O uso do Bortezomibe no tratamento do Mieloma Múltiplo refratário

O uso do Bortezomibe no
tratamento do Mieloma
Múltiplo refratário
Brasília – DF
Novembro/2010
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Uso do bortezomibe no tratamento do mieloma múltiplo
refratário
Brasília – DF
Novembro/2010
2010 Ministério da Saúde.
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Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Marcela de Andrade Conti
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Mário Henrique Osanai
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Priscila Gebrim Louly
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Flávia Cristina Ribeiro Salomon
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Marcus Tolentino Silva
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Fernanda de Oliveira Laranjeira
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Marcos Bastos
(Unimed-BH)
Izabel Cristina Alves Mendonça
(Unimed-BH)
Silvana Márcia Bruschi Kelles
(Unimed-BH)
Flávia Tavares Silva Elias
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
RESUMO
Intensidade das recomendações: B1
O mieloma múltiplo é uma proliferação maligna de células plasmáticas derivadas de
uma única célula, geralmente da medula óssea, principalmente de ossos pélvicos, coluna
vertebral, costelas e crânio, formando tumores e produzindo grande quantidade de
anticorpos anormais. É a segunda neoplasia hematológica mais freqüente. No Brasil,
sua incidência é desconhecida, principalmente porque não está contemplada nas
estimativas anuais do Instituto Nacional de Câncer (Inca), e a sobrevida mediana dos
pacientes é de aproximadamente três anos, com alta variabilidade no prognóstico.
O tratamento de escolha depende da idade, desempenho do paciente e progressão da
doença. Todos os pacientes apresentam recaídas eventuais. Algumas opções específicas
para o tratamento do mieloma múltiplo incluem: melfalana ou ciclofosfamida, e
talidomida. Quando ocorre falha terapêutica ou refratariedade, algumas opções de
tratamento são: repetir a terapia inicial; altas doses de quimioterapia; associação de
vincristina, doxorrubicina e dexametasona; associação de melfalana e prednisona;
associação de vincristina, carmustina, melfalana, ciclofosfamida e prednisona; altas
doses de dexametasona; talidomida; ou altas doses de quimioterapia associadas ao
transplante de medula óssea autólogo.
Bortezomibe é um medicamento antineoplásico citotóxico que age por meio da inibição
do proteassoma, impedindo o crescimento e promovendo a morte das células tumorais.
Sua principal indicação é o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que tenham
recebido pelo menos dois tratamentos anteriores e demonstrado progressão da doença.
Realizou-se busca nas bases de dados Medline (via Pubmed), The Cochrane Library e
Centre for Reviews and Dissemination e selecionou-se uma revisão sistemática de
estudos prospectivos, três ensaios clínicos randomizados (ECR) e três avaliações de
tecnologia em saúde publicadas por agências internacionais.
Os estudos selecionados, sobre o uso de bortezomibe em pacientes com mieloma
múltiplo recidivado ou refratário, apresentaram métodos de qualidade limitada e
resultados que sugeriram que bortezomibe pode ser eficaz para essa indicação.
Comparado ao tratamento com altas doses de dexametasona, o uso de bortezomibe
apresentou risco relativo de 0,76 (IC95% 0,69-0,83) para resposta completa ou parcial,
sendo necessário tratar, em média, 5 pessoas (IC95% 4 - 7) para que uma apresente
resposta parcial ou completa ao tratamento com bortezomibe. Algumas das reações
adversas mais graves incluem insuficiência cardíaca congestiva (15%), vômito (3536%), trombocitopenia (35%) e pneumonia (rara).
Até o momento, a melhor evidência científica disponível sugere apenas que
bortezomibe por via intravenosa não seria inferior à administração de altas doses de
dexametasona por via oral para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo
recidivado ou refratário. Apesar de apresentarem resultados favoráveis, os estudos
apresentam limitações metodológicas e intervalos de confiança com grande
variabilidade, sendo necessários estudos com métodos de melhor qualidade para
comprovar sua superioridade à dexametasona e às outras terapias já estabelecidas.
1
Representa ensaios clínicos controlados randomizados de menor qualidade, que traduz intensidade de
recomendação razoável.
iii
SUMÁRIO
Contexto ............................................................................................................................... 5
Pergunta ............................................................................................................................... 6
Introdução ............................................................................................................................ 7
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais........................................................... 7
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas.................................... 8
Bortezomibe.................................................................................................................. 8
Alternativas terapêuticas ........................................................................................... 11
Bases de dados e estratégia de busca ................................................................................. 13
Critérios de seleção e exclusão de artigos.......................................................................... 14
Avaliação da qualidade da evidência ................................................................................ 14
Resultados .......................................................................................................................... 17
Apresentação dos resultados dos estudos ...................................................................... 17
Interpretação dos resultados ......................................................................................... 19
Recomendações .................................................................................................................. 21
Referências bibliográficas.................................................................................................. 22
iv
Contexto
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de
Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas
disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao
bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e
dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para
fins de incorporação.
5
Pergunta
O objetivo desse PTC é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre
a eficácia e a segurança do bortezomibe para tratamento do mieloma múltiplo.
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se
apresentada no quadro 1:
Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC
Pacientes com mieloma múltiplo refratário
População
bortezomibe
Intervenção (tecnologia)
Alternativas terapêuticas disponíveis no SUS
Comparação
Eficácia e segurança
Parâmetros
Mortalidade, tempo para a progressão da doença, duração
Desfechos (resultados
e qualidade da resposta ao tratamento
em saúde)
Pergunta: O uso de bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo refratário é eficaz e
seguro em relação à mortalidade, tempo para a progressão da doença, duração e qualidade da
resposta ao tratamento quando comparado às alternativas terapêuticas disponíveis no SUS?
6
Introdução
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais
O mieloma múltiplo é uma proliferação maligna de células plasmáticas derivadas de
uma única célula, geralmente da medula óssea, principalmente de ossos pélvicos, coluna
vertebral, costelas e crânio, formando tumores e produzindo grande quantidade de anticorpos
anormais que se acumulam no sangue ou na urina. Ocasionalmente, ocorre em áreas fora dos
ossos, particularmente nos pulmões e nos órgãos reprodutivos. 1
Com a produção excessiva de anticorpos anormais pelos plasmócitos diferenciados, há
redução no número de anticorpos normais, tornando os indivíduos com mieloma múltiplo
mais susceptíveis a infecções. Os fragmentos de anticorpos anormais freqüentemente
depositam-se nos rins, podendo lesá-los e levar à insuficiência renal.1 Além dessas, algumas
complicações do mieloma múltiplo são: dor óssea ou fratura, anemia, hipercalcemia, sintomas
neurológicos e manifestações vasculares de hiperviscosidade.2
A causa do mieloma múltiplo permanece desconhecida, não havendo nenhum fator
isolado associado de forma consistente à doença e sendo encontrada uma variedade de
alterações cromossomais em pacientes com a doença. Sabe-se, no entanto, que afeta
igualmente homens e mulheres e é muito raro em crianças, adolescentes e adultos jovens,
sendo mais freqüente em indivíduos na faixa de 50 a 70 anos. Além disso, revelou-se maior
incidência em indivíduos expostos à radiação nuclear e algumas substâncias, como derivados
do petróleo. Outras possíveis causas que se encontram em investigação são as infecções por
HIV, vírus da hepatite, citomegalovírus mutado, dentre outros.1
O mieloma múltiplo é a segunda neoplasia hematológica mais freqüente.3 Nos Estados
Unidos da América, representa aproximadamente 1% de todos os tipos de câncer, sendo
diagnosticados, aproximadamente, 12.500 novos casos ao ano. No geral, há poucos registros
sobre sua incidência e os aspectos clínicos em grupos étnicos da América Latina. No Brasil,
sua incidência é desconhecida, principalmente porque não está contemplada nas estimativas
anuais do Instituto Nacional de Câncer (INCA).1
7
Atualmente, a sobrevida mediana de pacientes com mieloma múltiplo é de
aproximadamente três anos. Há, porém, uma alta variabilidade no prognóstico devido aos
fatores relacionados ao hospedeiro e à heterogeneidade na biologia do mieloma múltiplo.3
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas
Bortezomibe
Bortezomibe é um medicamento antineoplásico citotóxico, com classificação ATCb
L01XX32, que age por meio da inibição do proteassoma, um complexo enzimático
responsável pela degradação e recomposição de proteínas dentro das células. Esse processo é
necessário à regularização do ciclo celular e à liberação de importantes componentes para o
crescimento e reprodução das células, tanto normais como tumorais. Assim, por meio do
comprometimento do ciclo celular, bortezomibe impede o crescimento e promove a morte das
células tumorais.4
Está registrado no Brasil, na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)5,
desde janeiro de 2005, sob o nome comercial Velcade®. É produzido na forma de pó para
solução injetável em frascos-ampola de 3,5 mg pelo laboratório Janssen-Cilag Farmacêutica
Ltda. Também está disponível em mais de 50 países, incluindo Austrália6, Canadá7, Estados
Unidos8, a maioria dos países da Europa9, vários países da América Latina e sudeste asiático.4
Sua principal indicação é o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que tenham
recebido pelo menos dois tratamentos anteriores e demonstrado progressão da doença.
Também está indicado, em alguns países, como segunda linha para tratamento de pacientes
com linfoma de células do manto.4
Esse medicamento está contra-indicado em casos de hipersensibilidade ao fármaco,
manitol ou boro. Em alguns casos, outras precauções devem ser tomadas, como nas seguintes
situações:
uso
concomitante
de anti-hipertensivos,
desidratação, doença
cardíaca,
insuficiência hepática, mielossupressão, neuropatia periférica ou outras complicações
neurológicas, doença pulmonar, insuficiência renal, tumor de grande volume prévio ao
tratamento e história de síncopes. Casos graves de neuropatia periférica prévios ao tratamento
devem ser avaliados cuidadosamente quanto ao risco-benefício do uso de bortezomibe. Além
disso, enquadra-se na categoria “D” da classificação do FDA8, que representa indícios de
b
Classificação Anatômico-terapêutico-química.
8
risco para o feto humano, porém com possibilidade de uso do medicamento por gestantes
devido aos potenciais benefícios do medicamento.4
A inibição do proteassoma é dose-dependente e reversível. Sua meia-vida de
eliminação é curta, de 9 a 15 horas, e é rapidamente distribuído pelo organismo,
concentrando-se nos tecidos do trato gastrintestinal e fígado. Apresenta 83% de ligação a
proteínas plasmáticas e volume de distribuição de, no mínimo, 500 litros. A duração da sua
ação varia de 48 a 72 horas e sua excreção ocorre por meio da urina e da bile.4
Por apresentar metabolismo hepático, principalmente pelas isoenzimas do citocromo
P450, CYP3A4 e CYP1A2, há possibilidade de interação do bortezomibe com medicamentos
que induzem ou inibem essas enzimas. Pacientes em uso de hipoglicemiantes orais
concomitantemente apresentaram quadros de hiper e hipoglicemia. Cuidados especiais devem
ser tomados quando houver administração de bortezomibe com medicamentos associados à
neuropatia periférica ou hipotensão.4
A posologia recomendada é de 1,3 mg/m2 administrado em 3 a 5 segundos, como
injeção intravenosa em bolus, 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11),
seguido por período de repouso de 10 dias (dias 12-21). Deve ser observado um intervalo
mínimo de 72 horas entre as doses. Esse período de 3 semanas é considerado um ciclo de
tratamento. Recomenda-se que pacientes que respondam ao medicamento recebam até 8
ciclos de tratamento. Para extensão além desse período, bortezomibe pode ser administrado
no esquema padrão ou de manutenção, sendo a administração uma vez por semana por 4
semanas (dias 1, 8, 15 e 22), seguidas por um período de repouso de 13 dias (dias 23 a 35).4 O
fabricante recomenda que pacientes com resposta completa confirmada recebam dois ciclos
adicionais de tratamento.10
O tratamento deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não
hematológica de grau 3c ou hematológica de grau 4, excluindo neuropatia, cujo ajuste de dose
está apresentado na tabela a seguir. Após a remissão dos sintomas de toxicidade, o tratamento
com bortezomibe pode ser reiniciado com 1,0 mg/m², 75% da dose padrão.10
c
Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periférica: grau 1 (parestesia, fraqueza e/ou perda dos reflexos),
grau 2 (interfere nas funções, mas não nas atividades diárias), grau 3 (dor ou perturbações funcionais que
interferem nas atividades diárias) e grau 4 (parestesia ou disestesia persistentes que sejam incapacitantes ou com
risco de morte).
9
Tabela 1: Recomendação para modificação do esquema posológico de bortezomibe em casos de dor neuropática
e/ou neuropatia periférica sensitiva ou motora relacionada ao tratamento
Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia periférica
Modificação do esquema posológico
Grau 1 (parestesia, fraqueza e/ou perda dos reflexos) sem dor Nenhuma ação
ou perda de atividade
Grau 1 com dor ou Grau 2 (interferindo com a função, mas não Reduzir a dose de bortezomibe para 1,0
nas atividades diárias)
mg/m²
Grau 2 com dor ou Grau 3 (interferindo com as atividades Interromper o tratamento com bortezomibe
diárias)
até
a
remissão
da
toxicidade.
Posteriormente, reiniciar o tratamento com
dose de 0,7 mg/m², alterando o esquema de
tratamento para uma vez por semana.
Grau 4 Neuropatia sensitiva incapacitante ou neuropatia Interromper o tratamento com bortezomibe
motora com risco de morte ou que ocasione paralisia
Fonte: Adaptada do Micromedex e da bula do fabricante (Velcade®)
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, e em casos
de diálise, a administração de bortezomibe deve ser posterior ao procedimento. Pacientes com
insuficiência hepática devem ser monitorados periodicamente, pois a depuração do fármaco
pode diminuir.4
As reações adversas mais comuns com o uso de bortezomibe são: hipotensão (1112%), erupções cutâneas (18-21%), constipação (30-43%), diminuição do apetite (34-43%),
diarréia (37-57%), náusea (52-64%), anemia (26-48%), artralgia (14-26%), dor óssea (14%),
mialgia (12-14%), cólica (12-14%), astenia (61-65%), neuropatia periférica (19-32%), visão
turva (11%), distúrbio psiquiátrico (35%), infecção do trato respiratório inferior (15%), febre
(35-36%). Algumas das reações adversas mais graves incluem insuficiência cardíaca
congestiva (15%), vômito (35-36%), trombocitopenia (35%) e pneumonia (rara).4
Ambiente e procedimentos semelhantes à manipulação de quimioterápicos são
necessários para a preparação de bortezomibe, como sala exclusiva para preparação de
antineoplásicos, cabine de segurança biológica, materiais e equipamentos de emergência
médica11. Frascos intactos devem ser armazenados em temperatura ambiente, em suas
embalagens originais para proteção contra a luz. O fabricante recomenda que, após a
reconstituição, a solução deve ser armazenada também em temperatura ambiente por até 8
horas em sua embalagem original ou seringa.4
10
Alternativas terapêuticas
Os principais objetivos do tratamento do mieloma múltiplo são destruir as células
plasmáticas anormais, prevenir e aliviar os sintomas, melhorar a qualidade de vida e
prolongar a sobrevida do paciente. Pacientes assintomáticos devem ser cuidadosamente
monitorados quanto à progressão da doença e comprometimento dos órgãos.1
Em pacientes assintomáticos, mieloma indolente, não há indicação de tratamento. Em
pacientes idosos, com idade acima de 65 anos, não elegíveis para quimioterapia de alta dose e
transplante de células-tronco, o tratamento padrão é a combinação oral de melfalana mais
prednisona (9 mg/m2/dia por 4 dias) e prednisona (30 mg/m2/dia por 4 dias). Os ciclos são
repetidos a cada 4 a 6 semanas até que se atinja resposta estável. Em pacientes com idade
abaixo de 65 anos, em boas condições clínicas, a quimioterapia de alta dose com transplante
autólogo de células-tronco é o tratamento padrão.12 Essas informações são corroboradas pela
National Comprehensive Cancer Network (NCCN).13
O tratamento de escolha depende da idade, desempenho do paciente e progressão da
doença. Todos os pacientes apresentam recaídas eventuais. 14
Algumas opções específicas para o tratamento do mieloma múltiplo incluem:

Melfalana ou ciclofosfamida, associada ou não à prednisona oral;4

Talidomida: pode ser utilizada por pacientes do sexo masculino; pacientes
do sexo feminino comprovadamente estéreis ou que não estejam em idade
reprodutiva; pacientes com mieloma múltiplo refratário a quimioterapia
convencional, sendo que o tratamento somente pode continuar após 3
meses se houver comprovação laboratorial da remissão da doença.15
Quando ocorre falha terapêutica ou refratariedade da doença, algumas opções de
tratamento são 3,14:

Repetir a terapia inicial;

Altas doses de quimioterapia;

VAD (vincristina, doxorrubicina e dexametasona) ou esquemas similares;

Melfalana e prednisona;
11

VBMCP (vincristina, carmustina, melfalana, ciclofosfamida e prednisona)
ou esquemas similares;

Altas doses de dexametasona;

Talidomida como monoterapia ou associada a outros medicamentos;

Lenalidomida (não aprovada no Brasil) como monoterapia ou associada a
outros medicamentos;

Altas doses de quimioterapia associadas a transplante de medula óssea
autólogo, particularmente em pacientes jovens.
O tratamento sintomático inclui o uso de analgésicos e radioterapia para dor óssea, e
prednisona e bifosfonados para hipercalcemia e lesões ósseas associadas à doença. Em alguns
casos, é necessário tratamento de insuficiência renal. 14, 10
Os custos de alguns medicamentos utilizados para o tratamento do mieloma múltiplo
recidivado ou refratário e do bortezomibe estão apresentados na tabela a seguir:
Tabela 2: Preço de alguns medicamentos para tratamento do mieloma múltiplo
Posologia
Custo mínimod
Custo máximod
2
f
1,3 mg/m 2x/semana por 2 semanas (8 ciclos ou 40
R$ 100.770,88
R$ 142.727,68g
e
semanas)
dexametasona
40 mg VO 12x/ciclo por 4 ciclos, seguidos de 4x/ciclo por
cinco ciclos
R$ 539,24h
R$ 745,96i
(40 semanas)
talidomida
200mg/dia, acrescentados de 200mg a cada 2 semanas com
R$ 849,52j
R$ 12.846,40k
limite de 800mg/dia (40 semanas)
Fonte: Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br
Medicamento
bortezomibe
d
Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Consideraram-se os valores mínimo e máximo
(PFAB 17% e PMC 19%). [Para a talidomida, os únicos valores localizados foram PFAB 0% e PMC 0%].
Disponível em: http://www.anvisa.gov.br
e
Considerou-se a área corporal média de 1,73 m2, representando uma pessoa de 70 kg com 1,60 metro de altura.
A dose calculada são 2,25 mg de bortezomibe por administração intravenosa, sendo necessário 1 frasco-ampola
para cada aplicação, num total de 32 frascos por paciente em 8 ciclos de tratamento.
f
Preço mínimo por frasco: R$ 3.149,09
g
Preço máximo por frasco: R$ 4.460,24
h
Preço mínimo por dose de 40 mg: R$ 7,93
i
Preço máximo por dose de 40 mg: R$ 10,97
j
Preço mínimo por comprimido: R$ 0,41
k
Preço máximo por comprimido: R$ 6,20
12
Bases de dados e estratégia de busca
Os descritores MeSHl utilizados para realizar a busca por evidências científicas em
bases de dados eletrônicas foram “bortezomib or Velcade” e “multiple myeloma”. A estratégia
de busca por evidências científicas utilizada nas bases de dados está apresentada na tabela 3.
Tabela 3: Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 03/11/2010.
Base
Termos
The Cochrane Library
(via bireme)16
Centre for Reviews and
Dissemination17
18
Medline (via Pubmed)
Resultados
Estudos
selecionados
Estudos
disponíveis
107
2
2
5
1
1
23
1
1
35
4
3
(bortezomib or velcade) and
(multiple myeloma)
(bortezomib or velcade) and
(multiple myeloma)
systematic[sb] AND
("bortezomib "[Substance
Name] or Velcade) AND
("Multiple Myeloma"[Mesh])
(Therapy/Narrow[filter]) AND
(("bortezomib "[Substance
Name] or Velcade) AND
("Multiple Myeloma"[Mesh]))
Busca realizada na The Cochrane Library retornou 107 resultados. Desses, 100
correspondiam a ensaios controlados registrados na base Cochrane, 1 a resumos de revisão
sistemática com qualidade avaliada, 5 a resumos da Rede Internacional de Agências de
Avaliação de Tecnologias em Saúde (INAHTA)19 ou outras agências de Avaliação de
Tecnologias em Saúde, e 1 à avaliação econômica do National Health Service (NHS)20.
No Centre for Reviews and Dissemination, foram obtidos 7 resultados, sendo 5
avaliações de tecnologia em saúde, 1 avaliação econômica e 1 guia sobre utilização de
bortezomibe no tratamento do mieloma múltiplo. Todos correspondiam a resultados já obtidos
na busca realizada na Biblioteca Cochrane.
Na busca por revisões sistemáticas realizada por meio do Medline (via Pubmed),
obtiveram-se 30 resultados. Utilizando a mesma ferramenta, visando encontrar ensaios
clínicos randomizados, foram obtidos 37 resultados.
l
Medical Subject Headings
13
Critérios de seleção e exclusão de artigos
Por se tratar de uma questão sobre a eficácia de um medicamento para o tratamento de
determinada doença, as melhores evidências são revisões sistemáticas de estudos clínicos
controlados randomizados, seguidas de ensaios clínicos controlados randomizados. O
principal critério de seleção para esse parecer é que o desenho do estudo contemple uma
dessas classificações.
Apenas estudos incluindo pacientes com mieloma múltiplo tratados com bortezomibe
foram considerados. Avaliações de tecnologia em saúde sobre a eficácia de bortezomibe no
tratamento do mieloma múltiplo também foram selecionadas.
Alguns critérios de exclusão foram determinados: registros de ensaios controlados em
andamento, estudos de custo-efetividade, avaliações econômicas, revisões narrativas, estudos
de fase I ou II.
Com base nesses critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 3 ensaios
clínicos randomizados (ECR) e 1 revisão sistemática. Excluíram-se 39 estudos por
apresentarem as seguintes características: revisão narrativa, revisão sobre outro medicamento,
revisão de ensaios pré-clínicos e clínicos primários, inclusão de pacientes que não
apresentavam mieloma múltiplo, revisão sistemática sobre outros tratamentos para o mieloma
múltiplo, estudos de fase I/II, dentre outras.
Avaliação da qualidade da evidência
Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo para
avaliação da qualidade de ensaios clínicos randomizados proposto por Guyatt e
colaboradores.21
Os três ensaios clínicos randomizados (ECR) selecionados apresentam nível de
evidência “2B”, por serem ensaios clínicos de qualidade limitada, com as seguintes
características: randomizados, abertos, grupos de tratamento semelhantes em relação aos
fatores de prognóstico conhecidos, seguimento completo, desfechos relevantes, resultados
com amplo intervalo de confiança, entre outros aspectos.
14
A revisão sistemática selecionada apresenta nível de evidência “2A”, por tratar-se de
revisão sistemática de estudos de coorte prospectivos, contendo apenas um ensaio clínico
randomizado de qualidade limitada.
Nos três ECRs comparando bortezomibe a altas doses de dexametasona, houve
possibilidade de crossover entre os grupos, o que prejudicou a análise dos dados, inclusive no
estudo de seguimento realizado pelo mesmo grupo de pesquisadores.
Também merece destaque a informação de que os autores dos estudos declararam seus
conflitos de interesses, apresentando algum tipo de vínculo com os fabricantes do
medicamento, sendo esses os patrocinadores dos quatro estudos.
Diante da qualidade das evidências, este parecer apresenta intensidade de “B” para as
recomendações apresentadas, de acordo com os níveis de evidência estabelecidos pelo Oxford
Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence.22 O resultado da avaliação da
qualidade da evidência é apresentado nas tabelas 4 e 5.
Tabela 4: Resultado da avaliação da qualidade da revisão sistemática incluída no PTC
Estudo
Busca
Prince et
al., 2007
Muito
ampla
(Medline,
Embase,
Cochrane,
referências
dos
estudos,
dados do
fabricante,
resumos de
congressos)
Número de
estudos
incluídos
16
(1 sobre
bortezomibe
e 15 sobre
talidomida)
Qualidade
dos estudos
primários
Não há
informações
sobre a
qualidade,
citando
apenas a
semelhança
entre os
pacientes dos
16 estudos.
Avaliação
Dois
revisores
para
extração dos
dados, mas
não foi
citada a
avaliação
para
inclusão dos
estudos na
revisão.
Perfil dos
participantes
Pacientes com
mieloma
múltiplo
recidivado ou
refratário.
Intervenção
Monoterapia
com
bortezomibe
ou talidomida.
Conflitos de
interesse
Revisão
patrocinada pela
Janssen-Cilag.
Todos os
pesquisadores
apresentaram
seus conflitos de
interesses, tendo
algum tipo de
vínculo com a
Janssen Cilag ou
Covance.
Fonte: Adaptado de Guyatt & Rennie, 2006
15
Tabela 5: Resultado da avaliação da qualidade dos ensaios clínicos incluídos no PTC
Parâmetros/Estudos
O estudo é randomizado?
Richardson et al (2005)
Richardson et al (2007b)
Não
Sim, mas dexametasona
foi interrompida e
iniciado bortezomibe em
pacientes com progressão
da doença
Richardson et al (2007a)
Estudo de seguimento
com crossover. O estudo
principal foi
randomizado.
Não
Sim, mas dexametasona
foi interrompida e
iniciado bortezomibe em
pacientes com progressão
da doença
Sim
Sim
Sim
Não
Não
Não
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Pacientes com mieloma
múltiplo recidivado ou
refratário a uma a três
linhas de tratamento.
Pacientes com mieloma
múltiplo recidivado ou
refratário a uma a três
linhas de tratamento.
Pacientes com mais de 65
anos, com mieloma
múltiplo recidivado ou
refratário a uma a três
linhas de tratamento.
Avaliaram-se tempo para
a progressão da doença,
sobrevivência, taxa e
duração da resposta,
tempo para a primeira
resposta, tempo para a
primeira infecção grave,
incidência de infecção
grave, tempo para o
primeiro evento ósseo,
incluindo novas fraturas.
Avaliaram-se
mortalidade e qualidade
da resposta ao
tratamento.
Avaliaram-se tempo para
a progressão da doença,
sobrevivência em 1 ano e
taxa de resposta,
incidência de reações
adversas graves e grau ¾.
Sim
Sim
Sim.
Sim. A maioria dos
pesquisadores
apresentava vínculo com
a empresa patrocinadora:
Millennium
Pharmaceuticals.
Sim. A maioria dos
pesquisadores
apresentava vínculo com
as empresas
patrocinadoras:
Millennium
Pharmaceuticals e
Johnson & Johnson
Pharmaceuticals
Research &
Development.
Estudo patrocinado pela
Millennium
Pharmaceuticals e
Johnson & Johnson
Pharmaceuticals
Research &
Development.
Sim
A alocação foi sigilosa?
Os pacientes foram
analisados nos grupos aos
quais foram
randomizados?
Os grupos eram
semelhantes com relação
a fatores de prognóstico
previamente conhecidos?
O estudo foi cego?
Fora a intervenção
experimental, os grupos
foram tratados
igualmente?
Seguimento foi
completo?
Perfil dos pacientes
Consideraram-se todos os
desfechos importantes?
Os benefícios causados
superam os prejuízos e os
custos?
Houve declaração de
conflito de interesse?
Sim
Não
Sim
Fonte: Adaptado de Guyatt & Rennie, 2006
16
Resultados
Apresentação dos resultados dos estudos
Os resultados dos estudos selecionados estão apresentados na tabela 6.
ESTUDOS
Prince et al., 2007 23
Tabela 6: Resultados dos estudos selecionados
TIPO DE ESTUDO/
PARÂMETROS
POPULAÇÃO
Revisão Sistemática de
Taxa de redução da
estudos prospectivos
concentração
publicados entre 1966 e
plasmática de proteína2005.
M
Bortezomibe: 1 estudo
com N=669.
Taxa de resposta pelos
critérios EBMT
RESULTADOS
(IC95%)
BTZ: 53% (47-58% vs
TAL: 32% (29-36)
BTZ: 41% (35-46%) vs
TAL: 22% (18-28%)
Talidomida: 15 estudos,
com N=1007.
Richardson et al.,
2005 24
Ensaio Clínico
Randomizado (ECR)
multicêntrico
Desfecho primário:
Tempo para a
progressão da doença
(TTP)
N=669
Intervenção: tratamento
com bortezomibe IV
(BTZ) vs altas doses de
dexametasona VO
(DXM).
Duração média do
tratamento: 6 ciclos
(aproximadamente 24
semanas)
Seguimento por 360 dias
em ambos os grupos.
Pacientes que
completaram os 8 ciclos
iniciais para o tratamento
de bortezomibe: 29%
Crossover de 147
pacientes (44%) tratados
com dexametasona para
tratamento com
bortezomibe devido à
progressão da doença.
Desfechos secundários:
Sobrevivência após 1
ano
6,22 meses (BTZ) vs
3,49 meses (DXM),
Razão de risco=0,55;
P=0,001.
80% (BTZ) vs 66%
(DXM), RR=0,57;
P=0,003. RRA=4,6%
(0,23-8,97%), NNT=22
(11-438).
Taxa de resposta
(completa e parcial)
38% (BTZ) vs 18%
(DXM), RR=0,76
(0,69-0,83); P=0,001.
RRA=20% (13-17%),
NNT=5 (4-7).
Duração da resposta
8 meses (BTZ) vs 5,6
meses (DXM).
Tempo para a primeira
resposta
Média de 43 dias para
ambos os grupos.
Tempo para a primeira
infecção grave
Não relatado.
Incidência de infecção
grave
13% (BTZ) vs 16%
(DXM), P=0,19.
Diferença não
significativa entre os
grupos.
Tempo para o primeiro
evento ósseo, incluindo
novas fraturas.
P=0,32. Diferença não
significativa entre os
grupos.
Análise por intenção-detratar.
17
ESTUDOS
Richardson et al.,
2007a 25
TIPO DE ESTUDO/
POPULAÇÃO
Estudo de seguimento de
ECR, aberto
Intervenção: pacientes
tratados inicialmente com
bortezomibe (N=333) vs
pacientes que
interroperam
dexametasona e iniciaram
bortezomibe (N=113) vs
pacientes tratados
inicialmente com
dexametasona (N=336)
Duração do estudo: 39
semanas
PARÂMETROS
Sobrevida média
RESULTADOS
(IC95%)
BTZ: 29,8 meses (23,2infinito) vs DXM: 23,7
meses (18,7-29,1),
Razão de Risco=0,77;
P=0,027.
Taxa de resposta
(completa e parcial)
43% (BTZ) vs 18%
(DXM), RR=0,70
(0,62-0,88); RRA=25%
(18-32%), NNT=4 (36).
Tempo para a
progressão da doença
(TTP), duração da
resposta e tempo para a
primeira resposta
Não houve alterações
dos resultados do ECR
(Richardson et al.,2005)
Taxa de resposta
(completa e parcial)
40% (BTZ) vs 18%
(DXM), RR=0,73;
P=0,0004. RRA=22%
(11-33%), NNT=5 (39).
Tempo para a
progressão da doença
(TTP)
5,5 meses (BTZ) vs 4,3
meses (DXM),
P=0,002.
Sobrevivência após 1
ano
79% (BTZ) vs 63%
(DXM), RR=0,57;
P=0,009. RRA=16%
(4,8-27,2%), NNT=6
(4-21).
Incidência de reação
adversa grave
46% (BTZ) vs 47%
(DXM). Diferença não
significativa entre os
grupos.
Pacientes que
completaram os 8 ciclos
iniciais para o tratamento
de bortezomibe: 39%
Richardson et al.,
2007b 26
ECR multicêntrico:
análise de subgrupo de
alto risco (pacientes ≥ 65
anos ou submetidos a
mais de uma linha de
tratamento ou sistema
internacional de escore
prognóstico graus II/III
ou mieloma múltiplo
refratário à 1ª linha de
tratamento)
Intervenção: tratamento
com bortezomibe IV
(BTZ) vs altas doses de
dexametasona VO
(DXM).
Legenda: ECR: ensaio clínico randomizado, BTZ: bortezomibe, DXM: dexametasona, RRA: redução do risco
absoluto, IC: intervalo de confiança, NNT: número necessário para tratar, EBMT: Grupo Europeu para
transplantes hematopoéticos e de medula óssea.
18
Interpretação dos resultados
Os estudos selecionados apresentaram métodos de qualidade limitada e resultados
semelhantes. A revisão sistemática de estudos prospectivos apresenta nível de evidência
“2A”, enquanto os ensaios clínicos randomizados apresentaram métodos limitados e amplo
intervalo de confiança, sendo classificados com nível de evidência “2B”.
A revisão sistemática considerou estudos que tivessem como intervenção talidomida
ou bortezomibe em monoterapia. Foi incluído um ECRm comparando bortezomibe a altas
doses de dexametasona por via oral e 15 estudos sobre talidomida, incluindo estudos de
coorte prospectivos e ensaios clínicos de fase II.
Dentre os três ECR considerados, um foi publicado em 2005m e os outros dois
correspondem a estudos de seguimento desse ECR: uma análise de subgrupo sob alto risco e
outro com acompanhamento médio de 22 meses.
Todos os quatro estudos considerados apresentaram perfil de pacientes semelhantes:
mieloma múltiplo recidivado ou refratário.
Os desfechos avaliados são considerados relevantes devido ao mau prognóstico da
doença: tempo para progressão da doença, taxa de resposta (completa ou parcial), duração da
resposta, tempo para a primeira resposta, sobrevivência após um ano, sobrevida média, tempo
para a primeira infecção grave, incidência de infecção grave entre outros.
O ECR de Richardson et al., 2005, que foi incluído em todos os estudos considerados
neste parecer, considerou como desfecho primário o tempo para a progressão da doença
(TTP). A razão de risco para esse desfecho entre os grupos bortezomibe vs altas doses de
dexametasona foi 0,55, com diferença de 82 dias entre os grupos não sendo apresentado o
intervalo de confiança. Não houve resultados diferentes para o estudo de seguimento e, na
análise do subgrupo sob alto risco, essa diferença foi menor: 36 dias, também sem
apresentação do intervalo de confiança.
Para sobrevivência após um ano, apesar de haver diferenças significativas entre os
grupos, com risco relativo de 0,57, a redução do risco absoluto e o número necessário para
m
Richardson, PG et al.Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med
2005; 352:2487-98.
19
tratar apresentaram intervalo de confiança amplo, demonstrando possibilidade de alta variação
entre os resultados, como apresentado na tabela 5.
A taxa de resposta, completa ou parcial, apresentou diferença significativa entre os
grupos, com número necessário para tratar variando de 3 a 9.
O tempo para a primeira resposta foi semelhante entre os grupos, sendo, em média, 43
dias. A duração da resposta apresentou diferença de 2,4 meses (72 dias) entre os grupos, não
sendo apresentado o intervalo de confiança.
Não houve diferença significativa entre os grupos para os desfechos incidência de
reação adversa ou infecção grave e tempo para o primeiro evento ósseo, incluindo novas
fraturas, demonstrando a semelhança do perfil de segurança para o tratamento com
bortezomibe ou altas doses de dexametasona.
Em relação ao estudo de Richardson24 et al., 2005,
foram publicadas cartas27,28
sugerindo importantes problemas metodológicos, como curto tempo de seguimento e censura
de dados na análise do desfecho de progressão de doença, além da perda de pacientes no
seguimento para análise de sobrevida. Em resposta, os próprios autores admitem as falhas.
20
Recomendações
Atualmente, o Sistema Único de Saúde (SUS) tem disponível para o tratamento do
mieloma múltiplo recidivado ou refratário: dexametasona, talidomida, melfalana, prednisona,
doxorrubicina e vincristina, além do transplante autólogo de medula óssea.
Os estudos selecionados apresentaram métodos de qualidade limitada, sendo utilizada
uma revisão sistemática de estudos prospectivos e três ensaios clínicos randomizados e
abertos.
Os resultados dos estudos demonstram eficácia do bortezomibe por via intravenosa em
relação a altas doses de dexametasona por via oral. Entretanto, as limitações dos estudos não
permitem concluir que bortezomibe seja superior à dexametasona. Não há estudo
randomizado e controlado que compare bortezomibe à talidomida, não sendo possível
também afirmar superioridade de um em relação ao outro.
Assim, até o momento, com intensidade de recomendação “B”n, a melhor evidência
científica disponível sugere apenas que bortezomibe por via intravenosa não seria inferior à
administração de altas doses de dexametasona por via oral para o tratamento de pacientes com
mieloma múltiplo recidivado ou refratário. Apesar de apresentarem resultados favoráveis, os
estudos apresentam limitações metodológicas e intervalos de confiança amplos, sendo
necessários estudos com métodos de melhor qualidade para comprovar sua superioridade à
dexametasona e às outras terapias já estabelecidas.
O preço para tratamento anual com bortezomibe varia de R$ 100.770,88 a R$
142.727,68.
n
Representa ensaios clínicos controlados randomizados de menor qualidade, que traduz intensidade de
recomendação razoável.
21
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