Tratamento da anemia em portadores de doenças inflamatórias

Tratamento da anemia em
portadores de doenças
inflamatórias intestinais - DII
CARLOS WALTER SOBRADO
Mestre e Doutor em Cirurgia – FMUSP
Prof. Assistente Doutor Disciplina Coloproctologia – HCFMUSP
Presidente Sociedade Brasileira Coloproctologia
Doença Inflamatória Intestinal (DII) –
Introdução
• DII é multifatorial
• Definida com processo inflamatório crônico do TGI
• DII: Doença de Crohn e Retocolite ulcerativa
•  Ambas não possuem etiopatogenia totalmente esclarecida
Doença de Crohn:
• Pode acometer todo o TGI (Bôca ao Ânus), e região
perianal. Manifestações extra-intestinais-MEI
Retocolite Ulcerativa:
• Acomete o Intestino grosso e o reto. Pode ter MEI.
Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16
Karlinger K et al. Eur J Radiol 2000;35:154–67
•!It is estimated that there are almost two
million Americans with IBD. The northern tier
of U.S. states has a higher incidence than the rest
of the country.
•!The peak age at onset is between 10-30 years.
About 25% of all patients are younger than 20
years old. Males and females are affected almost
equally. There is a higher incidence in persons of
Ashkenazic Jewish (Eastern European) ancestry.
Incidência de D I I / 100.000
Doença de Crohn
Incidence
>10/100,000
Incidence
5–10/100,000
Incidence
<5/100,000
Incidence
not shown
Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8
Incidência de D I I por 100.000:
Retocolite Ulcerativa
Incidence
>10/100,000
Incidence
5–10/100,000
Incidence
<5/100,000
Incidence
not shown
Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8
•!Produtividade:
•!Absenteísmo elevado – acarreta menor
evolução salarial em relação ao tempo
de serviço
•!Presenteísmo – 40% menor
produtividade pelos sintomas da doença
•!Emprego:
•!Doença de Crohn leve – taxa de
desemprego de 8,7%
•!Doença de Crohn moderada/grave –
Taxa de desemprego de 39%
Loftus E, DDW 2009.
DOENÇA DE CROHN
TRATAMENTO CLÍNICO
• Acomete todo trato digestivo
• Afecção crônica e recidivante
• Cirurgia paliativa
• Múltiplas cirurgias
* Sind. do intestino curto
DOENÇA DE CROHN- Lesões orais (MEI)
DOENÇA DE CROHN
PERIANAL
D. Crohn Fístula retovaginal
Doença de Crohn - Locais de acometimento
Image under license from medicStock.com
•  Bôca ao ânus e região perianal
•  Mais freqüente no íleo terminal e
cólon ascendente
•  Intestino grosso: 25% dos casos
•  Intestino delgado: 30% dos casos
•  Intestino delgado e grosso: 40%
Intestino delgado
30%
Intestino delgado
e grosso - 40%
Intestino Grosso
25%
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16
Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
RETOCOLITE ULCERATIVA
ü  Doença intestinal úlcero-inflamatória
ü  Etiopatogenia não totalmente esclarecida
ü  Restrita ao cólon e reto.
ü Pode apresentar MEI
Retocolite Ulcerativa
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• Acomete Cólon e Reto
• Causa erosões/ulcerações
na mucosa colônica
• Manifestações ExtraIntestinais
pancolite 20%
Proctite 40%
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16
Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
RETOCOLITE ULCERATIVA
MANIFESTAÇÕES
EXTRA - INTESTINAIS
ERITEMA NODOSO
RETOCOLITE ULCERATIVA
Doença Inflamatória Intestinal (DII) - SINTOMAS
Retocolite Ulcerativa
Doença de Crohn
Diarréia
Yes
Yes
Sangramento retal (fezes)
Yes
Occasionally
Mucorréia
Yes
Occasionally
Yes
Occasionally
Yes
Frequently
Occasionally
Frequently
Doença perineal
No
Frequently
Fistulas
No
Yes
Recurrência pós operatória
No
Yes
Obstrução/suboclusão I. Delgado
No
Frequently
Rarely
Frequently
Yes
Yes
Sintomas sistêmicos – M E I
(Pele, olhos/articulações...)
Dor
Obstrução colônica
Anemia
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16
Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Gasche C. Anemia in inflammatory bowel diseases. UNI-MED Verlag AG, 2008
Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
Doença inflamatória Intestinal (IBD)Opções Terapêuticas
•  Agentes Anti-inflamatórios
•  Aminosalicilatos (5-ASA)
•  Corticosteróides
•  Agentes Imunossupressores
•  Azatioprina /6-mercaptopurina (6-MP)
•  Ciclosporina, Metotrexato, Tracolimus…..
•  Terapia Biológica
•  Anticorpo Monoclonal(anti-tumour necrosis factor-α )
•  Antibióticos (Ciprofloxacin e Metronidazol)
•  Outros (inibidores motilidade, analgésicos……)
•  Cirurgia
Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–v16
Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview
Anemia na Doença Inflamatória Intestinal
•  È complicação sistêmica muito comum
•  A prevalência varia de 6% a 74%
•  Prevalência depende da população estudada e dos critérios
diagnósticos da anemia
•  Deficiência de Ferro é condição frequentemente
associada
36 a 90% dos pacientse com doença de Crohn’ têm deficiência de ferro
Kulnigg & Gasche 2006
Giannini S, Martes C. Minerva Gastroenterol Dietol 2006;52:275–91
Kulnigg S, Gasche C. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23
Prevalência de anemia em pacientes
com Doença Inflamatória Intestinal
PAÍS
Anemia - definição
Belgium (1993)1
Belgium (2003)1
Pacientes,
n
Prevalência,
%
Males: haemoglobin (Hb) <13 g/dL;
Females: Hb <11.6 g/dL
Severe anaemia: Hb <10.5 g/dL
80
33.8
Males: Hb <13 g/dL;
Females: Hb <11.6 g/dL
Severe anaemia: Hb <10.5 g/dL
90
USA (1999–2001)2
Not defined
USA (1967–1976)3
6.3
16.7
5.6
7200
12.9
Haematocrit ≤0.30%
19
74.0
Israel (1997–1998)4
Males: Hb <12.5 g/dL;
Females: Hb <12 g/dL
63
41.3
Austria5
Hb <12 g/dL
85
32.9
Experiência pessoal: 287 casos / 30%
1. Vijverman A et al. Acta Gastroenterol Belg 2006;69:1–4
2. Ershler WB et al. Value Health 2005;8:629–38
3. Werlin & Grand. Gastroenterology 1977;73:823-32
4. Revel-Vilk S et al. Eur J Pediatr 2000;159:585–9
5. Horina JH et al. Gastroenterology 1993;104:1828–31
Causas de anemia em pacientes com Doença
Inflamatória Intestinal(IBD)
Etiologia da Anemia in IBD
Comuns
Iron-deficiency anaemia
•  Chronic intestinal bleeding
•  Reduced duodenal iron absorption
•  Decreased dietary iron intake
Anaemia of chronic disease
•  Impaired iron mobilization
Ocasionais
Vitamin B12 deficiency
Folate deficiency
Drug-induced (sulfasalazine, thiopurines)
Raras
Haemolysis
Myelodysplastic syndrome
Aplasia (often drug-induced)
Inborn haemoglobinopathies
Disorders of erythropoiesis
Giannini S, Martes C. Minerva Gastroenterol Dietol 2006;52:275–91
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Anemia e Doença Inflamatória Intestinal (DII)
ETIOPATOGENIA
• Deficiência de Ferro
- Espoliação (sangramento TGI)
- Má absorção (inflamação, ressecções, ileostomia)
- Restrição Dietética/Anorexia
- Coletas freqüentes ? ?
• Inflamação Crônica
- Estimulo pela Citocina (iL-6):
Hepcidina
- Outras citocinas: TNF Alfa
Ferroportina
- sensibilidade da médula óssea à ação da Eritropoetina
Anemia e Doença Inflamatória Intestinal ( DII )
q  Deficiência cobalamina ( Vit B12 ) – má absorção
q  Deficiência Folatos
q  Medicamentos
Azatioprina/GMP
macrocitose
pancitopenia
Interações medicamentosas
purina com alopurinol (deficit TPMT)
Derivados 5-ASA
anemia hemolítica com corpúsculos de Heinz
q  Anemia Hemolítica Auto-Imune
Anemia e Doença Inflamatória Intestinal (DII)
Quadro Clínico
• Sintomas: fraqueza, tonturas, vista turva, taquicardia...
• Laboratório: Tabela 1
Classificação morfológica (VCM)
Classificação fisiopatológicas (reticulócitos)
Ferritina: <30mcg/L
Saturação transferrina: < 16%
Receptor solúvel de transferrina (sTfR)
Mielograma:
Bilirrubina Indireta e
Teste de Coombs
DHL
Diagnóstico da anemia e Deficiência de Ferro –
Doença Intestinal Inflamatória (IBD)
Hemoglobina
g/dL*
Hematócrito
%*
Ferritina
µg/L
Transferrina
saturação %
Males (over 15 years)
13.0
39
Non-pregnant females
(over 15 years)
12.0
36
Pregnant females
(over 15 years)
11.0
33
Depleted iron stores in
adults with quiescent IBD
<10
<30
<16
Depleted iron stores in
adults with active IBD
<10
<100
<16
Adequate iron stores
>100
16–50
Potential iron overload
>800
>50
Hb e Htc são usados para definir anemia em pessoas ao nível do mar
Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
WHO, UNICEF, UNU. World Health Organization, 1998
Consequências clínicas da anemia ferropriva – D
Deficit funções
cognitivas
Cefaléia
Taquicardia
Dispnéia
Fadiga
Crônica
Náuseas
Distúrbios da
motilidade
Susceptibilidade
infecções
Anormalidade ungueal
e queda de pelos
Menorragia/
amenorréia
Gasche C et al. Gut 2004;53:1190–7
Bruner AB et al. Lancet 1996;348:992–6
II
DOENÇA de CROHN: Desnutrição e anemia
DOENÇA de CROHN: Desnutrição e Anemia
Anemia na DII (IBD) - Qualidade de Vida (QoL)
q  DII causa transtornos significativos na rotina diária de
seus portadores (15 a 40 anos)
q  Anemia em pacientes com DII resulta em significante
impacto negativo na Qol
q  Tratamento da DII-e da anemia associadamente, além
de melhorar o s níveis de hemoglobina, melhora
também a QoL independentemente da atividade da
doença
O tratamento da anemia melhora a qualidade de vida
dos pacientes com D I I
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Pizzi LT et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12:47–52
Wells CW et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12:123–30
Anemia e DII - Custos ao Sistema de Saúde
q  Doenças Inflamatórias Intestinais de Longa duração (IBD)
resultam em altos custos ao sistema de saúde 1
•  Medicações respondem por 85% dos custos anuais (DII)
•  Complicações da DII (Anemia), Cirurgias, e uso de Corticosteróides
têm forte impacto nos custos anuais
q  A anemia é responsável por altas taxas de
hospitalizações (Custos) em portadores de DII 2
•  Pacientes com DII e anemia, têm custos anuais (diretos/indiretos)
maiores que aqueles sem anemia.
1. Ebinger M et al. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:192–9
2. Ershler WB et al. Value Health 2005;8:629–38
Tratamento da Anemia em portadores de
Doença Inflamatória Intestinal - DII
• Diagnóstico Correto e Gravidade
• Opções Terapêuticas
Tratamento da Anemia Ferropriva – D I I
• Ferro, oral
• Ferro, intravenoso (I.V.)
• Estimulantes da Eritropoese,
com ou sem ferro ( I.V.)
• Tranfusão Sangüinea
SEMPRE associado ao tratamento da doença de base (DC ou RCU)
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Suplementação – Ferro oral
q  Indicação: D.I.I. leve / Moderada (Remissão)
Anemia leve/Pouco sintomática
q  Vantagem: Conveniência e não Eficácia
q  Se utilizada por VO, a resposta e tolerância deverá
ser monitorada, e poderá ser trocada para E.V. se:
•  Efeitos adversos
•  Falta de resposta (Absorção )
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Suplementação oral de Ferro
• Dose máxima diária: 100 mg ferro / dia 1
• Suplementação oral pode não ser suficiente para
compensar perdas crônicas (D. Crohn) 1
• Na DII ativa aproximadamente 90% do ferro ingerido não
é absorvido 1
• Alguns estudos em DII, têm mostrado aumento no stress
oxidativo, exacerbação e piora clínica (atividade) e
aumento do risco de Displasia/CCR 2
1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
2. Kulnigg S, Gasche C. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23
Tratamento da Anemia Ferropriva
1. Orientação Nutricional
#! Ferro animal (20 a 30%)
#! Ferro vegetal (1 a 7%)
2. Reposição de ferro via oral
#! Dose diária: 2 a 5 mg/Kg/dia (÷ 2 a 3x)
•! Adulto: 150 a 200 mg/dia (ferro elementar)
DII - 90% do Ferro Oral não é Absorvido
100–200 mg Ferro
Esôfago
90% Eliminados
10% absorção
Figado
Vesicula Biliar Estômago
Duodeno
Colon
Reto
Gasche C. Anemia in inflammatory bowel diseases. UNI-MED Verlag AG, 2008
Fenton reaction:
Reactive oxygen
species production
at sites of
inflammation
Reproduced with permission
Image under license from medicStock.com
Fases e Duração do Tratamento
de paciente com Anemia Ferropriva
DII: Suplementação de Ferro – Intravenoso (I.V.)
q  DII- A via admnistração preferida (IBD) é E.V. 1
q  Estudos Clínicos Comparativos (Trials) revelam resposta mais
rápida e duradoura com medicação E.V. que com via Oral 1
q  Suplementação E.V. é mais eficiente, melhor tolerada e
proporciona melhor qualidade de vida (que por Via Oral) 1,2
q  Indicações absolutas de suplementação por I.V. Incluem 1
•  Anemia severa (hemoglobina < 10 g/dL)
•  intolerância ou resposta inadequada por V.O.
•  DII em intensa atividade (Moderada/Grave)
•  Necessidade de terapia concomitante com Eritropoetina
•  Preferência do paciente
« Pacientes com DII raramente têm deficit de ferro menor que 1.000 mg»
1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
2. Lindgren S et al. Scand J Gastroenterol 2009;44:7; 838-845.
Tratamento da Anemia Ferropriva
#! Modo de aplicação do Sacarato de
Hidróxido Férrico intravenoso
Não diluir em soro glicosado !!!
Respeitar o tempo de administração !!
Ferro Intravenoso : Dose e Infusão
(Componentes)
High-molecularweight iron
dextran
(Dexferrum®)
Low-molecularSodium ferrous Iron sucrose
weight iron dextran
gluconate
(Venofer®)
(INFeD®, CosmoFer®)
(Ferrlecit®)
Ferric
carboxymaltose
Chemical properties
Complex stability
Acute toxicity
High
Low
High
Low
Low
High
Moderate
Medium
High
Low
Dosing
Test dose required
Max. dose, mg iron
May. infusion time, min
Max. bolus dose, mg iron
Max. injection time, min
Yes
1000
360
100
2
Yes
1000
360
100
2
No
62.5–125
60
125
10
Yes†
200–500
30–210
200
10
No
1000
15
200
Bolus push
Yes
Yes
No
No
No
High
Moderate
Low
Lowest
Very low‡
Safety profile
Risk of dextran-induced
anaphylaxis
Relative risk of serious
adverse events
Reproduced with permission of John Wiley and Sons, Inc.
†
‡
Only in Europe
Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1–11
Adapted from Gasche C et al. Guidelines on the diagnosis and management of iron
deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2007;
13:1545–53. Copyright © 2007 Crohn's & Colitis Foundation of America, Inc.
For full prescribing information for all
products please see the relevant
Summary of Product Characteristics
A novel intravenous iron formulation for
treatment of anemia in inflammatory
bowel disease: the ferric carboxymaltose
randomized controlled trial
Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–92.
Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:
Am J Gastroenterol Kulnigg S et al. 2008;103:1182–92 copyright (2008)
Ferric carboxymaltose offers patients a rapid
increase in haemoglobin (Hb) levels
Kaplan-Meier analysis of cumulative Hb responder rate: treatment comparison, log-rank test: 0.0009
Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:
Am J Gastroenterol Kulnigg S et al. 2008;103:1182–92 copyright (2008)
Efficient repletion of iron stores with
ferric carboxymaltose: serum ferritin
Serum ferritin levels: Kaplan–Meier analysis representing the percentage of patients with serum ferritin 100–800 µg/L
Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:
Am J Gastroenterol Kulnigg S et al. 2008;103:1182–92
copyright (2008)
Efficient repletion of iron stores with
ferric carboxymaltose: serum ferritin
Median (range) serum ferritin, µg/L
Baseline
Week 12
FCM (n=136)
Ferrous sulphate (n=60)
5.0 (1–399)
43.5 (2–586)
6.5 (1–383)
28.5 (2–255)
Phase III trial of ferric carboxymaltose versus oral
iron: Conclusions
•  This is the largest study comparing two
supplemental iron formulations in patients with
inflammatory bowel disease (IBD)
•  FCM is effective and well tolerated in the treatment
of IBD-associated anaemia
•  Up to 1000 mg (15 mg iron/kg body weight) iron
as FCM can be given per 15-minute infusion
•  The dosing schedule was well tolerated
•  FCM offers patients a rapid increase in
haemoglobin levels and a sufficient refill of
iron stores
Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–92
FERRO intravenoso (I.V.) X Oral
•  Ferro I.V. quando comparado com Oral:
• Mostra maior eficácia 1,2
• É melhor tolerado 1–3
• Resposta mais rápida e mais duradoura 2–4
• Melhora mais evidente na qualidade de vida 1
1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
2. Lindgren S et al. Scand J Gastroenterol 2009; E-pub ahead of print
3. Schröder O et al. Am J Gastroenterol 2005;100:2503–9
4. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–92
Agentes Estimulantes da Eritropoese - (ESA)
•  ESA é medida eficiente e indicada no tratamento de anemia em
doenças crônicas com hemoglobina <10 g/dL ou nos casos de
resposta inadequada com ferro (I.V.)
•  Resposta mais eficiente é observada quando se associa ESA com
suplementação de ferro I.V. (Previne e trata a deficiência funcional
de ferro)
•  ESA é raramente indicada em portadores de
DII
•  Doses e Intervalos dependem do componente utilizado
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Tratamento da Anemia – Transfusão de Sangue
q  Indicação: Sangramento ativo e profuso
Estado clínico crítico/Pré-operatório
q  Repetidas transfusões devem ser evitadas
q  Tratamento deverá ser direcionado ao ponto de
hemorragia
q  SE transfusão for indicada, suplementação de ferro
poderá ser necessária
Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53
Problemas associados com transfusão de
Sangue
q  Aumento no risco de infecções
hospitalares e pós-operatórias
q  Transfusão – “Injúria Pulmonar aguda”
q  Aumento nos custos ao Sistema de
Saúde
Spahn DR et al. Anesthesiology 2008;109:951–3
Allain JP et al. Biologicals 2009;37(2):71–7
CONCLUSÕES: I
Anemia na Doença Inflamatória Intestinal (DII)
q  Complicação comum ( 9 a 74%)
q  Uma das complicações sistêmicas mais prevalentes
q  Afeta significativamente a qualidade de vida (QoL)
q  Suplementação de ferro deverá ser iniciada precocemente- logo
que se diagnosticar Anemia ferropriva
q  Objetivos do Tratamento:
•  Normalizar níveis de hemoglobina (Hb), ferritina sérica e saturação de
transferrina
•  Prevenir anemia e suas complicações
•  Evitar transfusões de sangue
•  Aliviar os sintomas e melhorar a QoL
CONCLUSÕES: II
FERRO Intravenoso
q  Via de Admnistração preferida;
q  Mais eficiente, mais rápida, maior reposição dos estoques, melhor
tolerada e proporciona melhor Qol que o ferro oral;
q  Método de eleição para os portadores de anemia associado a DII
moderada /Grave
q  Ferric carboxymaltose: é um medicamento novo e eficiente no
tratamento da anemia associada a Doença Inflamatória Intestinal (RCU
e D. Crohn)
. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in
inflammatory bowel diseases»
Gasche C et al. nflamm Bowel Dis 2007:13;1545–53
HCFMUSP-São Paulo
Obrigado !
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