Tratamentos de segunda linha devem ser considerados
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Tratamentos de segunda linha devem ser considerados
no5 | 2010 atualização Preservação da fertilidade em mulheres jovens com câncer de ovário deve ser avaliada espaço sandoz Conheça o processo de segurança e qualidade dos medicamentos na Sandoz Tratamentos de segunda linha devem ser considerados no câncer de ovário 10183 CHYMION 5.indd 1 14.05.10 12:19:16 A validação de um método pode também ser compreendida como um processo pautado na obtenção, na documentação e na análise de dados, os quais permitem tanto descrever este de forma detalhada quanto identificar e controlar os fatores de variação. Esse processo de análise de medicamentos e substâncias é rea lizado rotineiramente pelos laboratórios da indústria farmacêu tica, porém o que assegura realmente a qualidade e a segurança dos produtos é a capacitação dos profis sionais que o conduzem aliada à infraestrutura e à tecnologia. Como qualidade e segurança são pilares da Sandoz, nesta edição entre vistamos Florência Duarte, gerente da Unidade de Qualidade (Sandoz do Brasil), que falou sobre o rigoroso controle da seleção de matéria-prima, que é adotado por eles aqui e nos outros países em que está presente. Em nossa matéria de capa, Dra. Anna Alice Vieira Barbosa, de Belo Horizonte, elaborou uma rica revisão sobre os trata mentos de segunda linha para o câncer de ovário, câncer gine cológico mais difícil de ser diagnosticado (cerca de três quartos dos tumores malignos de ovário apresentam-se em estágio avan çado no momento do diagnóstico). Acompanhando esse tema, Dr. Luiz Eduardo Trevisan de Albuquerque fala sobre a preser vação da fertilidade em mulheres com câncer de ovário e que serão submetidas à quimioterapia. Já o Dr. José Ricardo Chamhum de Almeida, autor do livro Farmacêuticos em oncologia: uma nova realidade, comenta sobre esse trabalho e revela suas expectativas para o futuro dessa profissão. Por mais de 60 anos, o MD Anderson tem ocupado os primeiros lugares no que concerne a exploração de novos meios de prevenir e tratar o câncer. É para lá que seguem centenas de pacientes vindos de todas as partes do mundo para receber um tratamento eficaz e comprovado. A jornalista Stella Galvão escreveu sobre esse hospital que já acolheu tantos brasileiros e que se tornou referência em tratamento, ensino e pesquisa. Os estudos de validação constituem uma exigência da Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) nº 48, de 16 de março de 2004, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que visa normatizar o registro de medicamentos fitoterápicos como parte essencial das Boas Práticas de Fabricação, de modo a garantir a qualidade de um medicamento. Rua Anseriz, 27, Campo Belo 04618-050 – São Paulo, SP. Fone: 11 3093-3300 www.segmentofarma.com.br [email protected] Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Diretor médico: Marcello Pedreira CRM-SP 65377 Gerente financeira: Andréa Rangel Gerente comercial: Rodrigo Mourão Editora-chefe: Daniela Barros MTb 39.311 Diretor de criação: Eduardo Magno Gerente de negócios: Marcela Crespi Coordenadora editorial: Fabiana de Paula Souza Diretora de arte: Renata Variso Peres Revisora: Renata Del Nero Produtor gráfico: Fabio Rangel Cód. da publicação: 10183.05.10 O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de Sandoz, em maio de 2010. Material de distribuição exclusiva à classe médica. 10183 CHYMION 5.indd 3 sumário Tenha uma boa leitura Os editores 4 11 12 17 20 matéria de capa atualidades atualização espaço sandoz história de sucesso 14.05.10 12:19:35 4 10183 CHYMION 5.indd 4 14.05.10 12:19:52 Tratamento de segunda linha para câncer de ovário Introdução Ana Alice Vieira Barbosa Oncologista clínica do Centro de Quimioterapia Antiblástica e Imunoterapia do Hospital Belo Horizonte e da Santa Casa de Belo Horizonte, presidente da Sociedade Mineira de Cancerologia CRM 28.071 O câncer de ovário é o sexto tipo de câncer mais comum no sexo feminino. A maio ria das pacientes, cerca de 75%, apresenta-se com doença avançada ao diagnóstico. O manejo inicial consiste de estadiamento cirúrgico, incluindo ressecção tumoral com histerectomia, salpingo-ooforectomia e administração de seis ciclos de quimio terapia com carboplatina e paclitaxel1. Paciente em estádio I tem 10% de chance de recidiva, e aqueles em estádios II, III e IV apresentam 20%, 60% e 80% de risco de recidiva, respectivamente. Portanto é uma necessidade comum nesse tipo de câncer considerar o uso de qui mioterapia de segunda linha. Objetivos do tratamento de segunda linha A intenção do tratamento é paliativa, e o regime terapêutico proposto deve conside rar a toxicidade e sua repercussão na qualidade de vida. Algumas pacientes selecionadas podem se beneficiar de cirurgia citorredutora se cundária ou tratamento radioterápico paliativo. A seleção do tratamento quimioterápico é baseada na sensibilidade da paciente em tratamento com esquemas contendo platina na primeira linha. Pacientes que responderam previamente a esquema contendo platina e tem tempo livre de doença maior que seis meses são consideradas sensíveis à platina e beneficiam-se da utilização de esquemas com platina na segunda linha. 10183 CHYMION 5.indd 5 5 14.05.10 12:19:53 Aquelas que recidivam antes de seis meses após o final da quimioterapia de primeira linha contendo platina, que progridem durante esse tratamento ou que atingem doença estável como melhor resposta ao tratamento são chamadas de resistentes à platina e devem receber dro gas que não apresentem resistência cruzada à platina2. O estudo fase III, CALYPSO, mostrou que a com binação de doxorrubicina lipossomal e carboplatina foi melhor do que a de paclitaxel com carboplatina em ter mos de sobrevida livre de progressão em tumores recidi vados sensíveis à platina7. Esses estudos demonstraram a superioridade do trata mento combinado sobre a monoquimioterapia. Manejo da doença sensível Manejo da doença à platina refratária/resistente Quanto mais longo o intervalo livre de platina, maior a 6 chance de resposta durável com o retratamento. A taxa de resposta é de 27% quando o intervalo livre de doença é de 5 a 12 meses, de 33% quando é de 13 a 24 meses e de 59% quando é maior que 24 meses. O melhor regime não está claro, mas é fundamental a inclusão de platina no esquema terapêutico. Podem ser considerados retratamentos com regime similar aqueles previamente usados com cisplatina, carboplatina ou pa clitaxel, com agente único ou agentes combinados. Estudo de fase III avaliou a utilização de agente úni co, platina ou outra droga, demonstrando benefício da duração de resposta e média de sobrevida (35 versus 26 meses) a favor do braço que incluiu platina3. O Estudo ICON4/AGO-OVAR-2.2 avaliou mono terapia com platina (carboplatina ou cisplatina) ou pa clitaxel associado à carboplatina ou à cisplatina. Num seguimento de 42 meses, houve benefício ab soluto na sobrevida em dois anos de 7% e aumento de cinco meses na sobrevida média em favor do tratamento combinado com paclitaxel4. Um estudo fase II, GEICO, evidenciou benefício de resposta (76% versus 50%), tempo médio de progressão (49 versus 34 semanas) e sobrevida global em favor da adição de paclitaxel à carboplatina4. Outro estudo fase III comparou o uso de carbopla tina (C) + gencitabina (G) contra carboplatina isolada AUC5. Não houve benefício na sobrevida global com a combinação, mas houve aumento na resposta (47,2% para GC versus 30,9% para C), p = 0,0016, e na sobre vida livre de progressão que foi 8,6 m para GC e 5,8 m para C (p = 0,0038)6. 10183 CHYMION 5.indd 6 A doença refratária é aquela que não respondeu ao tratamento inicial ou que reocorreu em um prazo menor que seis meses. Nesses casos devem ser usadas drogas que não apresentem resistência cruzada à platina. A terapia de escolha é mono quimioterapia, uma vez que a combinação, além de ser mais tóxica, não produz benefício em relação à sobrevida global. Muitos agentes antineoplásicos produzem resposta em 10% a 25% das mulheres e há equivalência das dro gas disponíveis em termos de eficácia (Tabela 1). Entretanto, a toxicidade difere entre essas drogas e isso deve ser levado em consideração na escolha do tratamento, uma vez que a preservação da qualidade de vida é o principal obje tivo do tratamento nessas pacientes com pior prognóstico. Novos agentes Inibidores dos receptores do fator de crescimento epi dermal como cetuximabe, erlotinibe, transtuxumabe ou inibidores do kit não tem apresentado efeitos para cân cer de ovário epitelial, provavelmente porque o EGFR Her2 e aberrações kit são incomuns nesses tumores20,21. Conclusão O tratamento de segunda linha para câncer de ovário pos sui vários regimes standart que podem ser administrados com boa tolerância pela maioria das pacientes (Figura 1). Pacientes selecionadas podem ser candidatas à cirur gia citorredutora ou à radioterapia paliativa. Tendo em vista a natureza crônica da doença, doen ça estável com manutenção de performance-status, é um objetivo aceitável para a maioria das pacientes. 14.05.10 12:19:55 Tabela 1. Principais agentes para tratamento sistêmico Droga Dose RO (%) Topotecana8 1 mg/m²/dia x 5 a cada 4 sem 15 a 20 Paclitaxel9 175 mg/m² em 3h a cada 21 dias. 80 mg/m²/semana x 4 sem a cada 6 sem 24 a 30 100 mg/m² de 21/21 dias 20 a 35 50 mg/m²/dia x 21 a cada 4 sem 235 Doxorrubicina lipossomal 35-50 mg/m² a cada 3 sem 17 a 23 Gencitabina 800 a 1.100 mg/m²/sem x 3 sem 15 a 20 Vinorelbina14 25 a 30 mg/m²/sem x 3 sem 15 a 30 Ifosfamida Docetaxel10 Etoposídeo oral 11 12 13 1 a 1,2g/m²/dia x 5 dias a cada 3 sem 10 16 20 mg 2 x/dia 15 17 250 a 300 mg/m² 90’ a cada 3 sem 17 100mg/m² 21/21 dias 11 a 23 1.250 mg/m² 2x/14 dias, 21 dias ± 24 15 Tamoxifeno Irinotecano Oxaliplatina 18 Capecitabina 19 Estádio III (ótima) Estádios III e IV (subótima) Resposta à quimioterapia inicial Resposta Estável Resposta Progressão Estável Progressão PR CR CR PR Intervalo livre de tratamento > 6 meses Doença recorrente sensível à platina • Ensaios de fase II • Retratamento platina ± paclitaxel • Tamoxifeno • Ensaio biológico • Outros regimes de 2a linha* < 6 meses Doença recorrente resistente à platina • Ensaios de fase II • Outros regimes de 2a linha* Doença persistente Pequeno volume residual: • IP platina ou paclitaxel • Platina ± paclitaxel • Tamoxifeno • Ensaio biológico Doença refratária resistente à droga • Ensaios fase II • Outros regimes de 2a linha* Grande volume residual • Platina ± paclitaxel • Ensaios de fase II • Outros regimes de 2a linha *Outros regimes de 2a linha incluem topotecana, etoposídeo oral, doxorrubicina lipossomal, paclitaxel e gencitabina. Figura 1. Extensão da doença após cirurgia citorredutora. 10183 CHYMION 5.indd 7 7 14.05.10 12:19:57 José Ricardo Chamhum de Almeida Farmacêutico-bioquímico e técnico responsável pela Neoclínica Oncologia (Juiz de Fora, MG) Uma nova realidade para os farmacêuticos em oncologia P ara atuar em uma central de quimioterapia, são necessárias segurança na manipulação dos antineo plásicos e referências adequadas sobre biossegu rança. O trabalho em equipe é essencial. Falck et al. foram os primeiros a notar evidência de mutagenicidade na urina de enfermeiras que manipulavam drogas citostáti cas. Eles concluíram que o risco de mutagenicidade urinária é maior conforme se eleva o tempo de exposição dos trabalha dores, por isso a importância do revezamento semanal. Esta é uma pequena amostra da relevância que se dá para que os profissionais envolvidos no manejo de anti neoplásicos se especializem. José Ricardo Chamhum de Almeida, farmacêutico-bioquímico e técnico responsável pela Neoclínica Oncologia ( Juiz de Fora, MG), atento às exigências desse cenário, escreveu em 2004 Farmacêuticos em oncologia: uma nova realidade (Atheneu) em 2004. O livro compila importantes informações desde conceitos ge rais em oncologia até o código de ética farmacêutica. São 17 capí tulos bem elaborados, cujas re ferências permitem ao leitor um complemento em suas pesquisas. Em outubro próximo será lança da a segunda edição, com infor mações detalhadas e uma revisão 10183 CHYMION 5.indd 11 atualizada dos capítulos, bem como a inserção de con teúdos inéditos. Chamhum falou à Chymion sobre seu trabalho, confira: Por que o senhor considera que os farmacêuticos que atuam em oncologia estão vivenciando uma nova realidade? Em 1996, foi publicada a Resolução do Conselho Federal de Farmácia (CFF) nº 288 pregando que o farmacêutico passava a exercer legalmente o preparo de antineoplási cos. Quatorze anos depois, temos um cenário mais atuante no mercado brasileiro, proporcionado pela Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 220/2004, que aprova o regulamento técnico de funcionamento dos serviços de te rapia antineoplásica. Além disso, a Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (Sobrafo) atua ativamente, por meio da promoção de atividades, de congressos e com o curso a distância Farmacologia Clínica em Oncologia, que finalizou em abril deste ano. É claro que a atuação do farmacêutico em oncologia não se resume somente à manipulação. Ele também atua na aquisição, na manipulação, no transporte e no destino ade quado dos resíduos dos antineoplásicos. Outra função ele mentar é na rastreabilidade de medicamentos e materiais, tanto no ambiente hospitalar quanto no ambulatorial. O cenário continua em evolução? Sim, e cada vez mais crescente. Acredito que o farma cêutico que está atuando na oncologia atualmente pos sua mais oportunidades de estudo, apoio das legislações e uma oportunidade de trabalhar em equipe. Outro importante cenário é a atenção farmacêutica aos pacientes oncológicos. Novos caminhos estão sendo trilha dos pelo farmacêutico que atua na oncologia, sendo neces sários crescimento na área de pesquisa, trabalhos publicados em revistas e melhor valorização desse profissional. Referência Falck K, Gröhn P, Sorsa M, Vainio H, Heinonen E, Holsti LR. Mutagenicity in urine of nurses handling cytostatic drugs. Lancet. 1979;9:1250-1. 11 14.05.10 12:21:35 Referências 1. Hennessy BT, Coleman RL, Markman M. Ovarian cancer. Lancet. 2009;374:1371-82. treatment of advanced epithelial ovarian cancer. J Natl Cancer Inst. 1995;3;87(9):676-81. 2. Markman M, Markman J, Webster K, Zanotti K, Kulp B, Peterson G, et al. 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Phase II trial of single agent cetuximab in patients with persistent or recurrent epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma with the potential for dose escalation to rash. J Clin Oncol. 2007;25(suppl):5577(abstr). 8 10183 CHYMION 5.indd 8 14.05.10 12:19:58 12 10183 CHYMION 5.indd 12 14.05.10 12:22:01 Preservação da fertilidade em mulheres com câncer de ovário que serão submetidas à quimioterapia O câncer de ovário, apesar dos aparentes avanços terapêuticos das últimas décadas, continua sendo a principal causa de morte den tre as neoplasias ginecológicas1. É o sexto tipo de câncer mais frequente entre as mulheres, com aproximadamente 205 mil no vos casos registrados por ano em todo o mundo, e representa entre 4% e 5% de todos os tumores no sexo feminino. Uma das questões mais delicadas em relação ao tratamento de mulheres jovens com o diagnóstico de câncer é o comprometimento da fertilidade. O tratamento do câncer de ovário geralmente envolve a remoção completa do útero e ambos os ovários, o que leva à menopausa e expõe mulheres jovens aos riscos da privação prolongada de estrógeno. A maioria dos casos de câncer de ovário ocorre em mulheres com idade superior a 40 anos e é detectada em estágio avançado. Entretan to até 17% desses tumores são detectados entre mulheres com idade inferior aos 40 anos no estágio inicial da doença. A quimioterapia, como base no tratamento para muitos tipos de cânceres, pode cau sar um dano gonadal irreversível, já que os ovários são órgãos extremamente sensíveis às drogas citotóxicas e possuem um número limitado e insubstituível de folículos. A preservação da fertilidade, nas mulheres jovens em idade reprodutiva com câncer de ovário, deve ser sempre considerada, sendo importante analisar os riscos e benefí cios antes do início do tratamento. Os tumores ovarianos são classificados em três tipos, dependendo de sua biopato logia, seu prognóstico e seu tratamento: Luiz Eduardo Trevisan de Albuquerque Especialista em Reprodução Humana pelo Serviço de Medicina da Reprodução do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Instituto Dexeus, Barcelona (Espanha), médico do Setor de Reprodução Humana da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e diretor médico do Centro de Reprodução Humana Fertivitro CRM-SP: 61351 13 10183 CHYMION 5.indd 13 14.05.10 12:22:07 14 • Tumores de células germinativas: representa aproximada mente 5% do total de tumores malignos do ovário. Entretan to, correspondem a 80% dos cânceres de ovário nas pa cientes pré-adolescentes e adolescentes, com pico de incidência entre os 16 e 20 anos. Possuem uma extrema sensibilidade à quimioterapia e, portanto, são potencialmen te curáveis em qualquer fase. A regra empregada no tratamento desses tumores é o conservadorismo ex tremo, com o objetivo de preservar a fertilidade. O único papel da cirurgia é a biópsia dirigida com a finalidade de definir a linhagem tumoral. Na pior das hipóteses, haverá a necessidade de realizar a ooforecto mia, nos casos unilaterais bem encapsulados. A cura pela quimioterapia coadjuvante pode ser sempre uma opção, elevando as taxas de cura para 70% a 100%, mesmo em estádios mais avançados2. • Tumores borderline (baixo potencial de malignidade): não são precursores do câncer invasor, apresentam-se como organização isolada, com ca racterísticas próprias2. A taxa de proliferação é baixa por possuírem um crescimento muito lento, mas, por outro lado, mostram-se praticamente imunes à radio e à quimioterapia. A anexectomia simples nos casos unilaterais é indicada, já que existem registros de vá rias gestações em pacientes após essa intervenção3. A cirurgia conservadora que consiste na anexecto mia unilateral com biópsia do ovário contralateral estaria indicada no estádio Ia (Federação Interna cional de Ginecologia e Obstetrícia — FIGO), ou seja, tumor de cápsula íntegra, sem aderências, sem ascite, ausência de linfonodos aumentados na região ilíaca e paraórtica e, de preferência, com dimensões inferiores a 10 cm4. • Tumores epiteliais: são tumores de origem mesote lial, considerados mais letais na mulher, pois a maioria dos diagnósticos é feita em estádios mais avançados (70% a 80%). Trata-se de tumores de crescimento ex 10183 CHYMION 5.indd 14 tremamente agressivo, tornando rara a prevenção da fertilidade nessas pacientes, lembrando que a maior incidência ocorre em idade mais avançada (40 a 65 anos). Nos raros casos de incidência em idade repro dutiva, somente nos estádios Ia pode-se tentar pre servar a fertilidade5. Quimioterapia Segundo Tauchmanova et al.5, os quimioterápicos que cursam com danos gonadais irreversíveis são ciclofosfa mida, clorambucila, melafana, bussulfano, mostarda hi drogenada e procarbazina. A ciclofosfamida é o agente quimioterápico de forma dose-dependente que está mais frequentemente relacionado a danos causados aos oóci tos e às células da granulosa6. A cisplatina e a adriami cina são consideradas moderadamente gonadotóxicas7. Bleomicina, actinomicina D, vincristina, metotrexato e 5-fluorouracil estão associados com pouca ou nenhuma gonotoxicidade8. Técnicas para a preservação da fertilidade As principais técnicas utilizadas para preservar a ferti lidade são: criopreservação de embriões, de oócitos e de tecido ovariano. Existe ainda a opção de supressão da função ovariana, com análogos do GnRH, concomitan temente à quimioterapia e a medicamentos inibidores da apoptose. Criopreservação de embriões Trata-se de uma técnica bem estabelecida nas pacientes com desejo de gravidez futura e com risco de falência ovariana. Em 2005, de acordo com a Society for Assis ted Reproductive Tecnology (SART), as taxas globais de gravidez com transferência de embriões congelados foi de 28%, comparadas à taxa de 34% com embriões transferi dos a fresco9. Tal técnica possui algumas limitações, a saber: tempo hábil para induzir uma hiperestimulação ovariana con trolada (que geralmente compreende entre duas e três semanas antes de iniciar a quimioterapia), pacientes sem parceiro definido e pacientes com tumores estrogênio- 14.05.10 12:22:15 As principais técnicas utilizadas para preservar a fertilidade são: criopreservação de embriões, de oócitos e de tecido ovariano. Existe ainda a opção de supressão da função ovariana, com análogos do GnRH, concomitantemente à quimioterapia e a medicamentos inibidores da apoptose -dependente (nível suprafisiológico do estradiol nas hi perestimulações ovarianas). Criopreservação de oócitos Tem como vantagem não haver necessidade de um parcei ro no momento da realização do procedimento, evitando alguns problemas éticos quanto ao destino desses oóci tos caso a paciente venha a falecer, fato polêmico quando falamos de embriões. Recentes avanços nas técnicas de criopreservação dos oócitos (vitrificação) apresentam re sultados surpreendentes10. Criopreservação de tecido ovariano Deverá ser considerada como opção para as pacientes que possuam contraindicações ao hiperestímulo ovaria no, como o caso de tumores com receptores hormonais positivos e também falta de tempo hábil antes do início da quimioterapia. A técnica é classificada como experimental e tem como objetivo criopreservar fragmentos da camada cortical ovariana, local onde está localizada a coorte dos folículos primordiais. O descongelamento poderá ser destinado ao reimplante de localização tópica (na pelve), heterotópi ca (antebraço ou parede abdominal) ou ser maturado em laboratório (in vitro), sendo esta última opção exausti vamente pesquisada e de futuro ainda incerto. Em cer ca de 30 casos de transplante para a pelve, descritos na literatura, foram obtidos sete nascimentos. Já em trans plantes heterotópicos, apesar de embriões obtidos para transferência, não há relatos de gestação em andamento ou nascidos11. Teoricamente, o fato de retornar o tecido ovariano à pa ciente poderia devolver as células neoplásicas ou alterações genéticas, como a mutação BrCa1, correlacionadas ao car cinoma de ovário. Eficácia do emprego do análogo do GnRH Este como protetor da reserva ovariana nas pacientes submetidas à quimioterapia é questionável. Recente trabalho, prospectivo e randomizado, mostrou a efi cácia da proteção dos análogos agonistas do GnRH sobre a função ovariana12. Por ser um tratamento con troverso, não justifica sua utilização em pacientes sem tempo hábil para a hiperestimulação ovariana com fins de criopreservar oócitos e embriões, pois tal fár maco pode provocar efeitos negativos ao tratamento quimioterápico. Seu mecanismo de ação seria, talvez, diminuir o número de folículos primordiais recru tados (mais vulneráveis à quimioterapia), bloquear o desenvolvimento de novos folículos, mantendo os 15 10183 CHYMION 5.indd 15 14.05.10 12:22:21 folículos quiescentes e, provavelmente, diminuir o aporte sanguíneo aos ovários, diminuindo a absorção das células gonadais 13. Inibidores da apoptose A apoptose é um fenômeno natural que envolve a pro gramação genética das células podendo ser definida como morte celular programada. As drogas utilizadas na quimioterapia podem induzir a apoptose tanto das células tumorais quanto das células germinativas, le vando à depleção oocitária e à falência ovariana. Os inibidores apoptóticos poderiam ser empregados com o objetivo de bloquear a apoptose induzida pela qui mioterapia, protegendo, dessa forma, as gônadas, po rém mais estudos são necessários para estabelecer a efetividade desses inibidores na preservação da ferti lidade sem, entretanto, comprometer as taxas de cura do câncer. Conclusões Podemos concluir, apoiados nas deliberações do Comitê de Ética da Sociedade Americana de Medicina Repro dutiva14, que: • Os médicos têm o dever de informar as pacientes, em idade reprodutiva com câncer, sobre as opções que existem para a preservação da fertilidade antes do início do tratamento. • Os métodos, considerados bem estabelecidos, para a preservação da fertilidade são a criopreservação de em briões e a criopreservação de oócitos (vitrificação). • A criopreservação de tecido ovariano ainda deve ser considerada como técnica experimental. Referências 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics. 2008;Cancer J Clin. 2008;58:71-96. gshawe KD. Chemotherapy for gestational trophoblastic tumours hastens menopause by 3 years. Eur J Cancer. 1998;34:1204-7. 2. Nishio S, Ushijima K, Fukui A, Fujiyochi N, Kawano K, Komai K, et al. Fertility-preserving treatment for patients with malignant germ cell tumors of the ovary. J Obstet Gynaecol Res. 2006;32:416-21. 9. Abusief ME, Hornstein MD, Jain T. Assessment of United States fertility clinic websites according to the American Society for Reproductive Medicine (ASRM)/Society for Assisted Reproductive Technology (SART) guidelines. Fertil Steril. 2007;87:88-92. 3. Swanton A, Bankhead CR, Kehoe S. Pregnancy rates after conservative treatment for borderline ovarian tumors: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;135:3-7. 4. Trope C, Davidson B, Paulsen T, Abeler VM, Kaern J. Diagnosis and treatment of borderline ovarian neoplasms “the state of the art”. Eur J Gynaecol Oncol. 2009;30(5):471-82. 5. Tauchmanovà L, Selleri C, Rosa GD, Pagano L, Orio F, Lombardi G, et al. High prevalence of endocrine dysfunction in long-term survivors after allogeneic bone marrow transplantation for hematologic diseases. Cancer. 2002;95:1076-84. 6. Kenney LB, Laufer MR, Grant FD, Grier H, Diller L. High risk of infertility and long term gonadal damage in males treated with high dose cyclophosphamide for sarcoma during childhood. Cancer. 2001;91:613-21. 16 7. Tangir J, Zelterman D, Ma W, Schwartz PE. Reproductive function after conservative surgery and chemotherapy for malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol. 2003;101:251-7. 8. Bower M, Rustin GJ, Newlands ES, Holden L, Short D, Foskett M, Ba- 10183 CHYMION 5.indd 16 10.Cobo A, Kuwayama M, Pérez S, Ruiz A, Pellicer A, Remohi J. Comparison of concomitant outcome achieved with fresh and cryopreserved donor oocytes vitrified by the Cryotop method. Fertil Steril. 2008;89(6):1657-64. 11.Donnez J, Dolmans MM. Cryopreservation of ovarian tissue: an overview. Minerva Med. 2009;100(5):401-13. 12.Badawy A, Enashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril. 2009;91(3):6947. 13.Blumendelf Z. How to preserve fertility in young women exposed to chemotherapy? The role of GnRH agonist cotreatment in addition to cryopreservation of embryo, oocytes, or ovaries. Oncologist. 2007;12(9):1044-54. 14.Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation and reproduction in cancer patients. Fertil Steril. 2005;83(6):1622-8. 14.05.10 12:22:23 Florencia duarte Gerente da Unidade de Qualidade, Sandoz do Brasil Comprometimento com o controle de segurança e qualidade dos medicamentos são pilares da Sandoz A seleção da matéria-prima é importante para qualquer medicamento, mas no caso da oncologia ela é ainda mais significativa, principalmente entre os intravenosos ou na solução parenteral. Para esse tipo de produto, a escolha se faz ainda mais rigorosa, pois ele atinge diretamente a corrente sanguínea, ou seja, não há um mecanismo no organismo capaz de fazer uma “depuração”. Quando o indivíduo recebe o medicamento intravenoso, ele pode sofrer graves consequências, até mesmo a morte, se a qualidade não for boa. É por isso que a Sandoz preocupa-se e investe no controle de qualidade e segurança de seus medicamentos. A gerente da Unidade de Qualidade (Sandoz do Brasil), Sra. Florencia Duarte, falou à Chymion sobre esse rigoroso processo de seleção das substâncias. 17 10183 CHYMION 5.indd 17 14.05.10 12:22:33 18 Um mesmo medicamento, de procedências diferentes, pode ser de qualidade superior ou inferior? Este controle de qualidade é padronizado ou cada país possui suas próprias diretrizes? Sim, por isso um fator fundamental na seleção da ma téria-prima é a avaliação do drug master file (DMF), ou seja, a rota sintética que o fornecedor está usando para que seja possível identificar claramente o mate rial fornecido. Por exemplo, para a compra de um produto “x”, eu ve rifico seu DMF, que consiste em um documento dividido em duas partes, uma aberta e outra fechada. A primeira é aquela que a empresa divulga a seus clientes, e a fechada só é disponibilizada às autoridades sanitárias. Na parte aberta, nós fazemos um mapeamento e analisamos toda a rota sintética. Suponhamos que esse produto “x” seja um peróxido. Consequentemente será feita uma oxidação, portanto, é preciso avaliar os mecanismos químicos, as entradas dos reagentes, as soluções orgânicas ou inorgânicas que fazem parte desse processo sintético para se chegar à droga. Quando se chega ao produto final, ele pode ter uma série de contaminantes, como solventes orgânicos uti lizados na promoção de reações ou na capitalização destas. Ainda, o próprio produto, que em função do estresse causado pelo processo de síntese dos reagen tes, acaba gerando subprodutos, impurezas ou produ tos de degradação. Se houver atrito mecânico, condições ácidas, umidade, luz ou ar, dependendo da natureza de cada substância, poderá haver um produto de degradação que contamina rá o produto final. São justamente esses fatores que nós controlamos. Quando recebo o DMF, eu faço essa análise detalha da para ter certeza de que aquela substância foi puri ficada o máximo possível para eliminar as impurezas e os solventes orgânicos. Se restou alguma coisa, foi nos limites preconizados pelas autoridades sanitárias e pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que são níveis aceitáveis para uso humano. Esse controle de qualidade varia de acordo com o critério técnico de cada empresa. E este que eu descrevi é praticado pela Sandoz. Todos os países possuem diretrizes próprias que são apro priadas para aquele sítio, e esse trabalho é feito basicamen te durante o desenvolvimento do produto. 10183 CHYMION 5.indd 18 O fornecedor da substância pode mudar ou deve sempre ser o mesmo? Nós podemos ter até três fornecedores diferentes do princípio ativo. Para cada um deles eu posso ter coin cidência de rota sintética ou elas podem ser completa mente diferentes. Vocês realizam estudos de estabilidade dos produtos? Sim, realizamos de todos os produtos, e eles podem ocor rer em dois momentos. Pode ser durante o desenvolvi mento da droga, e é condição sine qua non: se eu faço desenvolvimento preciso fazer a estabilidade. A outra si tuação é na liberação, quando é feito o follow-up stability. Escolhe-se aleatoriamente um lote por concentração para que ele seja submetido ao estudo de estabilidade para ave riguar se o produto se mantém nas mesmas condições de quando foi desenvolvido. E como é feita a validação e a covalidação da metodologia empregada? Quando desenvolvida em outro país, a metodologia segue um protocolo internacional e é validada de acordo com as regras do Brasil. Segundo a legislação brasileira, os me dicamentos estrangeiros precisam ser covalidados. Esse processo é praticamente uma nova validação. Nós fazemos essa covalidação e avaliamos nosso produto diante dessa metodologia covalidada. Na Europa é diferente, pois eles aceitam o method transfer, ou seja, a transferência de metodologia. Eles en tendem que, uma vez validado, não é necessário fazer um novo teste. Quais são os requisitos exigidos pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no registro de medicamentos de cadeia fria e os medicamentos de temperatura ambiente em um país fase 4? Em 2004 o Brasil determinou que todos os produtos, com 14.05.10 12:22:34 exceção dos de cadeia fria, deveriam passar por uma esta bilidade chamada de zona 4 mais. Essa zona preconiza 30º C, permitindo mais ou menos 2 graus de variação, com 75% de umidade relativa. Esse padrão foi determinado com base em um estudo da temperatura global realizado pela OMS. Verificou-se que algumas regiões próximas à linha do Equador nas áreas de floresta equatorial e tropical tinham uma variação de umidade muito alta e de temperatura também. Portanto, países que adotaram essa zona 4 mais foram a Índia, o Brasil e a África, ou seja, os mais próximos da linha do Equador. Eles foram signatários desse protocolo com a OMS. Todas as indústrias brasileiras tiveram de realizar novos testes de estabilidade para produtos incluídos nessa nova zona. Quais são os principais desafios que vocês enfrentam para adequar produtos, principalmente os de temperatura ambiente, inicialmente desenvolvidos para outros países, ao clima tropical do Brasil? Inicialmente, o produto foi preconizado para outro país e, por conseguinte, passou em uma estabilidade que é menos estressante do que a brasileira. Ao chegar à zona 4 mais, o maior risco que esse produto sofre é o de perder o prazo de validade inicialmente estimado. Até poucos anos atrás, era comum vermos produtos, até mesmo os de referência, com prazo de validade de cinco anos. Atualmente isso não é mais comum, pois a Anvisa estabeleceu dois anos como limite. Isso ocorreu, pois ao chegar à zona 4, os produtos resistiam bem apenas duran te os dois primeiros anos. Do terceiro ano em diante ele já não resistia e os riscos potenciais de degradação come çavam a aparecer. Quais providências devem ser tomadas? É preciso adaptar a fórmula? Não necessariamente. Existem dois modos de se fazer a validação: reduzindo a data de validade do produto ou reformulando o produto para que ele se adéque ao novo ambiente e tenha um prazo de validade superior. Mas a conduta adotada dependerá do interesse de cada empresa e de como ela entende esse processo. Além disso, é preciso 10183 CHYMION 5.indd 19 considerar as instalações físicas e a verba disponível, pois a reformulação pode repercutir em um custo elevado, invia bilizando sua prática. A Sandoz possui algum programa de atenção aos farmacêuticos oncológicos, para orientá-los quanto ao manejo desses produtos? Nos dois últimos anos nós conduzimos alguns projetos aos farmacêuticos especializados em oncologia. Um dos pro gramas consistia em enviarmos um analista especialista em produtos de oncologia para ajudar os farmacêuticos que estavam com dificuldade para manipulação e sanar dúvidas sobre o produto. Assim, o técnico os orientava quanto à correta manipulação, ao armazenamento etc. Muitos dos problemas que acontecem são em função da manipulação não adequada, mas isso já está bem resolvido e atualmente são poucas as dúvidas acerca desse tema. Nós também fizemos outro programa em que convida mos grupos de farmacêuticos para visitarem nossa fábrica. Além de eles conhecerem todo o processo de produção, puderam comprovar nossa preocupação com a qualidade. Essa atenção é contínua. Todas as solicitações recebidas são atendidas por nossa equipe. 19 14.05.10 12:22:41 Fotos: Divulgação | MD Anderson Cancer Center Pesquisa, tecnologia e eficiência clínica definem MD Anderson Cancer Center Stella Galvão À 20 s voltas com um câncer metastático, o vice-presidente da República, José Alen car, desembarcou em maio do ano passado na cidade de Houston, no Texas, Estados Unidos. Foi se submeter a um tratamento experimental no MD Anderson Cancer Center, sob recomendação do oncologista Paulo Hoff, médico de Alencar. Hoff é diretor clínico do serviço de oncologia do Hospital Sírio-Libanês, cargo que assumiu depois de coordenar, por cerca de três anos, toda a área de desenvolvimento e pesquisas daquele que é considerado por muitos oncolo gistas como o maior hospital de câncer do mundo. Por mais de 60 anos o MD Anderson tem estado na li nha de frente da exploração de novos meios de prevenir e tratar o câncer, e para lá correm pacientes vindos de todas as partes do mundo para receber um tratamento eficaz e comprovado. Em 2009, o periódico U.S. News & World avaliou o hospital como o melhor no tratamento contra 10183 CHYMION 5.indd 20 o câncer, qualificação recebida seis vezes nos últimos oito anos. O centro no Texas é um dos primeiros no mundo em pesquisa de câncer, com 14 mil funcionários e cerca de 1,5 mil professores, médicos e cientistas. Pesquisa e bases tecnológicas Foi nesse microcosmo oncológico que os cientistas bra sileiros Renata Pasqualini e Wadih Arap encontraram o ambiente favorável para que as pesquisas que desenvol viam, em modelos animais, caminhassem até alcançar a fase clínica. O que a pesquisa propunha, e começa a se tornar realidade, é uma tecnologia de mapeamento de marcadores moleculares que proporciona o direciona mento de medicamentos exclusivamente a células-alvo do organismo. O avanço teve relação muito próxima com a gama de recursos oferecida pelo hospital vinculado à Universidade do Texas. 14.05.10 12:22:56 Um dos vértices da política da instituição implica “inte grar grupos de trabalho que atuam em outros centros de excelência, proporcionando a colaboração entre cientistas na base de pesquisas e pesquisadores que já atuam nas clínicas”, conforme se lê no link Pesquisa no endereço on-line. Renata Pasqualini e Wadih Arap detinham ainda as credenciais de artigos originais publicados nas prestigia das Nature e Science. Quando foram autorizados a usar a estrutura do MD Anderson, em 1999, o casal de pesqui sadores brasileiros começou a estabelecer um protocolo para fazer a seleção em doentes com câncer e iniciaram efetivamente o trabalho em medicina translacional. Em 2001, começaram a trabalhar com pacientes, uma popu lação de doentes terminais. A primeira droga, que está agora em estudo clínico, foi derivada do primeiro pacien te estudado, segundo Renata Pasqualini. Novidades no front tecnológico não param de ser incor poradas ao enorme arsenal terapêutico do MD Anderson. No ano passado, por exemplo, o departamento de radio terapia oncológica instalou uma unidade de radiocirurgia Leksell Gamma Knife Perfexion, um dos equipamentos mais avançados do mundo para tratar especificamente — em uma única sessão — uma ou mais lesões localizadas na cabeça. Inicialmente, o equipamento foi programado para ser utilizado para tratar, em uma única sessão, tumo res primários do cérebro e da base do crânio, bem como metástases cerebrais (únicas e múltiplas), conforme anún cio feito na ocasião pelo diretor do Programa de Radiação Estereotáxica do Sistema Nervoso Central do hospital, Eric Chang. A unidade Perfexion, segundo o médico, permite ampliar o acesso até o nível da base do crânio e da coluna cervical. Disseminando conhecimento Uma das políticas da instituição que ajuda a ampliar seu prestígio na comunidade oncológica internacional no meio científico consiste em disponibilizar seu corpo de médicos de maior prestígio para participar de simpósios, conferências e mesas-redondas ao redor do mundo. Um exemplo recente: A estrela do 1º Simpósio Internacio nal em Oncologia Gastrointestinal do Hospital A. C. Camargo, em abril deste ano, foi o cirurgião oncológi co Peter Pisters, do MD Anderson Cancer Center. Peter Pisters foi convidado para debater quem são os pacientes 10183 CHYMION 5.indd 21 candidatos a tratamento combinado com radio e quimio terapia antes da cirurgia e o papel da linfadectomia, que é a limpeza radical especializada de gânglios, para conter a evolução da doença ou recidiva. Pisters, uma das maiores referências mundiais em tratamento de câncer gástrico, debaterá também o real benefício do tratamento adjuvan te em tumores do estroma gastrintestinal (GIST) ofere cido aos pacientes. No ano passado, um dos destaques da programação de eventos do Hospital Israelita Albert Einstein foi o médi co Moshe Frenkel, diretor do Programa de Medicina In tegrativa do MD Anderson. Foi, aliás, um adendo teórico de peso ao programa com o mesmo perfil que o hospital já implantou de forma inédita no País. Frenkel, clínico-geral que se especializou em cuidados paliativos oncoló gicos, entende que é possível oferecer bem-estar a quem tem a doença mesmo na ausência de uma cura. Não à toa, o MD Anderson se tornou expoente na combinação do que há de melhor no tratamento convencional do câncer com as técnicas que abrandam as dores e os temores im possíveis de tratar com quimioterapia. 21 14.05.10 12:23:00