15) tratamento farmacológico da dor com opióides

RESUMO DE TÓPICOS EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
15) TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOR COM OPIÓIDES
químicos. As vias neo-espinotalâmica e paleoespinotalâmica são
usadas para transmitir a informação dolorosa ao cérebro.
A dor é uma sensação protetora (fisiológica) bem como
perturbação física e emocional desagradável, originada em
receptores de dor (nociceptores) que respondem à muitos
estímulos e ameaças a integridade tissular.
O cérebro modula a dor, mediante vias eferentes
inibitórias neuroanatômicas, servindo-se dos peptídeos
opióides endógenos. Assim, a sensação dolorosa é resultante
desses dois processos (transmissão dos impulsos nervoisos
pela via aferente e sua modulação pela via eferente).
Existem duas vias para a transmissão da dor:
- a via para dor rápida, discriminada de modo preciso, que se
movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal
usando fibras Aб mielinizadas e a partir da medula espinhal
para o tálamo, usando o trato neo-espinotalâmico.
Toda essa atividade nervosa está vinculada à presença
de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substância P,
GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto
nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina,
serotonina e encefalinas). É possível atuar sobre essas
substâncias endógenas. Assim, clonidina, agonista alfa-2adrenérgico, produz significativa analgesia quando
administrada no líquido cefaloraquidiano; antidepressivos
tricíclicos, preservadores de serotonina, modulam impulsos
descendentes do cérebro, reduzindo dor neuropática;
baclofeno, composto gabaérgico, produz analgesia no
tratamento da neuralgia do trigêmeo não-responsiva a outros
agentes.
- a via para a dor conduzida de forma lenta e contínua,
transmitida do nociceptor à medula espinhal utilizando fibras C
não mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tálamo,
empregando o trato paleoespinotalâmico com maior riqueza de
circuitos e condução mais lenta.
O processamento central das informações de dor inclui:
a) a transmissão do tálamo ao córtex somatossensorial,
onde as informações de dor são percebidas e
interpretadas;
b)
ao sistema límbico, em que os componentes
emocionais da dor são vivenciados; e
A reatividade emocional à dor corresponde à
interpretação afetiva dessa sensação, de caráter individual,
influenciada por estados ou traços psicológicos, experiências
prévias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores
são capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensação
dolorosa, que é aproximadamente igual em todos os
indivíduos que possuem as vias nervosas íntegras.
c) transmissão aos centros do tronco cerebral, onde as
respostas do sistema nervoso autônomo são recrutadas.
A modulação da experiência de dor ocorre por meio do
centro analgésico endógeno no mesencéfalo, nos neurônios
noradrenérgicos pontinos e o núcleo da rafe magno na medula,
que envia sinais inibitórios aos neurônios do corno dorsal na
medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estação
relé (liga-desliga) de transmissão da dor. A transmissão no
corno dorsal está sujeita a diversas influências moduladoras,
constituindo o mecanismo de “controle do portão”, ou seja, este
sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente
periféricas para o tálamo através de neurônios de transmissão
que se originam no corno dorsal. Os interneurônios inibitórios
são ativados por neurônios inibitórios descendentes ou por
estimulação aferente não nociceptiva. Essa inibição descendente
é mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina
e adenosina. Os opióides causam analgesia por ativar essas
vias descendentes da dor, por inibir a transmissão aferente
do corno dorsal e por inibir a excitação das terminações
nervosas sensoriais da periferia.
No caso de muitas condições patológicas, a lesão
tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo
conseqüente liberação local de uma variedade de agentes
químicos que se supõe irão atuar sobre as terminações
nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua
sensibilidade a outras formas de estimulação.
Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve é
preferencialmente tratada com analgésicos não opióides
(AINES – AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a
dor moderada ou para leve não responsivas às primeiras
medidas, usam-se associações entre analgésicos opióides e
não-opióides (codeína 30mg e paracetamol 500mg). No
tratamento de dor intensa ou moderada não responsiva, são
preferíveis os analgésicos opióides (morfina intravenosa).
É mais fácil prevenir a dor ou tratá-la bem
precocemente do que tentar reverter a dor já instalada. O
tratamento da dor instalada (analgesia) é mais difícil, pois já
foram desencadeados mecanismos envolvidos na
sensibilidade dolorosa, intensificando a dor.
Cientificamente, a dor é encarada dentro do contexto
da nocicepção. A nocicepção se refere à atividade do sistema
nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC),
induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânicos,
químicos, físicos e biológicos) quanto endógenos (inflamação,
aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepção em
nível periférico se dá em estruturas específicas, situadas nas
terminações nervosas livres denominadas nociceptores. Os
nociceptores são terminações nervosas receptivas que
respondem aos estímulos mecânicos, térmicos e químicos.
Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em
que o indivíduo não sente mais dor. Já a anestesia significa
a perda da sensação dolorosa e de outras sensações,
associada ou não a perda da consciência. Os analgésicos
suprimem a dor enquanto os anestésicos suprimem a
sensibilidade. Analgésicos e anestésicos atuam em diferentes
locais, desde o nociceptor periférico até o córtex cerebral,
passando por estruturas de condução nervosa de dor.
Os neurônios nociceptivos transmitem impulsos aos
neurônios do corno dorsal empregando neurotransmissores
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Mecanismos da dor e nocicepção:
sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos
conduzidos pelas fibras Aб (de condução rápida e
localizada) são transportados do corno dorsal da medula
espinhal ao córtex cerebral através da via neoespinotalâmica,
enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de
condução lenta) são comunicados ao córtex cerebral através
da via paleoespinotalâmica.
Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o
principal tipo de neurônio sensorial periférico que responde
a estímulos nocivos. A maioria consiste em fibras C não
mielinizadas, cujas terminações respondem a estímulos
térmicos, mecânicos e químicos. Os estímulos químicos que
atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a
5-HT e a capsaicina.
Os PMN são sensibilizados pelas prostaglandinas
(abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito
dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2)
do ácido araquidônico das células inflamatórias
(araquidonato), e consequentemente reduzem a síntese de
prostanóides (PGE2 e PGI2).
Portanto, as prostaglandinas em si não causam dor, mas
potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na
produção da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas
sensibilizam as terminações nervosas a outros agentes, por
inibir os canais de potássio e ao facilitar a abertura dos
canais de cálcio (Ca+).
É importante assinalar que a própria bradicinina causa
liberação de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um
poderoso efeito de “auto-sensibilização” sobre os aferentes
nociceptivos.
4) no córtex somatossensorial as informações de dor
são percebidas e interpretadas; já no sistema límbico os
componentes emocionais da dor são vivenciados; e nos centros
do tronco cerebral, as respostas do sistema nervoso autônomo
são recrutadas.
De forma simplificada, o mecanismo de transmissão da
dor pode ser explicado da seguinte maneira:
1) os estímulos nocivos endógenos ou exógenos que
agem sobre o corpo causam a liberação pelas células locais
de substâncias (substância P, bradicinina, prostaglandinas,
neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidirão sobre os
nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade
excitatória.
2) os neurônios nociceptivos ativados transmitem
impulsos elétricos aos neurônios do corno dorsal da medula
espinhal através de fibras Aб e C.
5) O cérebro modula a dor diretamente mediante as
vias eferentes inibitórias, e indiretamente através da
Substância Gelatinosa. Essa modulação ocorre no corno
dorsal localizado na medula e denomina-se “sistema de
controle do portão”. Os neurônios inibitórios descendentes
utilizam principalmente a 5-HT para exercerem as suas
sinápses. A substância ‘gelatinosa consiste em
interneurônios inibitórios curtos (utilizam encefalinas e
GABA como neurotransmissores) que regulam a
3) os corpos celulares dos neurônios nociceptivos
efetuam sinapses com os neurônios do trato espinotalâmico
ao nível da medula espinhal, servindo-se para isso de
neurotransmissores (principalmente do glutamato que age
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transmissão na primeira sinapse da via nociceptiva entre as
fibras nervosas primárias (Aб e C) e os neurônios de
transmissão do trato espinotalâmico. A substância gelatinosa
é ativada pelos neurônios inibitórios descendentes ou por
estimulação aferente não nociceptiva. Por outro lado, ela é
inibida pelos estímulos nociceptivos das fibras C, de modo
que a atividade persistente das fibras C (dor crônica) facilita
a excitação dos neurônios do trato espinotalâmico que
encaminham o impulso de dor ao cérebro.
- o glutamato é liberado de neurônios aferentes primários e,
ao atuar sobre os receptores AMPA, é responsável pela
transmissão sináptica rápida na primeira sinapse no corno
dorsal.
- o GABA é liberado por interneurônios da medula espinhal.
Inibe a liberação de transmissores por terminações aferentes
primárias no corno dorsal.
- a 5-HT é o transmissor dos neurônios inibitórios que vão
desde o NRM (núcleo da rafe magna) até o corno dorsal.
- a noradrenalina é o transmissor da via inibitória do lócus
ceruleus até o corno dorsal e, possivelmente também, de
outras vias antinociceptivas.
- a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmissão
nociceptiva, em que a ativação dos receptores A1 provoca
analgesia, enquanto a ativação dos receptores A2 exerce
efeito inverso.
Receptores opióides:
Existem três tipos de receptores opióides, denominados
µ, б e κ (mu, delta e capa), que medeiam os principais
efeitos farmacológicos dos opiácidos, inclusive alguns
efeitos indesejáveis tais como depressão respiratória,
euforia, sedação e dependência. Os opióides analgésicos são
em sua maioria agonistas dos receptores µ.
6) as ações do sistema nervoso autônomo em resposta
ao impulso da dor consistem principalmente em elevação da
freqüência cardíaca, sudorese, etc.
Os receptores б são provavelmente mais importantes na
periferia, mas também podem contribuir para analgesia,
além de constituirem o local de ação de certos agentes
psicoticomiméticos.
7) os opióides promovem analgesia ao excitar
indiretamente (através do núcleo da rafe magna – NRM) os
neurônios da via descendentes que por sua vez ativam a
substância gelatinosa; agem também diretamente nas
sinápses do corno dorsal e sobre as terminações periféricas
dos neurônios aferentes nociceptivos.
Os receptores κ contribuem para a analgesia ao nível
medular e podem induzir sedação e disforia, porém
produzem relativamente poucos efeitos indesejáveis e não
contribuem para a dependência. Alguns analgésicos são κseletivos.
Todos os receptores opióides estão ligados através das
proteínas G à inibição da adenilatociclase. Além disso,
facilitam a abertura dos canais de K+ (causando
hiperpolarização) e inibem a abertura dos canais de Ca+
(inibindo a liberação de transmissores).
Mediadores químicos na via nociceptiva:
Os principais grupos de substâncias que estimulam as
terminações nervosas na pele são a 5-HT, histamina,
acetilcolina, bradicinina, ácido láctico, ATP, ADP, K+,
prostaglandinas (potencializam a ação da bradicinina) e a
capsaicina (substância encontrada em pimentões e pimenta
malagueta).
Fármacos não opióides (AAS, AINES, PARACETAMOL):
Os medicamentos analgésicos não narcóticos por via
oral mais comuns são a aspirina, outros AINES e o
paracetamol. A aspirina ou ácido acetilsalicílico atua em
nível central e periférico, bloqueando a transmissão dos
impulsos dolorosos. Também possui ação antipirética e antiinflamatória. A aspirina e outros AINES inibem várias
formas de prostaglandinas através da inibição da
ciclooxigenase. O paracetamol é uma alternativa aos
AINES. Embora considerado como um equivalente da
aspirina como agente analgésico e antipirético, não possui
propriedades anti-inflamatórias.
Transmissores e moduladores na via nociceptiva:
Dentre as substâncias destacam-se as taquicinas
(substância P, a neurocinina A e a neurocinina B) que estão
distribuídas no sistema nervoso central e periférico, e
possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3.
Esses receptores são um potencial alvo para novas drogas
analgésicas (antagonismo), apesar de ainda só terem sido
desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatória.
Uma outra classe de moduladores são os peptídeos
endógenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a
dinorfina. Esses peptídeos estão amplamente distribuídos no
cérebro.
Fármacos analgésicos semelhantes à morfina (opióides):
O termo opióide aplica-se a qualquer substância, seja
endógena ou sintética, que produz efeitos semelhantes aos
Outros mediadores:
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da morfina, que são bloqueados por antagonistas como a
naloxona.
deflagração dos interneurônios inibitórios. Os locais de
ligação de opióides nas vias descendentes moduladoras da
dor são de importância particular, incluindo a medula rostral
ventral, o lócus cerúleus e a área da substância cinzenta
periaquedutal do mesencéfalo. Nesses locais, bem como em
outras regiões, os opióides inibem diretamente os neurônios;
todavia, os neurônios que enviam projeções para a medula
espinhal e inibem os neurônios transmissores da dor são
ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativação
(indireta) resulta da inibição de neurônios inibitórios em
vários locais.
Análogos da morfina: são compostos cuja estrutura está
intimamente relacionada com a da morfina, que são
frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser
agonistas (morfina, diamorfina ou heroína , e codeína),
agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas
(naloxona).
Derivados sintéticos com estruturas não relacionadas
com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil,
metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina,
etorfina e buprenorfina.
Mecanismo de ação: todos os opióides agem através dos
seus receptores que estão amplamente distribuídos no
cérebro, e que pertencem à família dos receptores acoplados
à proteína G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o
conteúdo intracelular de AMPC. Todos os três subtipos de
receptores exercem esse efeito, além de exercerem efeitos
sobre canais iônicos através de um acoplamento direto da
proteína G ao canal. Através desse mecanismo, os opióides
promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a
abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem, que
constituem os principais efeitos observados ao nível da
membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a
excitabilidade neuronal (visto que a condutância do potássio
provoca hiperpolarização da membrana) quanto à liberação
de transmissores (devido à inibição da entrada de cálcio).
Por conseguinte, o efeito global é inibitório ao nível celular.
Ação periférica-local
A injeção de morfina na articulação do joelho após
cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princípio
de que a analgesia é exclusivamente um fenômeno central.
Essa hipótese é sustentada pela identificação de receptores
“mu" funcionais nas terminações periféricas de neurônios
sensitivos. Além disso, a ativação desses receptores
periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios
sensitivos e da liberação de transmissor.
Os opióides possuem ação espinhal, supra-espinhal e
periférica.
Ação espinhal
Os agonistas opióides inibem a liberação de
transmissores excitatórios a partir dos nervos aferentes
primários e inibem diretamente o neurônio transmissor de
dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opióides exercem
um poderoso efeito analgésico diretamente na medula
espinhal.
Portanto, os opióides se ligam aos seus receptores e
com isso causam analgesia por inibir a transmissão da via
aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da
dor, e por inibir a excitação das terminações nervosas
sensoriais na periferia,. Além disso, podem interferir na
interpretação afetiva da dor, devido sua ação ao nível do
sistema límbico.
Os principais efeitos farmacológicos da morfina são:
analgesia, euforia e sedação, depressão respiratória e
supressão da tosse, náusea e vômitos, constrição pupilar,
redução da motilidade gastrintestinal e liberação de
histamina causando broncoconstrição e hipotensão. Os
efeitos indesejáveis mais incômodos consistem em
constipação e depressão respiratória.
Agonistas e antagonistas dos receptores opióides:
Os opiódes variam não apenas na sua especificidade
com os diversos tipos de receptores, como também na sua
eficácia ao nível dos diferentes tipos de receptores. Assim,
alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de
receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em
outros, produzindo um quadro farmacológico muito
complicado.
Ação supra-espinhal
Entretanto, os opióides aumentam a atividade em
algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a
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Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas
típicas semelhantes à morfina. Todas possuem alta afinidade
pelos receptores µ e, em geral, menor afinidade pelos
receptores б e κ. Alguns fármacos deste tipo (codeína,
metadona e dextropropoxifeno) são denominados agonistas
fracos, visto que seus efeitos máximos, tanto analgésicos
quanto indesejáveis, são menores do que o da morfina e não
produzem dependência. Como exemplo de agonistas parciais
e agonistas-antagonistas mistos são a nalorfina e
pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes são a
naloxona e a naltrexona.
Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo,
queimaduras, dor pós-operatória) é tratada com fármacos
opióides potentes (morfina, fentanil) administrados por
injeção. A dor inflamatória leve (artrite) é tratada com
agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (aspirina,
paracetamol), suplementados por agentes opióides fracos
(codeína, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por
via oral.
A dor intensa (dor do câncer, a artrite grave, ou a
lombalgia) é tratada com opióides potentes administrados
por via oral, intratecal, epidural ou por injeção subcutânea. É
comum o uso de sistemas de infusão controlados pelo
paciente.
Tolerância e dependência:
A tolerância aos opióides (isto é, aumento da dose
necessária para produzir determinado efeito farmacológico),
desenvolve-se rapidamente. A dependência é um fenômeno
que envolve dois componentes separados: a dependência
física e a dependência psicológica. A dependência física está
relacionada a uma síndrome de abstinência fisiológica e que
parece estar estreitamente relacionada com a tolerância. A
morfina também produz uma acentuada dependência
psicológica, manifestada na forma de desejo mórbido pela
droga.
Fármacos adjuvantes no tratamento da dor:
São medicamentos como os antidepressivos tricíclicos,
os anticonvulsivantes e agentes ansiolíticos. As medicações
antidepressivas tricíclicas (imipramina, amitriptilina e
doxepina), que bloqueiam a remoção da serotonina da fenda
sináptica, são capazes de produzir o alívio da dor em
algumas pessoas, principalmente nas neuralgias pósherpéticas.
A dor neuropática crônica frequentemente não
responde aos opióides, sendo tratada com agentes
antidepressivos tricíclicos (amitriptilina) ou outras drogas,
como a carbamazepina e fenitoína.
Uso clínico dos agentes analgésicos:
A escolha e a via de administração dos agentes
analgésicos dependem da natureza e da duração da dor. Com
freqüência, utiliza-se uma abordagem progressiva,
começando-se com agentes anti-inflamatórios não
esteroidais, suplementados em primeiro lugar por
analgésicos opióides fracos e, a seguir, por opióides fortes.
Referências Bibliográficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004.
ЖЖЖЖЖЖ
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