade ventricular direita e forte evidência histológica de constrição ductal, com
maior média da razão diâmetro do ducto arterioso/ diâmetro da artéria pulmonar =
0.51 ± 0.15 (0.26 - 0.68) e aumento da espessura da zona avascular (687.7 - 1168.5
µm, média = 868.3 ± 206.9), quando comparado a modelos previamente publicados.
Foi, assim, demonstrado experimentalmente que o consumo do chá verde, chá
mate e do suco de uva poderiam causar constrição ductal em fetos de ovelhas 286-289.
O seguimento da avaliação experimental do efeito dos polifenóis sobre o ducto
arterioso foi realizado com o chá verde. Esse estudo testou a hipótese de que a
61
ingestão materna experimental de chá verde no final da gestação pode causar
constrição do ducto arterioso fetal. Doze fetos de ovelhas com mais de 120 dias de
gestação foram examinados por ecocardiografia Doppler antes da administração
materna de chá verde a oito e de água a quatro (grupo controle), como única fonte de
líquido. Após 1 semana foi realizada reavaliação ecocardiográfica e interrupção da
gestação e análise histológica do coração e vasos da base desses fetos. Evidências de
constrição ductal foram demonstradas em todos os fetos expostos ao chá verde, com
aumento da média das velocidades sistólica (0.70 ± 0.19 m/s para 1.17 ± 0.15 m/s, p =
0.001) e diastólica (0.19 ± 0.05 m/s para 0.31 ± 0.01 m/s, p < 0.001), além de
diminuição do índice de pulsatilidade (2.2 ± 0.4 para 1.8 ± 0.3, p = 0.003) e aumento
da relação VD/VE (0.89 ± 0.14 para 1.43 ± 0.23, p < 0.001). Nos 4 fetos controle que
receberam apenas água, não ocorreram modificações significativas. Todos os
espécimes de fetos expostos a chá verde mostraram ventrículos direitos hipertróficos e
dilatados, o que não foi observado nos fetos do grupo controle. A análise histológica
mostrou um aumento significativo da espessura da zona avascular do ducto arterioso
nos fetos expostos ao chá verde quando comparados com os controles (747.6 ± 214.6
μm versus 255.3 ± 97.9 μm, p < 0.001). Esse estudo demonstrou relação de causa e
efeito entre a constrição do ducto arterioso fetal experimental e a exposição materna
de chá verde na gestação tardia 290.
62
4. HIPÓTESE CONCEITUAL
A patência do ducto arterioso fetal é dependente da presença de
prostaglandinas circulantes, especialmente no terceiro trimestre de gestação.
Substâncias com capacidade de interferir na rota metabólica das prostaglandinas,
através da inibição da COX-2 ou do ácido aracdônico, podem apresentar efeito
constritivo sobre o ducto arterioso.
São já bem conhecidos os efeitos da ingestão materna de indometacina e de
outros anti-inflamatórios não-esteróides, e mesmo de corticóides, sobre o
metabolismo das prostaglandinas na vida fetal e sua conseqüência deletéria mais
importante, a constrição prematura intra-uterina do canal arterial. A constrição ductal
intra-uterina pode ser grave, com comprometimento hemodinâmico e potencialmente
pode provocar conseqüências nocivas no período fetal e neonatal, como a
insuficiência cardíaca pré-natal e hipertensão pulmonar neonatal. A conscientização
de que o ducto arterioso constrito no feto pode ser um importante fator de risco para
hipertensão pulmonar persistente neonatal, situação clínica com considerável
morbidade e até potencialmente letal. Tendo em vista que a asfixia perinatal é a
primeira causa de morte em recém-nascidos no Rio Grande do Sul, e a hipertensão
pulmonar neonatal é uma de suas manifestações mais importantes, justificam-se ações
dirigidas à sua prevenção, e essas se iniciam durante o pré-natal. A hipertensão
pulmonar neonatal “idiopática” é responsável pela terceira causa dessa doença em
nosso meio, seguindo a aspiração meconial e a pneumonia. Nesse contexto tem-se
63
estimulado estudos sobre o diagnóstico, a patogênese, a evolução clínica e a conduta
terapêutica dessa entidade patológica.
Um grande número de casos de constrição do ducto arterioso fetal não
associado à exposição materna de drogas anti-inflamatórias conhecidas tem sido
observado. Uma revisão de nossa casuística ao longo dos últimos 10 anos demonstrou
que a maioria dos fetos com diagnóstico de constrição ductal não apresentava história
de uso materno de indometacina ou de outros anti-inflamatórios conhecidos. Por outro
lado, uma parcela significativa das gestantes relatava ter ingerido alimentos ricos em
polifenóis.
Como demonstramos na base teórica desse projeto, uma revisão atualizada da
literatura sobre as características químicas dessas substâncias, assim como da sua ação
farmacológica, tanto em modelos animais como em humanos, mostra que esses
alimentos contêm elementos químicos com anti-inflamatória através da supressão da
biossíntese das prostaglandinas.
A hipótese conceitual desse projeto, já corroborada por estudos preliminares, é
de que ocorre melhora ou reversão da constrição ductal fetal associada ao consumo
habitual de bebidas e alimentos ricos em polifenóis ou flavonóides pelas gestantes no
terceiro trimestre de gestação, com a suspensão desses alimentos.
Para testar essa hipótese, planejamos um modelo de seguimento clínico dos
fetos com diagnóstico Doppler-ecocardiográfico de constrição ductal no terceiro
trimestre de gestação, com relato materno de uso de polifenóis, sem evidência de uso
concomitante de drogas anti-inflamatórias conhecidas, quantificado por um
questionário de frequência alimentar, com orientação de completa suspensão das
substâncias ricas em polifenóis em uso e reavaliação Doppler ecocardiográfica e
nutricional após um período igual ou maior a 3 semanas.
64
5. OBJETIVOS
5.1. OBJETIVO GERAL
Avaliar o papel da intervenção nutricional, com suspensão da ingesta materna
de alimentos ricos em polifenóis, sobre a constrição prematura do ducto arterioso fetal
não relacionada ao consumo de anti-inflamatórios não esteróides.
5.2. OBJETIVO ESPECÍFICO
Testar a hipótese de que fetos com diagnóstico de constrição ductal, de
gestantes com relato de ingestão de alimentos ricos em polifenóis e ausência de
história de uso de anti-inflamatórios não esteróides no terceiro trimestre de gestação,
apresentam reversão completa do efeito constritivo sobre o ducto arterioso fetal após
uma a três semanas da orientação dietética de interrupção do uso dessas substâncias,
mediante controle Doppler-ecocardiográfico e nutricional.
65
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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82
ARTIGO EM PORTUGUÊS
83
Artigo submetido ao Journal of Perinatology - Junho 2011
REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO ARTERIOSO FETAL
APÓS RESTRIÇÃO DA INGESTA MATERNA DE ALIMENTOS
RICOS EM POLIFENÓIS
Polifenóis e constrição ductal fetal
Paulo Zielinsky 1, Antonio Luiz Piccoli Jr 1, João Luiz Langer Mânica 1, Luiz
Henrique Nicoloso 1, Izabele Vian 1, Luciano Bender 1, Patrícia Pizzato 1,
Marcelo Pizzato 1, Fernanda Swarowsky 1, Carolina Barbisan 1, Anne Mello 1,
Solange Cristina Garcia 1
(1) Unidade de Cardiologia Fetal, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do
Sul/ Fundação Universitária de Cardiologia.
Correspondência para:
Unidade de Cardiologia Fetal IC/FUC - Dr. Paulo Zielinsky
Av. Princesa Isabel 395, CEP 90620-001, Porto Alegre, RS, BraSil.
Fax: + 51 3061-9998, Fone: + 51 9969-6227
e-mail: [email protected] / [email protected]
84
RESUMO
Objetivo: Testar a hipótese de que a restrição da ingesta materna de alimentos ricos
em polifenóis, substâncias que atuam no metabolismo da COX-2 e inibem a síntese
das prostaglandinas no terceiro trimestre de gestação, pode reverter o efeito
constritivo sobre o ducto arterioso fetal.
Métodos: Em um ensaio clínico aberto, 51 fetos com diagnóstico de constrição ductal
no terceiro trimestre gestacional sem história materna de uso de AINES foram
avaliados. Todas as gestantes foram submetidas a um questionário de frequência de
consumo alimentar e orientadas a suspender os alimentos ricos em polifenóis, sendo
realizada a reavaliação nutricional após 3
semanas.
Parâmetros Doppler
ecocardiográficos de fluxo ductal foram avaliados antes e após a intervenção dietética.
Em um grupo controle de 26 fetos hígidos no terceiro trimestre de gestação, no qual
não foi realizada orientação nutricional, foi realizado o seguimento ecocardiográfico.
Foram utilizados o teste t de Student e o teste de Wilcoxon.
Resultados: A IG média na avaliação inicial foi de 32 ± 3 semanas (28-37 semanas).
Após a orientação dietética de suspensão dos alimentos ricos em polifenóis (≥ 3
semanas), 48/51 fetos (96%) apresentaram reversão parcial ou completa da constrição
ductal, com redução da média das velocidades sistólica (1.74 ± 0.20 m/s para 1.31 ±
0.34 m/s, p < 0.001) e diastólica (0.33 ± 0.09 m/s para 0.21 ± 0.07 m/s, p < 0.001),
assim como da média das razões VD/VE (1.37 ± 0.26 para 1.12 ± 0.17, p < 0.001) e
aumento da média dos IP (1.98 ± 0.36 para 2.46 ± 0.23, p < 0.001). O consumo
materno diário médio de polifenóis era 286 mg/dia e diminuiu para 0 mg/dia após
orientação nutricional, p < 0.001. No grupo controle, a IG média foi de 32 ± 4
semanas (29-37 semanas), não houve diferença estatisticamente significativa na média
85
diária de consumo de alimentos ricos em polifenóis, média das velocidades sistólica e
diastólica, média dos IP e na média das razões VD/VE durante o seguimento.
Conclusão: A redução da ingesta materna de alimentos ricos em polifenóis no
terceiro trimestre gestacional melhora a constrição ductal fetal, podendo influenciar os
hábitos dietéticos maternos nesse período da gestação.
Abreviaturas:
Ciclo-oxigenase-2
(COX-2);
constrição
ductal
(CD);
anti-
inflamatórios não esteróides (AINES); índice de pulsatilidade (IP); razão do diâmetro
do ventrículo direito/ventrículo esquerdo (VD/VE); idade gestacional (IG).
Palavras-chave: Constrição ductal fetal; prostaglandinas; hipertensão pulmonar;
alimentos ricos em polifenóis.
Conflitos de Interesse: nenhum.
86
INTRODUCÃO
A constrição ductal tem sido relatada relacionada à inibição da rota de síntese das
prostaglandinas, principalmente como consequência da ingestão materna de antiinflamatórios não-esteróides (AINES) no terceiro trimestre de gestação (1-5). Sabe-se
que a constrição prematura do ducto arterioso fetal é um fator de risco para
hipertensão pulmonar no período neonatal, patologia reconhecidamente associada a
consequências graves (6-11).
Durante alguns anos, muitos relatos têm discutido a alta prevalência de constrição
ductal na ausência de fatores de risco conhecidos (11). Tem-se discutido a
possibilidade de que outros fatores extrínsecos, além dos AINES, possam estar
envolvidos na gênese desse importante diagnóstico clínico (1, 12, 13).
Nosso grupo de pesquisa e outros pesquisadores têm sugerido que a ingestão
materna de alimentos ricos em polifenóis no terceiro trimestre de gestação, como chás,
suco de uva, chocolate amargo, e outros, podem estar associados com a constrição
prematura do ducto arterioso fetal (14-18). Estudos experimentais realizados em fetos
de ovelhas fundamentam essa hipótese. Foi demonstrada relação de causa e efeito, em
modelo animal, do consumo materno de chá verde e outras substâncias ricas em
polifenóis com a constrição ductal fetal (19). No contexto clínico, demonstramos que
fetos expostos à dieta materna rica em polifenóis no terceiro trimestre gestacional
apresentam velocidades ductais maiores e menores índices de pulsatilidade, assim
como ventrículos direitos maiores, do que aqueles expostos a pequenas quantidades
dessas substâncias (15, 16). A lógica para a compreensão do comportamento da
dinâmica do fluxo do ducto arterioso fetal após ingestão materna de alimentos ricos
em polifenóis no final da gravidez é que essas substâncias têm definido efeito antiinflamatório e antioxidante, amplamente relatado na literatura (20-29). Esse processo
87
é baseado na inibição da COX-2 ou outros componentes da cascata metabólica de
biossíntese das prostaglandinas. Essas ações são similares àquelas relacionadas à
inibição das prostaglandinas causada pelos AINES.
O objetivo desse estudo foi de testar a hipótese de que fetos com diagnóstico de
constrição ductal, de gestantes com relato de ingestão de alimentos ricos em
polifenóis e ausência de história de uso de anti-inflamatórios não esteróides no
terceiro trimestre de gestação, apresentam reversão parcial ou completa do efeito
constritivo sobre o ducto arterioso e suas consequências após orientação dietética de
interrupção do uso dessas substâncias.
MÉTODOS
DESENHO DO ESTUDO
Um ensaio clínico aberto foi desenhado, com o propósito de avaliar o efeito da
intervenção dietética materna nos fetos com diagnóstico de contrição prematura do
ducto arterioso em gestantes que relatavam dieta rica em polifenóis no terceiro
trimestre de gestação.
PACIENTES
Em novembro de 2005, iniciamos, na Unidade de Cardiologia Fetal do Instituto de
Cardiologia do Rio Grande do Sul, um programa estruturado com o objetivo de
avaliar rotineiramente a dinâmica do fluxo do ducto arterioso fetal. Fetos no terceiro
trimestre de gestação, com ou sem fatores de risco para anormalidades cardíacas,
foram avaliados por Doppler ecocardiografia com esse propósito. Durante o período
de novembro 2005 a junho de 2010, um total de 127 casos de constrição ductal fetal
88
foram diagnosticados. Vinte e uma gestantes tinham feito uso de medicamentos
contendo AINES ou esteróides durante o terceiro trimestre de gestação e foram
excluídas do estudo. Outros 55 fetos foram excluídos por que o protocolo não pode
ser terminado devido à perda de seguimento, nascimento ou recusa em participar do
trabalho após fornecimento do consentimento informado. O grupo de estudo, portanto,
foi composto por 51 fetos com constrição ductal de mães que vinham em uso de
alimentos ricos em polifenóis após 28 semanas de gestação e consentiram em
participar do estudo. Um grupo controle de 26 fetos hígidos no terceiro trimestre
gestacional de mães sem nenhuma anormalidade foi também avaliado. Nesse grupo,
utilizado para comparação, não foi realizada intervenção dietética.
AVALIAÇÃO DIETÉTICA E INTERVENÇÃO
Todas as gestantes foram submetidas, após consentimento informado, a um
detalhado questionário de frequência de consumo alimentar adaptado por Block e cols
(30, 31). O consumo materno diário total de flavonóides foi calculado baseado no
banco de dados do teor de flavonóides em alimentos selecionados do departamento de
agricultura dos Estados Unidos e expresso em mg/dia (32).
Após aplicação do questionário, as mães eram orientadas a suspender a ingesta
diária de 27 substâncias com altas concentrações de polifenóis (acima de 30 mg de
polifenóis/100 g de alimento) – chá verde e preto, chá mate, chá de camomila, chá de
boldo, derivados da uva, chocolate amargo, suco de laranja, óleo de oliva, frutas
vermelhas, tomates, maças, espinafre, e outros, e solicitadas a retornar para
reavaliação após um intervalo mínimo de 3 semanas. A atividade biológica e a
biodisponibilidade dos diferentes polifenóis foram considerados na orientação da dieta
(33, 34). Uma nova entrevista nutricional foi posteriormente realizada utilizando o
89
mesmo instrumento (30) e o consumo materno diário de polifenóis foi novamente
calculado.
As 26 gestantes do grupo controle, no qual não foi realizada intervenção
dietética, responderam ao mesmo questionário após realização do primeiro
ecocardiograma fetal e após 3 semanas de seguimento, momento em que foi realizado
o exame de reavaliação Doppler ecocardiográfica.
DIAGNÓSTICO DE CONSTRIÇÃO DUCTAL
O ecocardiograma fetal completo com Doppler e mapeamento de fluxo em
cores foi realizado em todos os pacientes, sendo realizada a análise seqüencial
segmentar do coração fetal, definindo o situs, as conexões atrioventriculares e
ventrículo-arteriais. Foram estudadas as imagens padronizadas, incluindo os arcos
aórtico e ductal. O estudo inicial do ducto arterioso foi realizado após ser obtida uma
imagem adequada no plano sagital. Para a avaliação com o Doppler pulsado, o feixe
de ultra-som é alinhado o mais paralelamente possível com a orientação do fluxo ao
Doppler colorido, em um ângulo menor do que 30°, não sendo usada a correção de
ângulo. A amostra volume é posicionada na desembocadura do canal arterial com a
aorta descendente.
Os fetos foram considerados com diagnóstico de constrição ductal somente
quando eram identificados e preenchidos os seguintes critérios: pico de velocidade
sistólica ductal (VS) maior ou igual que 1.40 m/s, pico de velocidade diastólica ductal
(VD) maior ou igual que 0.30 m/s e índice de pulsatilidade ductal (IP), obtido pela
razão (velocidade sistólica – velocidade diastólica)/ velocidade média, igual ou menor
que 2.2 (35). Considerando que o IP é independente da idade gestacional, esse
90
parâmetro foi considerado como critério maior para o diagnóstico de contrição
prematura do ducto arterioso fetal (36).
A presença de turbulência do fluxo ductal ao mapeamento em cores,
regurgitação tricúspide, abaulamento do septo interventricular da direita para a
esquerda durante o ciclo cardíaco, razão dos diâmetros dos ventrículos direito e
esquerdo (razão VD/VE) maior ou igual que 1.3 ou aumento da razão dos diâmetros
da artéria pulmonar e aorta foram observados, entretanto não foram considerados
como parâmetros essenciais no diagnóstico de constrição ductal.
Um ecocardiograma fetal controle foi realizado no mesmo dia da reavaliação
nutricional (após o período mínimo de 3 semanas), para avaliar o efeito da
intervenção dietética materna sobre a dinâmica do fluxo do ducto arterioso fetal e da
razão VD/VE.
Nas 26 gestantes do grupo controle, um ecocardiograma fetal foi realizado no
momento da primeira avaliação nutricional e após 3 semanas, no mesmo dia da
reavaliação dietética.
Para a realização do ecocardiograma fetal, foi utilizado um ecocardiógrafo
marca General Electric modelo Vivid III Expert ou Vivid 5S, com capacidade para
imagens bidimensionais de alta resolução, modo M, Doppler pulsado e contínuo e
mapeamento de fluxo em cores,
com transdutores
convexo ou setorial
multifrequênciais de 4 a 8 MHz. Todos os exames foram realizados por cardiologistas
pediátricos com experiência em ecocardiografia fetal.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados numéricos serão apresentados com média ± desvio padrão (DP). Para
comparação dos parâmetros de fluxos ductais, dos índices de pulsatilidade e das
razões VD/VE antes e após suspensão das substâncias ricas em polifenóis, foi
91
utilizado o teste-t bicaudal de student para amostras pareadas e para comparação da
quantidade de ingestão materna de polifenóis foi aplicado o teste de Wilcoxon. O
nível de significância de 0.05 foi utilizado para todos os testes estatísticos. O tamanho
da amostra foi estabelecido considerando-se, a priori, um erro tipo alfa de 5% e um
erro tipo beta de 10%.
RESULTADOS
O consumo materno diário de alimentos ricos em polifenóis foi documentado
em todos os casos e controles. Nenhum paciente avaliado nesse estudo apresentava
história de consumo de AINES. A idade materna média foi de 28.36 ± 6.5 anos (15 a
42 anos) e a IG média na avaliação inicial foi de 32 ± 3 semanas (28-37 semanas).
Após a orientação dietética de suspensão dos alimentos ricos em polifenóis (≥
3 semanas), 48/51 fetos (96%) apresentaram reversão parcial ou completa da
constrição ductal. Foi observada redução da média das velocidades sistólica (1.74 ±
0.20 m/s para 1.31 ± 0.34 m/s, p < 0.001) e da média das velocidades diastólica (0.33
± 0.09 m/s para 0.21 ± 0.07 m/s, p < 0.001). Houve diminuição da média das razões
VD/VE (1.37 ± 0.26 para 1.12 ± 0.17, p < 0.001) e aumento da média dos IP (1.98 ±
0.36 to 2.46 ± 0.23, p < 0.001). O consumo materno diário médio de substâncias ricas
em polifenóis era de 286 mg/dia (122.2 mg/dia [percentil 25]; 409.2 mg/dia [percentil
75]) e após orientação dietética diminuiu para uma média de 0 mg/dia (0 mg/dia
[percentil 25]; 0.12 mg/dia [percentil 75]), p < 0.001. A redução média no consumo
de alimentos ricos em polifenóis após intervenção nutricional foi de 96%. A redução
média das velocidades sistólica e diastólica após orientação dietética foi
respectivamente de 24.71% e de 34.49% e aumento na média do IP de 28%.
92
No grupo controle, a IG média foi de 32 ± 4 semanas (29-37 semanas), não
houve diferença estatisticamente significativa na média diária de consumo de
alimentos ricos em polifenóis (189 para 192 mg/dia), na média das velocidades
ductais sistólica (1.04 ± 0.3 para 1.09 ± 0.4m/s) na média das velocidades ductais
diastólica (0.19 ± 0.11 para 0.21 ± 0.08m/s), na média dos IP (2.3 ± 0.2 para 2.3 ± 0.4)
e na média das razões VD/VE (1.1 ± 0.3 para 1.1 ± 0.2) durante o seguimento.
DISCUSSÃO
Esse estudo demonstra que a constrição do ducto arterioso fetal é revertida na
grande maioria dos fetos de mães que recebem orientação dietética, visando reduzir a
ingestão diária de alimentos ricos em polifenóis, após um período de pelo menos três
semanas. Esse achado é consistente com a hipótese conceitual de que o consumo
materno de substâncias que apresentam efeito anti-inflamatório no terceiro trimestre
de gestação pode apresentar ação constritiva sobre o ducto arterioso fetal, como
consequência da inibição da biossíntese das prostaglandinas (1-3, 14, 16-18).
Existem muitas evidências que corroboram esse achado, como a demonstração
de que fetos hígidos expostos à dieta materna diária com grande quantidade de
substâncias ricas em polifenóis (consumo materno diário estimado acima do percentil
75) apresentam velocidades ductais e razão VD/VE maiores do que fetos expostos a
menores quantidades de polifenóis (consumo materno diário estimado inferior ao
percentil 25) (15, 16).
Uma relação de causa e efeito entre a ingestão materna de
bebidas ricas em polifenóis e a constrição do ducto arterioso fetal no final da gestação
foi experimentalmente demonstrada em modelo animal utilizando fetos de ovelhas
(19). Na literatura recente, relatos de casos também descrevem o diagnóstico de
constrição ductal fetal em fetos humanos seguido do consumo materno de chá de
93
camomila e antocianinas (17, 18), com reversão do efeito constritor após suspensão da
dieta rica de bebidas ricas em polifenóis.
Desde os relatos iniciais da década de 1980 que a indometacina e outros
AINES, quando ingeridos por gestantes no terceiro trimestre de gestação, poderiam
resultar em constrição ductal fetal (2, 37-39), muitos trabalhos têm abordado o
mecanismo farmacológico responsável por esse fenômeno, sendo consenso que a
inibição da rota metabólica de formação das prostaglandinas, especialmente a COX-2,
é a mais importante nesse processo (3, 4, 40, 41). Foi também demonstrado que esse
efeito era reversível após diminuição da dosagem ou suspensão completa da
administração dessas drogas (3, 42). Desse momento em diante, e baseado nesse
conhecimento, a utilização de AINES no final da gravidez tem sido evitada sempre
que possível.
Em uma publicação anterior, descrevemos uma coorte de 20 cases de
constrição ductal em que 2/3 dos casos (13 fetos) não tinham história materna de uso
de AINES, e naquela época já tínhamos sugerido que outros possíveis fatores
extrínsecos poderiam estar envolvidos na gênese dessa patologia (1). A procura de um
denominador comum relacionado ao aumento do número de casos de constrição
"idiopática" ductal levou à hipótese de que substâncias presentes na dieta habitual de
mulheres no terceiro trimestre de gestação poderiam ser esse fator.
Tendo em vista que os alimentos ricos em polifenóis são largamente
consumidos pela população em geral, incluindo gestantes (43-45), e seus efeitos
clínicos como anti-inflamatórios e antioxidantes são amplamente descritos, revisamos
a literatura básica sobre seus mecanismos de ação, que descreve de forma inequívoca
que suas propriedades químicas dependem da inibição da biossíntese das
prostaglandinas (20, 22-27, 29). A presunção de que a constrição ductal fetal não
94
relacionada com ingestão materna de anti-inflamatórios não esteróides pode estar
associada o consumo materno de alimentos ricos em polifenóis tem sido investigada e
os resultados tem corroborado essa ideia (8, 11, 14, 16-18).
Nosso grupo de pesquisa desenhou esse ensaio clínico aberto, visando
determinar se a restrição dietética materna de alimentos ricos em polifenóis em
gestantes sem história de uso de anti-inflamatórios poderia reverter o efeito constritivo
em fetos com diagnóstico de constrição prematura do ducto arterioso no terceiro
trimestre de gestação. Os resultados apresentados nesse estudo são consistentes com
essa hipótese.
A adesão à dieta pelas gestantes que participaram desse estudo, reduzindo a
ingestão diária de 27 alimentos específicos com alto conteúdo de polifenóis após
orientação nutricional para uma quantidade bastante inferior (32), aponta para a
viabilidade de estabelecer hábitos alimentares com baixo consumo dessas substâncias.
Estamos obviamente cientes de que é muito difícil retirar totalmente os polifenóis ao
tentarmos estabelecer uma dieta saudável, mas o objetivo de reverter a constrição
ductal em nossos pacientes, no entanto, foi alcançado com a orientação da dieta
prescrita. Uma vez que muitos alimentos substitutos com pequenas quantidades de
polifenóis estão amplamente disponíveis, as necessidades nutricionais do período
gestacional podem ser mantidas.
Existem limitações no presente estudo. Em primeiro lugar, reconhecemos que
um nível mais forte de evidência teria sido atingido com um ensaio clínico
randomizado. Entretanto, a ética de tal delineamento é discutível, uma vez que as
evidências atuais apontam para uma forte associação entre a ingestão materna de
alimentos ricos em polifenóis e a constrição ductal fetal. Baseado nos conhecimentos
já acumulados, como poderia a opção de "não intervenção" em fetos com constrição
95
ductal estabelecida ser aceitável? Em segundo lugar, e pela mesma razão, não tivemos
um grupo controle de fetos com constrição ductal em que nenhuma orientação
dietética foi oferecida. Ao invés disso, nós descrevemos o comportamento de um
grupo controle composto de fetos hígidos, a fim de demonstrar que quando a
intervenção nutricional não é realizada, a dinâmica do fluxo ductal não se altera. A
comparação dos resultados obtidos na presente série com aqueles descritos em estudos
de coorte históricos realizados antes dessa hipótese ter sido levantada ainda não foi
realizada. Além disso, esse estudo não abordou as repercussões no pós-natal e o
potencial impacto psicológico materno da intervenção nutricional, uma vez que essas
questões são objeto de outros projetos em andamento.
A conclusão de que a orientação dietética materna proposta nesse trabalho
objetiva a suspensão total de todos os alimentos que contêm polifenóis no terceiro
trimestre de gestação parece ser um tanto exagerada ou equivocada. O propósito não é
despertar temor frente ao consumo de polifenóis, mas os fatos devem ser colocados
em proporção.
CONCLUSÃO
Em conclusão, esse estudo demonstra que a intervenção na dieta materna em
gestações com diagnóstico de constrição ductal fetal no terceiro trimestre não
associada ao uso de AINES, restringindo a ingestão de alimentos ricos em polifenóis,
resulta em melhoria da patência ductal fetal após um período de pelo menos três
semanas. Esse novo conhecimento pode influenciar a monitorização e orientação
obstétricas dos hábitos alimentares das gestantes no final da gravidez.
96
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102
LEGENDAS
Figura 1 – Cortes Doppler ecocardiográficos de um feto de 29 semanas com
constrição ductal grave secundária à alta ingesta materna diária de alimentos
ricos em polifenóis, antes e após a intervenção dietética.
A1. Corte ecocardiográfico bidimensional de um ducto arterioso constrito,
com mapeamento do fluxo em cores mostrando turbulência do fluxo ductal.
A2. Imagem do estudo de reavaliação após 3 semanas da realização de
intervenção dietética materna demonstrando normalização do fluxo no ducto
arterioso.
B1. Doppler pulsado do fluxo ductal, mostrando aumento das velocidades
sistólica (1.9 m/s) e diastólica (0.45 m/s) e diminuição do índice de
pulsatilidade (1.5).
B2. Estudo controle realizado após 3 semanas da suspensão dos alimentos
ricos em polifenóis da dieta diária materna, evidenciando velocidades sistólica
(0.84m/s) e diastólica (0.10m/s) dentro dos limites da normalidade, assim
como o índice de pulsatilidade (2.4).
C1. Corte bidimensional dos ventrículos mostrando dilatação e hipertrofia
ventricular direita e aumento da razão VD/VE, com abaulamento do septo
interventricular da direita para a esquerda (seta).
C2. Normalização da razão VD/VE após 3 semanas da realização da
intervenção dietética materna.
Abreviaturas - VE: Ventrículo esquerdo, VD: Ventrículo direito, AP: Artéria
Pulmonar; AO: Aorta, DA: Ducto Arterioso.
103
Figura 2 – Comportamento das velocidades e do índice de pulsatilidade do
ducto arterioso em fetos com constrição ductal secundária à ingestão materna
de alimentos ricos em polifenóis antes e após a intervenção dietética.
104
FIGURAS
Figura 1
105
Figura 2
106
ARTIGO EM INGLÊS
107
Artigo submetido ao Journal of Perinatology - Junho 2011
REVERSAL OF FETAL DUCTAL CONSTRICTION AFTER MATERNAL
RESTRICTION OF POLYPHENOL-RICH FOODS
Polyphenols and fetal ductal constriction
Paulo Zielinsky*, MD, PhD, Antonio Luiz Piccoli Jr. *, MD, João Luiz
Langer Manica *, MD, Luiz Henrique Nicoloso *, MD, PhD, Izabele Vian *,
NP, Luciano Bender *, MD, Patrícia Pizzato *, MD, Marcelo Pizzato *, MD,
Fernanda Swarowsky *, MD, Carolina Barbisan *, MD, Anne Mello *, NP,
Solange Cristina Garcia *, PhD
* Fetal Cardiology Unit, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/ FUC.
Porto Alegre, Brazil
Address for correspondence:
Dr. Paulo Zielinsky, Fetal Cardiology Unit
Av. Princesa Isabel 395, 90620-001, Porto Alegre, RS, Brazil.
Fax: +55 51 3061-9998, Phone: + 55 51 9969-6227
e-mail: [email protected] / [email protected]
108
ABSTRACT
Objective: To test the hypothesis that maternal restriction of polyphenol-rich foods,
which, like NSAID, inhibit prostaglandin synthesis in the third trimester, reverse fetal
ductal constriction. Methods: An open clinical study of 51 third trimester fetuses with
DC with no history of NSAID intake was designed. All mothers were submitted to a
food frequency questionnaire and were oriented to withdrawl PRF, being reassessed
after 3 weeks. Doppler parameters were assessed before and after discontinuation of
these substances. A control group of 26 third trimester normal fetuses, in which no
dietary intervention was offered, was reviewed after 3 weeks. Student’s t-test and
Wilcoxon test were used. Results: Mean gestational age was 32±3 weeks (28-37
weeks). After discontinuation of PRF (≥3 weeks), 48/51 fetuses (96%) showed
complete recovery of DC, with decrease in mean ductal systolic velocity (1.74±0.20
m/s to 1.31±0.34 m/s, P<0.001), mean diastolic velocity (0.33±0.09 m/s to 0.21±0.07
m/s, P<0.001) and mean right to left ventricular dimension ratio (1.37±0.26 to
1.12±0.17, P<0.001) and increase in mean ductal pulsatility index (1.98±0.36 to
2.46±0.23, P<0.001). Median daily maternal consumption of PRF was 286 mg/day
and decreased after orientation to 0 mg/day, P<0.001. In the control group, with GA
of 32±4w (29-37w), there was no significant differences in median daily maternal
consumption of PRF, mean ductal systolic velocitiy, diastolic velocity, PI and RV/LV
ratio. Conclusion: Reduction of maternal PRF consumption in late pregnancy
improves fetal ductal constriction, which may influence maternal dietary habits in late
pregnancy.
Keywords: Fetal ductal constriction; prostaglandins; pulmonary hypertension;
polyphenol-rich foods.
109
INTRODUCTION
Ductal constriction has long been related to inhibition of the prostaglandin
synthesis pathway, mainly as a result of maternal intake of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) in the third trimester of pregnancy
1-5
. Constriction of
fetal ductus arteriosus is a risk factor for pulmonary hypertension in the newborn
period, with its known severe consequences 6-11.
For several years, many reports have been discussing the high prevalence of
ductal constriction in the absence of a known trigger effect11. It has been discussed
that other extrinsic factors, in addition to NSAID, could be involved in the genesis of
this important clinical situation 1, 12-13.
We and others have already suggested that maternal ingestion of polyphenolrich foods in late pregnancy, such as herbal teas, grape juice, dark chocolate, and
others, could be associated to fetal ductal constriction
14-18
. Experimental studies in
fetal lambs have supported this hypothesis, showing a cause and effect relationship of
maternal consumption of green tea and other polyphenol-rich substances with
constriction of fetal ductus arteriosus in the animal model 19. In the human setting, we
have demonstrated that fetuses exposed to a maternal diet rich in polyphenols in the
third trimester show higher ductal velocities and lower pulsatility indexes, as well as
larger right ventricles, than those exposed to minimal amounts of these substances
16
15-
. The rationale for understanding the behaviour of fetal ductal arteriosus flow
dynamics after maternal ingestion of polyphenol-rich foods in late pregnancy is that
these substances have definite anti-inflammatory and antioxidant effects, largely
reported in the literature
20-29
, based on the inhibition of cyclooxygenase-2 or other
components of the metabolic cascade resulting in prostaglandins biosynthesis. These
actions are similar to that involved in prostaglandin inhibition caused by NSAID.
110
The purpose of this study was to test the hypothesis that fetuses with
constriction of ductus arteriosus and no history of maternal ingestion of NSAID, but
whose mothers have used polyphenol-rich foods in the third trimester, show
improvement of the ductal constrictive effect and its hemodynamics consequences
after maternal dietary intervention aimed at restriction of these substances. The
sample size was established considering a priori an alpha error of 5% and a beta type
error of 10%.
METHODS
STUDY DESIGN
An open clinical study was designed, in order to assess the effect of maternal
dietary intervention on fetuses with diagnosis of ductal constriction whose mothers
reported intake of polyphenol-rich foods in the third trimester.
PATIENTS
Since November 2005 we started at the Fetal Cardiology Unit of the Institute
of Cardiology of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil, a structured program aimed
at assessing with detail the flow dynamics of fetal ductus arteriosus on a routine basis.
Third trimester fetuses with or without risk factors for cardiac abnormalities were
routinely examined by Doppler echocardiography with this purpose. Over the period
of November 2005 to June 2010, a total of 127 cases of fetal ductal constriction were
diagnosed. Twenty-one of the mothers have used pharmacological products
containing NSAID or steroids during the third trimester and were excluded from the
study. Other 55 fetuses were excluded because the protocol could not be completed as
111
a result of loss of follow-up or delivery or else did not agree to participate after
informed consent. We excluded pregnant women with a history of smoking, with
chronic diseases or in use of drug treatment. The study group, therefore, was made up
by 51 fetuses with ductal constriction whose mothers have used polyphenol-rich foods
after 28 weeks of pregnancy and who signed the informed consent. A control group of
26 third trimester normal fetuses from mothers without any abnormality, in which no
dietary intervention was offered, was used as comparision.
DIETARY ASSESSMENT AND INTERVENTION
All the pregnant women were submitted, after informed consent, to a detailed
food frequency questionnaire adapted from Block et al
30-31
. The total maternal daily
consumption of flavonoids was calculated from the USDA Database for the Flavonoid
Content of Selected Foods and expressed in mg/day32.
After the application of the questionnaire, the mothers were oriented to
withdrawl from the daily diet the 27 substances with higher concentrations of
polyphenols (more than 30 mg/100 g of food) - green and black tea, mate tea,
camomile tea, boldine tea, grape derivatives, dark chocolate, orange juice, fruit teas,
olive oil, soy beans, berries, tomato, apples, spinach, peanuts, and others, and asked to
return for reassessment after a minimum interval of 3 weeks. Biological activity and
bioavailability of the different polyphenols were considered in the dietary
orientation33-34. A new nutritional interview was then performed using the same
instrument 30 and the daily maternal intake of polyphenols was again calculated.
The 26 mothers of the control group, in which no dietary intervention was
offered, answered the same questionnaire at the time of their first fetal
112
echocardiogram and again after 3 weeks, at the time of the control Doppler
echocardiographic examination.
DIAGNOSIS OF DUCTAL CONSTRICTION
A comprehensive fetal echocardiogram with Doppler and color flow mapping
was performed in every patient, according to techniques already described.
Fetuses were considered to have ductal constriction only if the three following
criteria were fulfilled: Doppler peak systolic ductal velocity (SV) of 1.4 m/s or above,
peak diastolic ductal velocity (DV) of 0.30 m/s or above and ductal pulsatility index
(PI) 2.2 or lower 35-36. The use of the pulsatility index in the assessment of ductal flow
is useful because it is independent of the angle of ultrasound and is independent of
gestational age 36.
The presences of turbulent flow in the ductus arteriosus at color flow mapping,
tricuspid regurgitation, interventricular septal bulging to the right, right ventricular to
left ventricular diameter ratio (RV/LV) of 1.3 or higher or a larger pulmonary artery
to aorta diameter ratio were noted but not considered essential diagnostic features of
ductal constriction.
A control Doppler fetal echocardiogram was performed on the same day of the
nutritional reevaluation (after a minimum of 3 weeks), to assess the effect of maternal
dietary intervention upon the dynamics of fetal ductus arteriosus flow and RV/LV
ratio. The examiners were blinded to the previous echo results.
In the 26 mothers of the control group, a fetal Doppler echocardiogram was
performed at the time of the first nutritional interview and after 3 weeks, in the same
day of the second dietary assessment.
113
Fetal echocardiographical examinations used General Electric equipments
models Vivid III Expert or Vivid 5S, with a convex probe C 4-8 or a setorial
multifrequencial transducer. All Doppler echocardiographic examinations were
performed by experienced fetal cardiologists.
STATISTICAL ANALYSIS
Data are expressed as mean ± standard deviation. For comparison between
fetal mean peak systolic and diastolic flow velocities, pulsatility index and RV/LV
ratios before and after discontinuation of polyphenol-rich substances, a two-tailed
Student’s t-test for paired samples was used. For comparison of the amount of
maternal ingestion of polyphenols the Wilcoxon test was applied. Alpha level was set
at 0.05 for all statistical tests.
RESULTS
Maternal consumption of polyphenol-rich foods was documented in all cases,
without history of NSAID intake. Mean maternal age was 28.36 ± 6.5 years (15 to 42
years) and mean gestational age was 32 ± 3 weeks (28 to 37 weeks). After
discontinuation of polyphenol-rich foods (≥3 weeks), 48/51 fetuses (96%) showed
complete recovery of ductal constriction. A decrease in mean ductal peak systolic
velocity (1.74 ± 0. 20 m/s [s.d.] to 1.31 ± 0.34 m/s [s.d.], P<0.001) and mean peak
diastolic velocity (0.33 ± 0.09 m/s [s.d.] to 0.21 ± 0.07 m/s [s.d.], P<0.001) was
observed. Mean right to left ventricular dimension ratio decreased (1.37 ± 0.26 [s.d.]
to 1.12 ± 0.17 [s.d.], P<0.001) and mean ductal pulsatility index increased (1.98± 0.36
[s.d.] to 2.46 ± 0.23 [s.d.], P<0.001). Median daily maternal consumption of
polyphenol-rich substances was 286mg/day (122.2 mg/day [25th percentile]; 409.2
114
mg/day [75th percentile]) and decreased after dietary orientation to a median of 0
mg/day (0 mg/day [25th percentile]; 0.12 mg/day [75th percentile]), P<0.001. Mean
reduction in polyphenol-rich foods consumption after intervention was 96%. Mean
systolic and diastolic velocity reductions after dietary orientation were respectively
24.71% and 34.49% and mean increase in ductal pulsatility index was 28%.
In the control group, with a gestational age of 32 ± 4 weeks (29 – 37 weeks),
there was no significant differences in median daily maternal consumption of PRF
(189 vs. 192 mg/day), mean ductal systolic velocitiy (1.04 ± 0.3 vs. 1.09 ± 0.4m/s),
diastolic velocity (0.19 ± 0.11 vs. 0.21 ± 0.08m/s), PI (2.3 ± 0.2 vs. 2.3 ± 0.4) and
RV/LV ratio (1.1 ± 0.3 vs. 1.1 ± 0.2). The intra-observer and inter-observer variability
was not significant.
DISCUSSION
This study shows that constriction of ductus arteriosus is reversed in the vast
majority of fetuses whose mothers underwent dietary intervention aiming to decrease
daily intake of polyphenol-rich foods after a period of 3 weeks or more. This finding
is consistent with the conceptual hypothesis that maternal consumption of substances
with anti-inflammatory effects in late pregnancy may have a constrictive action upon
the fetal ductus, as a result of prostaglandin biosynthesis inhibition
1-3, 14, 16-18
.
There are many evidences supporting this view, such as the demonstration that
normal fetuses exposed to a maternal daily diet with higher content of polyphenol
substances (above the 75th percentile) have higher ductal velocities and RV/LV ratios
than fetuses exposed to lower amounts of polyphenol-rich foods (below the 25th
percentile)
15-16
. A cause and effect relationship between maternal ingestion of
polyphenol-rich beverages and fetal ductal constriction in late pregnancy has been
115
experimentally shown in an animal model using fetal lambs
19
. Case reports in the
recent literature have also described fetal ductal constriction in the human fetus
following maternal consumption of camomile tea and antocyanins 17-18, with reversion
of the effect after suspension of the flavonoid-rich beverages from the diet.
Since the early reports in the decade of 1980 that indomethacin and other
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, when taken by pregnant women in the third
trimester, could lead to fetal ductal constriction
2, 37-39
, many reports have dealt with
the pharmacological mechanism for this phenomenon, being a consensus that
inhibition of the prostaglandin metabolic pathway, especially cyclooxygenase-2, was
the most important
3-4, 40-41
. It was also shown that this effect was reversible after
decreasing the dosage of these drugs or completely suspending its administration
3, 42
.
From that time on, and based on this knowledge, utilization of NSAID in late
pregnancy has been avoided whenever possible.
In an earlier publication, we had described a cohort of 20 cases of ductal
constriction in which two-thirds (13 fetuses) did not have a maternal history of
NSAID intake, and at that time we had already suggested that other possible extrinsic
factors involved in the genesis of this disorder should be present 1. The search for a
common denominator linking the increasing number of cases of “idiopathic” ductal
constriction have lead to the hypothesis that substances present in the usual diet of
women in the third trimester could be this link.
Since polyphenol-rich foods are largely consumed in the general population,
including during gestation
43-45
, and their clinical effects as anti-inflammatory and
antioxidants products are widely described, we sought the basic literature about their
chemical properties, which describes unequivocally that they depend on inhibition of
prostaglandin biosynthesis
20, 22-27, 29
. The presumption that fetal ductal constriction
116
unrelated to maternal ingestion of NSAID could be associated to maternal intake of
polyphenol-rich foods has been investigated and the results have corroborated the idea
8, 11, 14, 16-18
.
We then designed the present open clinical trial in order to determine if
restriction of these substances in fetuses with third trimester ductal constriction
without maternal intake of NSAID would be followed by reversal of the disorder. The
results herein presented are consistent with this hypothesis.
Adhesion to diet by the pregnant women who have participated in this study,
decreasing daily ingestion of the 27 specific foods with the highest content of
polyphenols after dietary orientation to a much lower amount
32
, points toward the
feasibility of establishing dietary habits with very low consumption of these
substances. We are obviously aware that it is quite difficult to completely evade
polyphenols when attempting a remotely healthy diet, but the goal of reversing ductal
constriction in our patients was nevertheless attained with the prescribed dietary
orientation. Since many substitute foods with low amounts of polyphenol contents are
widely available, gestational nutritional needs can be mantained.
There are limitations to the present study. First, we acknowledge that a
stronger level of evidence would have been achieved with a randomized clinical trial.
However, the ethics of such delineation is debatable, since the present evidences
strongly point toward the association between maternal ingestion of polyphenol-rich
foods and fetal ductal constriction. Probably the same reasoning has been used for
now almost 3 decades with the clinical recommendation to avoid maternal
administration of NSAID in late pregnancy, since there has never been published, to
our knowledge, a randomized clinical trial to test the hypothesis that these drugs are
harmful to the fetus because of their ductal constrictive effect. Based on the
117
knowledge already accumulated, how could the option of “no intervention” in fetuses
with overt ductal constriction be acceptable? Secondly, and for the same reason, we
did not have a control group of fetuses with ductal constriction in which no dietary
orientation was offered. Instead, we describe a control group made up of normal
fetuses, in order to show that when no dietary intervention is performed, the ductal
flow dynamics does not change. The comparision of the results obtained in the present
series with those depicted in historical cohorts studied before this hypothesis had been
raised has not been performed. Moreover, this study did not address the issues of
postnatal outcomes and of the potential maternal psychological impacts of nutritional
intervention, since these are the object of other ongoing projects.
A total ban on all foods containing polyphenols in pregnancy would seem a
rather exaggerated conclusion to draw from this study. Before setting off a major
health scare leading to complete mandatory polyphenol abstention, the facts must be
put into proportion.
CONCLUSION
In conclusion, this study demonstrates that maternal dietary intervention in
pregnancies with fetal ductal constriction not associated to NSAID usage in the third
trimester, aiming to restrict the intake of polyphenol-rich foods, results in
improvement of fetal ductal patency after a period of at least 3 weeks. This new
knowledge may influence routine obstetrical surveillance of maternal dietary habits in
late pregnancy.
118
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124
LEGENDS
Figure 1 - Doppler echocardiographic images of a 29 weeks fetus with severe
ductal constriction secondary to a high daily maternal intake of polyphenolrich foods, before and after dietary intervention.
A1. Two-dimensional echocardiographic imaging of the constricted ductus
arteriosus, with color flow mapping showing ductal turbulence.
A2. Control study 3 weeks after maternal dietary intervention showing
normalization of ductal flow.
B1. Pulsed Doppler spectrum of the ductal flow, showing increased systolic
(1.9 m/s) and diastolic (0.45 m/s) velocities and decreased pulsatility index
(1.5).
B2. Control study 3 weeks after suspension of PRF from the daily diet,
depicting now normal systolic (0.84 m/s) and diastolic (0.10 m/s) velocities, as
well as normal ductal pulsatility index (2.4).
C1. Two-dimensional imaging of the ventricles showing a dilated and
hypertrophic right ventricle and increased right to left ventricular dimension
ratio, with bulging of the interventricular septum to the left (arrow).
C2. Normalization of the RV/LV ratio 3 weeks after dietary intervention.
Abbreviations - LV: Left Ventricle, RV: Right Ventricle, PA: Pulmonary
Artery; AO: Aorta, DA: Ductus Arteriosus
Figure 2 - Behavior of ductal flow velocities and pulsatility index in fetuses
with ductal constriction secondary to maternal ingestion of polyphenol-rich
foods before and after dietary intervention.
125
FIGURES
Figure 1
126
Figure 2
127
APÊNDICES
128
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Você está sendo convidada para participar, como voluntária, de uma pesquisa
intitulada: REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO ARTERIOSO FETAL APÓS
RESTRIÇÃO DA INGESTA MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM POLIFENÓIS.
Após ser esclarecida sobre as informações a seguir, no caso de aceitar fazer parte do
estudo, assine ao final deste documento, que está em duas vias. Uma delas é sua e a
outra é do pesquisador responsável. Em caso de recusa você não será penalizada de
forma alguma.
A presente pesquisa propõe-se avaliar a influência do consumo de alimentos
ricos em polifenóis sobre a circulação fetal em gestantes que comparecem
voluntariamente para realização de exame ecocardiográfico fetal nesse hospital. Essa
pesquisa está sendo realizada com o objetivo de auxiliar em estudos sobre os fatores
de risco para a alteração na função do coração fetal em mulheres no terceiro trimestre
de gestação.
Você participará de uma entrevista onde serão verificados seu peso e altura,
aplicado um questionário referente à sua alimentação nas últimas 24 horas e um
questionário específico sobre a freqüência do consumo de alimentos ricos em
polifenóis. Receberá uma orientação para suspender o consumo desses alimentos, a
partir do terceiro trimestre de gestação, com o objetivo de prevenir alterações no
funcionamento do coração do seu bebê.
129
As informações coletadas serão mantidas em sigilo e você terá o direito de
retirar o consentimento a qualquer tempo, sem qualquer prejuízo da continuidade do
acompanhamento ou tratamento usual.
A sua participação nessa pesquisa será muito importante para a prevenção de
problemas relacionados ao funcionamento do coração fetal, através de novas
orientações dietéticas no terceiro trimestre da gestação.
Pesquisadores Responsáveis:
Dr. Paulo Zielinsky e Dr. Antonio Luiz Piccoli Jr
Telefone para contato: (51) 32303600 Ramal: 3636 e 3859
Pesquisadores participantes:, Dr. João Luis Mânica, Dr. Luis Henrique Nicoloso ,
acadêmica de nutrição Simone Guterres, acadêmicos de medicina: Patrícia Pizatto,
Marcelo Pizatto e Luciano Bender. Nutricionistas: Izabele Vian da Silveira Anne
Mello, Dra. Solange Garcia Poblum,
Telefone para contato: (51) 32303600 Ramal: 3845 e 3636
Nome e Assinatura do pesquisador _______________________________________
CONSENTIMENTO DA PARTICIPAÇÃO DA PESSOA COMO SUJEITO
Eu,__________________________________________________________________
___, RG______________________________, abaixo assinado, concordo em
participar do estudo: REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO ARTERIOSO
FETAL APÓS RESTRIÇÃO DA INGESTA MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM
POLIFENÓIS, como sujeito. Fui devidamente informado e esclarecido sobre a
pesquisa, os procedimentos nela envolvidos, assim como os possíveis riscos e
benefícios decorrentes de minha participação.
Local e data ___________________/________/________/__________/
Nome: ____________________________________
Assinatura do sujeito ou responsável: ____________________
130
PESQUISA DA REVERSÃO DA CONSTRIÇÃO DO DUCTO ARTERIOSO FETAL APÓS
RESTRIÇÃO DA INGESTA MATERNA DE ALIMENTOS RICOS EM POLIFENÓIS
FICHA DE ATENDIMENTO
1. Dados de identificação e demográficos
Nome: ____________________________________________________________
Idade: __________ Idade gestacional: ___________ Nº de gestações: ________
Estado Civil: _______________ Telefone: _______________________________
Endereço: _________________________________________________________
Renda
5 - 10
SM
Até 3 SM
3 - 5 SM
Escolaridade
1º Grau
2º Grau
Superior
Incompleto
Completo
Incompleto
Completo
Incompleto
Completo
> 10 SM
PG
Especialização
Mestrado
Doutorado
Pós-Graduação
2. Dados Antropométrico:
Peso pré – gestacional:_________ Peso atual:___________ Altura: __________
IMC pré – gestacional: ________________
IMC atual: _______________
Diagnóstico do estado nutricional: ______________________________________
3. Inquérito geral e nutricional:
Uso de bebida alcoólica: _____________________________________________
Fumante: ( ) sim ( ) não
Medicamentos utilizados: _____________________________________________
TGI regular: ( ) sim (
Náuseas: ( ) sim ( ) não
) Não ___________ Edema: ( ) sim ( ) não _________ Kg
Vômitos: ( ) sim ( ) não
131
RECORDATÓRIO ALIMENTAR 24 HORAS – R24h
(ÙLTIMAS 24 HORAS ANTERIORES À ENTREVISTA)
REFEIÇÃO
ALIMENTOS
Porção
(medida caseira)
Porção
(g / ml)
DESJEJUM
Horário:
COLAÇÃO
Horário:
ALMOÇO
Horário:
LANCHE
Horário:
JANTAR
Horário:
CEIA
Horário:
INTERVALOS
DAS
REFEIÇÕES
(CHÁS, CAFÉ
CHIMARRÃO)
OBSERVAÇÕES:
______________________________________________________________
______________________________________________________________
______________________________________________________________
132
QUESTIONÁRIO DE FREQUÊNCIA DE CONSUMO ALIMENTAR
Alimento
Quantas vezes você
come
Suco de uva natural 7 6 5 4 3 2 1 Nunca
(feito com a fruta) ( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Suco de uva
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
industrializado
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
(garrafa ou caixa)
Azeite de oliva extra 7 6 5 4 3 2 1 Nunca
virgem
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Cha verde
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
fermentado
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Cha preto
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
fermentado
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Chimarrão
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Cha de frutas
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Chocolate preto ao 7 6 5 4 3 2 1 Nunca
leite
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Chocolate amargo
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Grão de soja
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Suco de laranja
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
natural (com a fruta) ( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Suco de laranja
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
industrializado
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
(garrafa ou caixa)
Alcaparras
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Morango (cru)
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Cebola roxa (crua) 7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Amora
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Cereja doce crua
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Salsa
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
(tempero verde)
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Couve crua
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Unidade/ tempo
D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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Porção
(medida
caseira em
cada consumo)
Porção
(g / ml
em cada
consumo)
133
Alimento
Folhas de rabanete
Quantas vezes você
come
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Maçã vermelha com 7 6 5 4 3 2 1 Nunca
a casca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Uvas vermelhas
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
cruas
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Lima (cru)
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Laranja
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Bergamota
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Ameixa preta com 7 6 5 4 3 2 1 Nunca
pele
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Tomate com pele
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
7 6 5 4 3 2 1 Nunca
( )( )( )( )( )( )( ) ( )
Unidade/ tempo
D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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D S M A raramente
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Porção
(medida
caseira)
Porção
(g / ml)
134
ORIENTAÇÃO ALIMENTAR APÓS O 3º TRIMESTRE DE GESTAÇÃO
(28 SEMANAS)
SUSPENDER, A PARTIR DA 28º SEMANA DE GESTAÇÃO, O USO DE
QUALQUER PREPARAÇÃO QUE CONTENHA:
Uva vermelha, uva roxa, erva-mate, chá verde, chá preto, chá de frutas, chocolate
preto, laranja, morango, soja, ameixa preta, cebola roxa crua, cereja, amora, couve
crua, tempero verde, azeite de oliva, alcaparras, maçã vermelha com casca, tomate
e bergamota.
A INGESTÃO MATERNA DESSES ALIMENTOS, A PARTIR DO 3º
TRIMESTRE DE GESTAÇÃO, PODE CAUSAR ALTERAÇÃO NA FUNÇÃO
DO CORAÇÃO FETAL.
Zielinsky, P. & cols. Maternal consumption of polyphenol-rich foods in late
pregnancy and fetal ductus arteriosus flow dynamics.
Journal of Perinatology 2010; 30(1): 17-21.
135
ALIMENTOS
PARA SUSPENDER
ALIMENTOS
PARA CONSUMIR
LARANJA
LIMÃO
BERGAMOTA
ABACAXI
UVA VERMELHA
UVA BRANCA
TEMPERO VERDE
ORÉGANO
CHOCOLATE PRETO
CHOCOLATE BRANCO
TOMATE
ALFACE, PIMENTÃO, CENOURA.
CEBOLA ROXA
CEBOLA BRANCA
CHÁS E CHIMARRÃO
ÁGUA
Nutricionista Izabele Vian
(CRN2: 5613)
Data:____/____/____
Contato: 32303600 R: 3859