Esôfago de Barrett

Projeto Diretrizes
Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva
Gestão 2009-2010
Presidente: Dr. Carlos Alberto Cappellanes
Comissão de Diretrizes e Protocolos
Presidente: Dr. Edivaldo Fraga Moreira
Esôfago de Barrett
Participantes:
Júlio Carlos Pereira Lima
César Vivian Lopes
Carlos Eduardo Oliveira dos Santos
Carlos Kupski
Carlos Saul
Ronaldo João Spinato Torresini
Cláudio Rolim Teixeira
Descrição do método de coleta dos estudos baseados em evidência:
1.
Busca bibliográfica nas bases de dados MEDLINE e COCHRANE
LIBRARY através dos seguintes descritores = esôfago de Barrett, adenocarcinoma de esôfago,
neoplasia de esôfago;
2.
Revisão manual das citações dos artigos selecionados;
3.
Classificação dos trabalhos selecionados segundo grau de recomendação e
força de evidência:
A- Nível de evidência I (estudos clínicos randomizados controlados ou
comparativos).
B- Nível de evidência II ou III, ou seja, estudos de coorte ou caso-controle.
C- Estudos com nível de evidência IV – série de casos ou estudos de coorte de
baixa qualidade.
D- Nível de evidência V, i.e., opinião de experts.
Objetivo
Estabelecer orientação e recomendações práticas no diagnóstico, acompanhamento e
tratamento dos pacientes com esôfago de Barrett (EB).
1. Introdução
O EB é uma complicação pré-maligna da doença do refluxo gastroesofágico, afetando 2 a
8% dos pacientes com esofagite erosiva (1). O EB possui um potencial de degeneração maligna
que varia de 2 a 40%, de acordo com vários fatores como extensão do tecido metaplásico, grau
de displasia, duração da doença e alterações genômicas (1-2). O adenocarcinoma associado ao
EB é o tipo de câncer que mais cresceu em frequência (600%) no mundo ocidental nos últimos
20 a 30 anos (3-4).
2. Definições de Esôfago de Barrett
A definição de EB é variável de acordo com diferentes escolas médicas. A escola
americana considera EB como a presença de mucosa tipo gástrica em órgão tubular, cujas
biópsias confirmem a presença de metaplasia intestinal, ou seja, o deslocamento proximal da
junção escamocolunar em relação à junção esofagogástrica. Essa definição não menciona a
extenção da mucosa metaplásica (5). Diversos estudos evidenciam que a vasta maioria dos
adenocarcinomas de esôfago nasceram em um EB (5).
As sociedades britânica e japonesa de gastroenterologia não mencionam a necessidade de
existência de células caliciformes para o diagnóstico de EB (6). Estudos recentes mostram que o
epitélio de Barrett sem metaplasia intestinal encontra-se “biologicamente intestinalizado” e
apresenta alterações moleculares similares àquelas do epitélio de Barrett com células
caliciformes (6). Entretanto, é preciso ressaltar que não há dados sobre risco de adenocarcinoma
de esôfago em pacientes com “EB sem metaplasia intestinal” (6).
Em suma, o diagnóstico de EB é feito através de endoscopia com biópsia da zona
aparentando ser epitélio gástrico no esôfago distal (recomendação grau A). Para confirmação de
EB é necessária a presença de metaplasia intestinal à biópsia (recomendação grau D). As
biópsias endoscópicas não devem ser feitas na vigência de esofagite ativa (erosões), pois estas
podem esconder um EB sob as erosões ou a inflamação pode mimetizar displasia, alternando o
diagnóstico anatomopatológico (recomendação grau B).
3. Rastreamento (screening) de EB
Os pacientes que mais provavelmente apresentam EB são homens brancos acima de 50
anos com história de refluxo gastro-esofágico (RGE) há mais de 10 anos (7). Entretanto, em
estudos nacionais, a prevalência de EB em homens é pouco maior que em mulheres (8) e muitos
estudos relatam uma grande quantidade de casos de EB em pacientes assintomáticos ou
oligossintomáticos (9). Não há estudos que demonstrem impacto na redução de mortalidade por
adenocarcinoma de esôfago por meio de rastreamento de EB na população sintomática (5). É
indicada endoscopia em pacientes com sintomas de RGE seguindo as recomendações do
consenso latino-americano (10) (recomendação grau D). O screening de EB na população NÃO é
recomendado (recomendação grau B).
4. Vigilância no EB
A justificativa do emprego de vigilância no EB é detectar um adenocarcinoma em estágio
precoce e, consequentemente, em estágio ainda curável. Embora não existam estudos
randomizados controlados comparando vigilância versus não vigilância em pacientes com EB,
vários estudos retrospectivos de caso-controle mostraram melhor estadiamento e/ou sobrevida
em pacientes operados por adenocarcinoma de esôfago em programas de vigilância para EB do
que naqueles operados com sintomas do tumor (nível de evidência III, recomendação grau B)
(11,12,13).
As principais sociedades americanas (ASGE, ACG e AGA) e européias (francesa, alemã
e britânica) recomendam o uso de vigilância endoscópica no EB (http://www.asge.org ;
www.gi.org ; www.gastro.org ; www.dgvs.de ; www.bsg.org.uk ; www.snfge.asso.fr ).
A vigilância deve ser feita em pacientes cujos sintomas de RGE estejam controlados e
não apresentem sinais de esofagite à endoscopia, uma vez que a inflamação provocada pelo
ácido pode confundir a leitura da lâmina pelo patologista e alterar, também, o próprio resultado
de endoscopia (14) (evidência grau B).
O protocolo de vigilância mais propagado no mundo é o de Seattle (4 biópsias a cada 2
cm, uma por quadrante mais biópsia de cada região elevada ou deprimida). Idealmente ainda,
mas fora do protocolo de Seattle, cada fragmento de biópsia deve ser colocado em frascos
separados, identificando-se a área da biópsia no frasco, para identificação futura da zona, caso
seja detectada displasia pelo patologista (5). Entretanto, esse protocolo é seguido por menos de
7% dos endoscopistas ingleses, mas por 60% dos americanos (15).
Estudos que comparam protocolos com 4 biópsias por quadrante a cada 1cm versus 2cm,
mostram maior índice de detecção de displasia com o maior número de biópsias (16). O uso de
pinças de biópsia jumbo (necessitando endoscópio de duplo canal) não é superior ao uso de
pinças com abas grandes na detecção de displasia durante vigilância para EB (16).
Em suma, a vigilância através de endoscopia com biópsia é indicada nos pacientes com
EB (recomendação grau B). Esta deve ser feita com pinças de biópsia com abas largas
(recomendação grau A) e devem ser biopsiadas todas zonas elevadas e deprimidas reconhecidas
durante a esofagoscopia, além de 4 biópsias randômicas a cada 2 cm (recomendação grau D).
5. Vigilância versus Displasia no EB
Em princípio, quanto mais avançada a doença em termos de displasia, mais freqüente e
minuciosa deve ser a vigilância no EB. Entretanto, a displasia é um mau marcador biológico de
progressão da doença, uma vez que a variabilidade inter e intraobservador (patologista) é
consideravelmente grande (17). Em estudo (17) envolvendo 20 patologistas de diferentes
serviços privados nos EUA, 38% destes diagnosticaram como sendo EB, lâminas sem metaplasia
intestinal no esôfago – nos EUA é consensual que o diagnóstico de EB somente deve ser feito
em casos com metaplasia intestinal no esôfago (1,5) ; nos casos de displasia de baixo grau
(DBG), 35% dos patologistas acertaram o diagnóstico; naqueles com displasia de alto grau
(DAG) a metade errou o diagnóstico e no caso sem displasia (SD), 35% o considerou como
sendo DBG e 20% como DAG / adenocarcinoma (17). Ou seja, a variabilidade diagnóstica é
imensa e o índice de erro reduz-se quando 2 ou 3 patologistas distintos avaliam as mesmas
lâminas (18-19).
Apesar destes percalços com o uso de displasia, este marcador histológico é o mais
utilizado no mundo, uma vez que outros marcadores como aneuploidia e tetraploidia à citometria
de fluxo e perda de heterozigoze de gens específicos como p16 e p53 não estão suficientemente
estudados e prontos para a prática clínica (5). Uma vez que não existem estudos comparativos
entre métodos de vigilância, seguem-se recomendações societárias, tendo-se em mente que um
paciente com DBG apresenta 3 a 5 vezes mais chance de desenvolver adenocarcinoma de
esôfago que paciente com EB – SD (20) e que aqueles com DAG desenvolverão adenocarcinoma
em 30 a 40 % das vezes em 5 anos (21).
Assim sendo, recomendam-se as seguintes condutas (evidência grau D):
Grau de displasia x Intervalo de vigilância
Displasia
Intervalo
Ausente – 2 EDAs em 1 ano
2 anos
Baixo
Grau
–
confirmar
com
2º 6 meses a 1 ano
patologista
Alto Grau – com alterações de mucosa - Mucosectomia
confirmar com 2º patologista.
Alto Grau – sem irregularidades de Intervenção endoscópica ou cirúrgica
mucosa
6. Uso de endoscopia de alta definição, magnificação e cromoscopia real e virtual no
EB
O EB é um campo fértil para o uso de novas tecnologias que reconheçam durante a
endoscopia as zonas com DAG ou já malignizadas, uma vez que o EB é reconhecidamente uma
lesão pré-maligna e sua extensão é limitada e de fácil acesso.
A primeira técnica a ser utilizada na tentativa de detectar displasia no EB foi a
cromoscopia com azul de metileno. Em recente metanálise envolvendo 9 estudos , o uso de
cromoendoscopia com azul de metileno não se mostrou superior à endoscopia com biópsias
aleatórias na detecção de EB e displasia no EB (22) (evidência I, recomendação grau A). Outros
corantes como indigo carmin e ácido acético também foram estudados na detecção de padrões de
mucosa no EB. Entretanto, estas técnicas apresentam baixa reprodutibilidade e seu uso é restrito
a alguns centros, apesar de terem sido descritas há quase uma década (23).
Novas tecnologias como NBI – narrow band imaging – da empresa Olympus e FICEFujinon Intelligent Color Enhancement – da empresa Fujinon podem ser utilizadas como método
de cromoscopia virtual no EB. Ambas tecnologias são capazes de filtrar os comprimentos de
onda da luz e permitem uma melhor visão da vasculatura da mucosa. Por meio de alterações da
vasculatura da mucosa de Barrett, o examinador poderia inferir com grande grau de acerto se a
mucosa examinada apresenta alto grau de displasia ou adenocarcinoma. ( nível de evidência I,
recomendação grau A. No entanto , essas técnicas (NBI e FICE) necessitam obrigatoriamente de
magnificação de imagem para detectar alterações vasculares e, consequentemente, alterações de
mucosa / padrão celular (24,25,26,27). Apesar de que estes estudos mostrem uma sensibilidade e
especificidade na detecção de DAG superior a 90%, o uso de cromoscopia virtual com
magnificação de imagens não deve ser rotineiramente recomendado devido à pouca
disponibilidade destes métodos e pelo fato de estudos recentes ainda mostrarem uma má
concordância intra e interobservador (22).
A microscopia confocal com laser (Pentax) também é comercialmente disponível e
serviria para examinar a estrutura celular de determinada área previamente detectada por outro
método (5).
Estas técnicas, embora promissoras, ainda não apresentam indicação de uso rotineiro
(recomendação grau D). Atualmente, uma recomendação plausível para estes métodos seria o
encaminhamento de pacientes com DAG detectada em biópsias aleatórias e com mucosa
aparentemente normal a serviços de referência. Estes raros pacientes (mucosa normal e DAG
diagnosticada por 2 patologistas) deveriam ser avaliados por magnificação de imagem e
cromoscopia virtual (recomendação grau D) (28).
7. Controle do RGE em Pacientes com EB
Os sintomas de RGE em pacientes com EB podem ser controlados com dose habitual de
IBP (1 vez ao dia) e em alguns casos com dose dupla ou cirurgia antirrefluxo (recomendação
grau A).
Os resultados a longo prazo da cirurgia antirrefluxo, especialmente em pacientes com EB,
são desalentadores, com recidiva de sintomas de 20 a 60% (29). A vasta maioria da literatura
NÃO corrobora que a normalização da pHmetria por meios cirúrgicos ou farmacológicos impeça
a progressão do EB para adenocarcinoma (30-31).
Em suma, em pacientes com EB o objetivo do tratamento farmacológico deve ser a
abolição dos sintomas de refluxo (nível de evidência I, recomendação grau A).
8. Manejo da Displasia de Baixo Grau
Pacientes com EB – DBG devem ter suas lâminas avaliadas por um segundo patologista
(evidência grau III, recomendação grau C), pelo risco de variabilidade diagnóstica e, caso a DBG
seja confirmada por outro patologista dedicado ao trato gastrointestinal, o paciente deve ser
seguido com endoscopias em intervalos de 6 a 12 meses até o desaparecimento ou progressão da
DBG (recomendação grau D). O risco de progressão da DBG para DAG é de 10 a 30% em 5
anos (18-21)
9. Manejo da DAG no EB
Em pacientes com DAG, e com mucosa de Barrett sem nodulações / úlceras detectadas
em endoscopia de rotina, esta deve ser confirmada por um segundo patologista (recomendação
grau C) e o paciente submetido à nova endoscopia com 4 biópsias a cada centímetro (dobrar
número de biópsias), pois esta técnica aumenta o índice de detecção de câncer (32) (evidência
nível II, recomendação grau B), embora, teoricamente, o ideal seja referir o paciente a um
serviço especializado para magnificação de imagem e cromoscopia virtual (recomendação grau
D). Em casos em que a DAG seja detectada em zonas nodulares / elevadas / com irregularidades
de mucosa, esta deve ser ressecada por mucosectomia para melhor avaliação (recomendação
grau C) (28,33). A presença de DAG (neoplasia intraepitelial de alto grau) ou de adenocarcinoma
intramucoso constituem-se nas indicações de tratamento endoscópico do EB na prática clínica
(5,28,31,34). No passado, a esofagectomia era a resposta terapêutica imediata para estes casos,
mas como ocorre no estômago e cólon, o tratamento endoscópico hoje é a terapêutica de eleição
para pacientes com neoplasias intraepiteliais. Estudos comparativos entre tratamento
endoscópico e cirurgia mostram sobrevida em 5 anos similar, menor morbidade e melhor
qualidade de vida nos pacientes tratados endoscopicamente, sendo que, em geral, pacientes com
pior prognóstico clínico são submetidos a tratamento endoscópico (35-36). O uso de ressecção (
local) endoscópica / ablação em pacientes com lesão intramucosa é tão seguro que em série
cirúrgica, onde foram relatadas mais de 350 esofagectomias, nenhum único caso de metástase
linfonodal foi relatado em pacientes com DAG / adenocarcinoma intramucoso tratado
endoscopica ou cirurgicamente(37)
A melhor técnica para remoção de lesões visíveis é a mucosectomia, pois fornece peça
histológica. Entretanto, à luz do conhecimento atual, esta deve ser utilizada apenas em lesões
circunscritas, pois a mucosectomia total no EB apresenta alto índice de complicação em relação
à ablação térmica e é observada recidiva de EB-DAG / carcinoma em mais de 10% das vezes
(38,39,40) (nível de evidência II, recomendação grau B) . A dissecção submucosa (ESD) poderá,
no futuro, ser o melhor tratamento para EB com DAG.
Ressecções localizadas de EB (com DAG / carcinoma intramucoso) deixando o restante
do EB intocado não devem ser realizadas, pois o índice de surgimento de lesões metacrônicas
nesta mucosa com anormalidades cromossômicas importantes é de aproximadamente 30% em 3
anos (41).
A ablação térmica em EB com DAG reduziu o risco de câncer em 5 anos de 36% para
12% em estudo multicêntrico randomizado comparativo com tratamento clínico conservador
(evidência nível I, recomendação grau A) (42). Em estudo metanalítico com 118 trabalhos ,
houve redução do risco de adenoca de esôfago de 6 para 1,6 para cada 1000 pacientes/ano em
casos de EB sem displasia;de 16 para 1,6 nos com DBG e de 66 para 16 nos casos com DAG
(43). Cabe ser ressaltado que trata-se de matanálise com heterogeneidade entre os grupos ,apesar
do grande tamanho amostral .Também deve ser enfatizado que a permanência do risco após a
ablação, deveu-se a persistência de mucosa de Barrett sob o novo epitélio escamoso devido a
uma ablação mal feita ou mal indicada.
Atualmente, a radiofreqüência é a técnica de ablação que apresenta melhores resultados
devido à sua uniformidade de ação. Apesar dos altos custos, esta deve ser a técnica a ser
propagada, pois uniformiza resultados e evita que ablações mal executadas deixem mucosa de
Barrett sob o neoepitélio escamoso (31).
O uso de argônio em alta potência com “longo” tempo de contato também apresenta
excelentes resultados na eliminação do EB com ou sem displasia (8). Pacientes com DAG sem
lesão visível devem ser submetidos à ablação térmica; aqueles com DAG / carcinoma
intramucoso e lesão visível devem realizar ressecção endoscópica localizada e ablação do
restante da mucosa.
Em suma, a presença de DAG deve ser confirmada por um segundo patologista
(recomendação grau C) e representa o ponto de corte para intervenção terapêutica na mucosa de
Barrett (recomendação grau A). O EB deve ser reavaliado com mais biópsias e endoscopia
avançada (recomendação grau D). Qualquer irregularidade de mucosa deve ser biopsiada em
separado e, caso esta resulte positiva para displasia, este segmento de EB deve ser submetido à
mucosectomia para uma avaliação histológica mais detalhada da região sem necessidade de ecoendoscopia (5,28,33) (recomendação grau C).
O tratamento de pacientes com DAG e carcinoma intramucoso depende da proficiência
local nos métodos de endoscopia terapêutica, cirurgia, expectativa de vida do paciente e desejo
do mesmo. A esofagectomia NÃO é mais o tratamento de escolha para o DAG / adenocarcinoma
intramucoso no EB (recomendação grau B).
10. Quimioprevenção no EB
A administração de AINEs em estudos experimentais reduz significativvamente o
surgimento de câncer em ratos com EB (44). Biomarcadores de progressão neoplásica como
aneuploidias também são reduzidos por AINEs em estudos experimentais (45). O uso de AINES
/ AAS em estudos epidemiológicos reduz o risco de câncer em geral, porém em estudo com
seguimento de 1 ano em pacientes com EB e DBG / DAG o uso de celecoxib não foi superior a
placebo em prevenir o desenvolvimento de adenocarcinoma no EB (46).
Em suma, embora promissora, a quimioprevenção NÃO deve ser indicada em pacientes
com EB, mesmo aqueles com displasia (recomendação grau B).
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