Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas

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Tratamento do paciente com
diabetes tipo 2 com insulinas
modernas: por que/quando/como
Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela Novo Nordisk.
http://www.medscape.org/viewarticle/837936
Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas: por que/quando/como
Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA,
especificamente diabetologistas, endocrinologistas, especialistas em medicina interna, médicos de família, cardiologistas e outros
profissionais de cuidados de saúde envolvidos na gestão de pacientes com diabetes mellitus.
O objetivo geral desta iniciativa é melhorar a gestão atual e futura de pacientes com diabetes mellitus ao educar profissionais de
cuidados de saúde de fora dos EUA sobre quando e como utilizar a insulina adequadamente na prática clínica.
Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a:
•
•
•
Examinar a fundamentação e a evidência para o início oportuno e a utilização adequada da insulina e seus análogos
modernos em pacientes com diabetes tipo 2.
Avaliar os gatilhos clínicos e diagnósticos específicos para determinar a época mais adequada para iniciar a insulinoterapia
como parte de uma abordagem de tratamento personalizada.
Avaliar as estratégias sobre como superar a inércia à insulina e como iniciar e otimizar a insulinoterapia na prática clínica.
Informações sobre o corpo docente e declarações
A WebMD Global exige que cada indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare
quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses.
Jiten P. Vora, MD, Professor de Medicina; Médico consultor e Endocrinologista dos Hospitais Universitários Reais de Liverpool
(Royal Liverpool University Hospitals), Liverpool, Reino Unido
Declaração: Jiten P. Vora, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp &
Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Stephen Gough, MD, FRCP, Professor de Diabetes; Médico consultor do Centro de Diabetes, Endocrinologia e Metabolismo de
Oxford (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology, and Metabolism, OCDEM), Churchill Hospital, Oxford, Reino Unido
Declaração: Stephen Gough, MD, FRCP, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals
North America, Inc.
Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Sanofi
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Stephen Colagiuri, MD, Professor de Saúde Metabólica do Instituto Boden para a Obesidade, Nutrição e Exercício (Boden
Institute of Obesity, Nutrition, and Exercise), Universidade de Sydney, Sydney, Nova Gales do Sul, Austrália
Declaração: Stephen Colagiuri, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
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Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and
Company; Medtronic, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; Sanofi; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals
North America, Inc.
Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb
Company; Eli Lilly and Company; Medtronic, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics; Sanofi; SERVIER
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A fundamentação para o início oportuno da insulina e o uso adequado de análogos em
indivíduos com DM2
Evidência dos benefícios do controle glicêmico
A obtenção de um controle glicêmico em estágio inicial da diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um aspecto essencial da gestão da
doença.[1] Os benefícios de um controle glicêmico prematuro e intensivo na redução do risco do desenvolvimento e do avanço de
complicações microvasculares e macrovasculares associadas com a DM2 foram demonstrados em ensaios clínicos históricos.[2-5]
Análises de estudos de mortalidade-morbidez de grande porte demonstraram que um controle glicêmico intensivo deu origem
a reduções significativas (14% a 15%) no risco de infarto do miocárdio (IM) não fatal até 5,4 anos.[2,6,7] Durante um estudo de
acompanhamento de dez anos do Estudo Prospectivo em Diabetes do Reino Unido (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS),
os pacientes com DM2 apresentaram uma redução contínua no risco de sofrerem complicações microvasculares, IM e morte
por qualquer causa além do período de controle glicêmico intensivo. Esta “memória metabólica” destaca a importância de não
esperar até que as complicações ocorram antes de melhorar o controle glicêmico.[5,8] Em contraposição ao acompanhamento
do UKPDS, o estudo clínico recentemente publicado chamado Ação em diabetes e doença vascular - Avaliação controlada de
Preterax e Diamicron com liberação modificada (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified
Release Controlled Evaluation, ADVANCE)-ON mostrou que um controle glicêmico estrito não reduziu a mortalidade ou desfechos
cardiovasculares de grande porte. Contudo, isto pode ser devido ao fato de que os pacientes neste estudo clínico tinham idade
mais avançada e uma maior duração da DM2 e, além disso, tiveram um período de acompanhamento mais curto (5 anos) em
comparação ao do UKPDS (10 anos).[9]
O estudo clínico chamado Ação para controlar o risco cardiovascular na diabetes (Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes, ACCORD) foi interrompido depois de ter encontrado uma associação entre o controle glicêmico intensivo e um aumento
da mortalidade por todas as causas. Contudo, a obtenção acelerada de alvos agressivos de hemoglobina glicosilada (HbA1c)
(<6%) pode ter sido um fator contribuinte.[10] Estudos posteriores demonstraram que o aumento da mortalidade estava associado
com níveis de HbA1c mais elevados e não com a hipoglicemia, e a sua causa não é completamente compreendida.[11,12]
Todavia, o controle glicêmico deve ser encarado em contexto mais abrangente de gerir o aumento do risco de morbidade vascular
e mortalidade associadas com a DM2.[10,13-15] O controle eficaz da morbidez vascular e da mortalidade é alcançado através de
modificação do estilo de vida, a utilização de agentes anti-hiperglicemiantes e a gestão de fatores de risco cardiovascular como,
por exemplo, hiperlipidemia e hipertensão. [9,16-18]
O papel da função das células β pancreáticas na DM2
A DM2 é caracterizada por um declínio gradual na função das células β pancreáticas, o que dá origem a uma deficiência insulínica
causada, parcialmente, pelos efeitos tóxicos de níveis elevados de glicose e ácidos gordos livres.[19,20] Antes do início da DM2,
muitos anos de resistência à insulina predispõem os pacientes a um declínio na função das células β.[21,22] O estágio inicial da
doença é caracterizado por uma redução na secreção prandial de insulina, porém, conforme a DM2 avança, ocorre também uma
redução da secreção de insulina basal, o que dá origem a uma hiperglicemia basal prolongada devido a uma perda global da
função das células β (Figura 1).[23]
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Figura 1. O impacto da redução da massa de células β no avanço da DM2. Adaptado de Meier JJ, e col.[23]
A importância do início oportuno da insulinoterapia
O objetivo de tratar a hiperglicemia em indivíduos recém-diagnosticados com DM2 é alcançar um controle glicêmico e, através da
sua manutenção, reduzir as complicações de longo prazo.[19] O controle glicêmico pode ser alcançado por meio de modificações
do estilo de vida e a utilização de tratamentos orais e injetáveis, incluindo a insulina.[24] Estratégias de tratamento precisam ser
modificadas regularmente conforme a DM2 avança, e pode vir a ser necessário incluir a insulina no esquema de tratamento.
Uma das metas da insulinoterapia é replicar o perfil fisiológico da insulina endógena a fim de minimizar os desvios nos níveis de
glicemia pós-prandial e suprimir a produção de glicose hepática entre as refeições.[25] A insulina é o agente de redução da glicose
mais potente, e existe evidência muito forte da sua capacidade de reduzir os níveis de HbA1c de maneira rápida e eficaz em
pacientes com DM2.[13,18,26,27] Contudo, a redução dos níveis de HbA1c com agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante
ao glucagon (glucagon-like peptide-1, GLP-1) parece ser pelo menos equivalente àquela ocorrida com a insulina basal,
conforme demonstrado por uma análise post hoc dos estudos clínicos DURATION-3 e LEAD-5.[28]
A insulina reverte rapidamente a glicolipotoxicidade associada com a DM2.[19] Para muitos pacientes, a insulina é a melhor opção
de tratamento, e o seu esquema normalmente incluirá também agentes anti-hiperglicemiantes orais, em particular, a metformina
ou os agonistas do receptor de GLP-1 injetáveis.
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Prorrogar o início da insulinoterapia pode dar origem a períodos prolongados de controle glicêmico inadequados. A introdução
precoce de insulina em esquemas de tratamento demonstrou prolongar a secreção da insulina endógena, e pode também
retardar o avanço da DM2.[27] A maioria das diretrizes de tratamentos principais recomenda um início precoce da insulinoterapia
em pacientes com hiperglicemia grave e a inclusão da insulina em esquemas para a maioria dos pacientes quando for evidente
que os alvos terapêuticos não são cumpridos.[18,29-31] Em vez de esperar pela piora nos níveis de HbA1c, os médicos são
aconselhados a modificar o esquema de tratamento do paciente para que possa alcançar o seu nível alvo de HbA1c. Mesmo assim,
a intensificação do tratamento é frequentemente prorrogada pelos médicos e este comportamento, conhecido como inércia
clínica, será tratado na segunda parte.
Benefícios, efeitos colaterais comuns e riscos da insulinoterapia
Os agentes anti-hiperglicemiantes orais podem ser muito eficazes em estágios iniciais da doença, mas a insulina demonstrou ser
eficaz em todos os estágios e frequentemente precisa ser incluída em um esquema de tratamento para possibilitar alcançar o
controle glicêmico.[12,18] Quando incluída na forma de um terceiro agente em um tratamento, é provável que a insulina seja mais
eficaz em melhorar o controle glicêmico que outros agentes orais, especialmente em pacientes com um nível de HbA1c de 9%
ou superior. A insulinoterapia permite que os pacientes com DM2 alcancem níveis de glicose plasmática em jejum (GPJ) quase
normais de uma maneira fácil e que pode ser continuada por muitos anos.[19] O tratamento com insulina é, via de regra, seguro e
nenhum aumento no risco de desenvolver doença oncológica ou cardiovascular foi demonstrado.[32,33]
Os efeitos colaterais mais comuns da insulinoterapia são a hipoglicemia e o aumento do peso. Entre 7% e 15% dos pacientes com
DM2 apresentam no mínimo um episódio hipoglicêmico por ano, e entre 1% a 2% apresentam um episódio grave.[17] O estudo de
hipoglicemia do Reino Unido (UK Hypoglycemia Study) mostrou que o risco de apresentar hipoglicemia entre os pacientes com
DM2 não foi superior ao dos pacientes tomando uma sulfonilureia no prazo de dois anos depois do início da insulinoterapia, e foi
consideravelmente inferior ao dos pacientes com diabetes tipo 1 durante os primeiros cinco anos de tratamento.[34] A frequência
dos episódios hipoglicêmicos também foi associada com diversos outros fatores, incluindo a utilização de alvos de HbA1c mais
rígidos, sulfonilureias, a redução da ingestão calórica, o consumo de álcool, refeições atrasadas e disfunção renal.[17,35] Pacientes
com DM2 com antecedentes de um ou mais episódios hipoglicêmicos graves demonstraram ter uma taxa de mortalidade
2 a 4 vezes maior, mas os motivos para tanto tal são desconhecidos.[35,36] Ademais, em vez de ser uma causa de uma taxa de
mortalidade mais elevada, a hipoglicemia pode ser um indicador para indivíduos com risco de morte mais elevado.[37] Mesmo
assim, é aconselhável reduzir a posologia da insulina em pacientes com DM2 com antecedentes de hipoglicemia.[17,18] O temor de
apresentar hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia noturna, habitualmente gera atrasos no início da insulinoterapia.[38]
O aumento do peso é outro efeito colateral comum da insulina. Os indivíduos com DM2 tratados com insulina podem ter um
aumento de peso de um a três quilos a mais que os indivíduos tratados com outros agentes anti-hiperglicemiantes.[17] No estudo
clínico UKPDS, os indivíduos que tiveram o maior aumento de peso no período de tempo mais curto foram aqueles tratados com
insulina, e os indivíduos recebendo tratamento intensivo tiveram um aumento de peso maior que os participantes no grupo de
tratamento tradicional.[14] O aumento de peso entre os pacientes com DM2 recebendo tratamento intensivo também foi relatado
nos estudos clínicos ADVANCE e ACCORD.[3,10] A maioria dos pacientes com DM2 já apresenta excesso de peso e, portanto, o
aumento de peso associado com a insulinoterapia pode ser particularmente preocupante. Além disso, o temor em apresentar
hipoglicemia pode fazer com que os pacientes comam em excesso para evitar a ocorrência do evento, e com isso contribuindo
para um aumento de peso ainda maior.[38]
As vantagens das insulinas modernas
O objetivo da terapia com insulina basal em bolus é reproduzir o perfil fisiológico da insulina endógena, satisfazendo as
exigências relacionadas com as refeições e as basais. Contudo, a insulina regular tem uma duração de ação mais prolongada e um
pico mais baixo que o perfil fisiológico de insulina depois de uma refeição, e a protamina neutra Hagedorn (neutral protamine
Hagedorn, NPH) apresenta um pico em perfil no prazo de quatro a oito horas, o que pode dar origem à hipoglicemia. Também
apresenta uma variação considerável entre pacientes e nos próprios pacientes e, assim, doses idênticas podem ter efeitos
glicêmicos diferentes.[39,40] Estas limitações estavam e estão sendo tratadas com o desenvolvimento de novos análogos da insulina,
tendo sido o primeiro disponibilizado nos anos 1990. Com os análogos, a molécula de insulina é modificada de modo a: (1)
encurtar a sua ação: análogos de resposta rápida que imitam a resposta insulínica a uma refeição e são utilizados em esquemas
insulínicos intensificados (aspártica, lispro, glulisina); ou (2) prolongar a sua ação: análogos da insulina basal que imitam a secreção
da insulina durante a noite e entre as refeições (detemir, glargina).[12] Os análogos da insulina representam um aperfeiçoamento
significativo na insulinoterapia.
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Os análogos da insulina basal de ação prolongada, detemir e glargina, apresentam perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos
mais demorados, mais planos e mais estáveis que os da NPH.[41] Os seus efeitos ocorrem no prazo de uma a quatro horas e têm
uma duração de ação de até 24 horas. Diversos ensaios clínicos em pacientes com DM2 demonstraram que a insulina detemir
(quando tomada uma ou duas vezes ao dia) e glargina (uma vez ao dia) alcançam um controle glicêmico similar entre si e similar
ao da NPH e são eficazes em diversos esquemas de tratamento insulínico.[42-44] Os esquemas que incluem insulina detemir ou
glargina permitem que a maioria dos pacientes alcance um nível de HbA1c inferior a 7%.[45,46] A insulina glargina e detemir têm
perfis de ação similares e ambos os agentes apresentam um risco menor de causar hipoglicemia, em particular hipoglicemia
noturna, do que a NPH.[44,46-48] Um exame sistemático e uma meta-análise de quatro estudos clínicos controlados e aleatorizados
de grande porte demonstrou que ambos os análogos são seguros e eficazes.[49]
Mesmo assim, apesar das vantagens sobre a insulina NPH, os análogos da insulina basal não replicam completamente o perfil
fisiológico basal da insulina, estão associados com um perfil de tempo x ação menos plano em doses mais elevadas, tendo menos
de 24 horas de duração de ação em alguns indivíduos, e ainda apresentam certa variabilidade no próprio paciente.[50,51] De modo
a tratar destas limitações, diversos análogos da insulina basal “de próxima geração” foram desenvolvidos nos últimos anos. O
objetivo destas novas terapias é administrar a insulina de modo contínuo, estável e previsível no prazo de 24 horas ou mais,
com variabilidade mínima e um baixo risco de causar hipoglicemia.[39,40,52] A insulina degludec está no estágio mais avançado de
desenvolvimento e a sua utilização foi autorizada na União Europeia em 2013. Apresenta uma duração de ação plana, estável
e ultralonga (>42 horas) devido à sua estrutura, permitindo que seja administrada uma vez ao dia, com intervalos posológicos
flexíveis entre 8 a 40 horas (Figura 2)[53,54] Isto permite que os pacientes acomodem doses perdidas e circunstâncias que evitam
uma administração noturna regular do medicamento.[55,56]
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O
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L
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Figura 2. Perfil farmacodinâmico de diferentes doses de insulina degludec. Adaptado de Heise T, e col.[53] TIG = taxa de infusão
de glicose
A insulina degludec tem uma meia-vida de 25 horas, e o efeito de redução da glicose aumenta em proporção aos aumentos
na dose.[53] A eficácia e a segurança da degludec foram avaliadas em diversos ensaios clínicos de pacientes com DM2. Quando
comprada com a glargina em esquema com insulina basal-bolus com insulina aspártica tomada com as refeições, demonstrou
níveis similares de controle glicêmico, mas taxas mais baixas de hipoglicemia global.[57] Quando comparada com insulina glargina
em esquema com administração uma vez ao dia de metformina por um ano, alcançou reduções similares nos níveis de HbA1c
aos da glargina, mas taxas de hipoglicemia noturna mais baixas.[58] Uma meta-análise de cinco estudos clínicos comparando a
insulina degludec com a glargina em pacientes que necessitavam de altas doses de insulina basal demonstrou que os pacientes
Pg.7
tratados com degludec apresentaram níveis de GPJ mais baixos, uma taxa de hipoglicemia global 21% menor e uma taxa de
hipoglicemia noturna 52% menor.[59]
Ao contrário da detemir e da glargina, a insulina degludec pode ser coformulada com outras insulinas. Em um estudo clínico
de validação de conceito em pacientes com DM2, uma coformulação de insulina degludec/aspártica demonstrou taxas de
hipoglicemia e reduções globais nos níveis de HbA1c similares aos da glargina, mas resultou em melhor controle da glicose
plasmática pós-prandial (GPP).[50] Sua utilização foi autorizada na União Europeia e em diversos outros países. Um estudo
clínico comparando a segurança da degludec com a glargina em pacientes com DM2 com alto risco de apresentarem eventos
cardiovasculares (DEVOTE) está sendo atualmente realizado.[60]
A insulina glargina U300 é uma nova formulação de glargina em estágio avançado de desenvolvimento clínico. Apresenta um perfil
de tempo x ação mais plano e mais prolongado do que a glargina padrão, com menor risco de causar hipoglicemia.[39,61-63] A insulina
peglispro (anteriormente conhecida como LY2605541) é um análogo de ação prolongada da insulina lispro que demonstrou
uma duração de ação além de 36 horas, taxas de hipoglicemia noturna mais baixas, reduções mais acentuadas no peso corporal
e menos variabilidade que a glargina; os estudos clínicos de fase 3 necessários para o pedido de aprovação estão agora
concluídos[64-66] Um medicamento biossimilar à insulina glargina com uma duração de ação de até 24 horas recebeu autorização
para utilização na União Europeia e nos Estados Unidos, mas ainda não está disponível no mercado.[67]
Formas análogas da insulina foram estudados em combinação com as terapias com base em incretina, agonistas do receptor de
GLP-1 e inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).[68] Suas ações são complementares, sendo que as insulinas basais melhoram
a GPJ e as incretinas controlam a GPP, com baixo risco para hipoglicemia e os efeitos compensadores no peso dos agonistas do
receptor de GLP-1 mitigam o aumento de peso associado com a insulina.[68,69] A combinação dos análogos da insulina com o
receptor de GLP-1 será tratada na segunda e terceira partes deste programa.
Os aperfeiçoamentos na insulinoterapia nos últimos anos possibilitados pelo desenvolvimento de análogos da insulina e a
capacidade de combinar e coformular análogos com outros agentes anti-hiperglicemiantes oferece benefícios clinicamente
importantes tanto aos médicos como aos pacientes no controle eficaz da hiperglicemia na DM2.
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Pg.12
Quando devem ser iniciadas as insulinas modernas em pacientes com DM2 como parte
de um plano de tratamento individualizado?
A fundamentação para a terapia anti-hiperglicêmica individualizada em pacientes com DM2
Há um consenso generalizado entre diversas diretrizes de tratamento sobre a necessidade do médico de adotar uma abordagem
centralizada no paciente na gestão da hiperglicemia em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). As decisões relacionadas
a quando e como iniciar o tratamento precisam levar em consideração a natureza progressiva e variável da doença, o impacto
exercido pela idade e as comorbidades, a variedade de fármacos disponível e o perfil de cada um. Fatores específicos do paciente
também precisam ser levados em consideração e é importante que o paciente assuma um papel ativo na gestão de sua doença.[1-4]
Na declaração de posicionamento de 2012 e atualização de 2015, a Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para
o Estudo de Diabetes (American Diabetes Association, ADA)/(European Association for the Study of Diabetes, EASD) recomendam
individualizar os alvos da hemoglobina glicosilada (HbA1c) e as estratégias de tratamento de acordo com as necessidades de
cada paciente. Os alvos devem levar em consideração a idade do paciente e a duração da DM2 e a presença de comorbidades,
bem como as exigências de seus estilos de vida e a motivação em melhorar o controle glicêmico.[3,4] As declarações destacam que
dieta, exercício e educação são a fundação de qualquer programa de tratamento da DM2. O algoritmo da Associação Americana
de Endocrinologistas Clínicos (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) de 2013 para tratar a DM2 também
enfatiza a importância de otimizar o estilo de vida do paciente, mas aconselha que toda a farmacoterapia necessária seja iniciada
simultaneamente com a modificação do estilo de vida. Também recomenda individualizar os alvos da HbA1c e selecionar terapias
que minimizam o risco de apresentar hipoglicemia e aumento do peso e que contam com mecanismos de ação complementares.[2]
As diretrizes recomendam uma abordagem em etapas à gestão da DM2, pela qual os pacientes são regularmente acompanhados
e o tratamento anti-hiperglicêmico é intensificado assim que for ficar evidente que os alvos glicêmicos não são cumpridos.
Alvos glicêmicos
Os alvos glicêmicos recomendados pelas diretrizes estabelecem um intervalo de 6,0% a 7,0% para a HbA1c para a maioria
dos pacientes. A AACE recomenda uma meta de 6,5% ou inferior para a HbA1c para a maioria dos pacientes, porém, caso isto
não possa ser alcançado sem resultados adversos, sugere-se uma meta inferior a 7%.[2] A Federação Internacional de Diabetes
(International Diabetes Federation, IDF) recomenda um alvo inferior a 7% para a HbA1c e até mesmo menor caso possa ser
alcançado com facilidade e segurança. Por outro lado, um alvo superior a 7% é recomendado aos indivíduos com comorbidades
ou aqueles que já apresentaram hipoglicemia devido ao controle glicêmico.[2] Esta abordagem individualizada para os alvos
glicêmicos também está refletida nas declarações de posicionamento da ADA/EASD.[3,4] A recomendação geral é um alvo de
HbA1c inferior a 7% para a maioria dos pacientes. Contudo, um alvo mais restrito (p. ex., 6,0% a 6,5%) pode ser estabelecido para
pacientes cuja duração da DM2 é curta, que têm longa esperança de vida e não têm doença cardiovascular significativa, desde
que o alvo possa ser alcançado sem o paciente apresentar hipoglicemia significativa ou outros eventos adversos. Alvos menos
restritos (p. ex., 7,5% a 8,0% ou superior) podem ser adequados para pacientes com esperança de vida limitada, antecedentes
de hipoglicemia grave, comorbidades abrangentes ou complicações avançadas e quando os alvos glicêmicos demonstram ser
difíceis de serem alcançados anteriormente (Figura).[3,4]
A glicose plasmática em jejum (GPJ) e a glicose plasmática pós-prandial (GPP) contribuem para a HbA1c, e ambas devem ser
examinadas para alcançar um controle glicêmico eficaz. Existe alguma evidência sugerindo que quando os níveis de HbA1c
são superiores a 7,0% apesar da terapia oral e de mudanças na dieta, a GPJ é um fator de contribuição mais dominante para
a hiperglicemia.[5,6] A estratégia frequentemente preferida para alcançar um controle glicêmico é, portanto, ter como alvo a
GPJ utilizando a insulina basal ou outros métodos. Caso os níveis de HbA1c se mantenham elevados depois de otimizar a GPJ,
é necessário tratar da contribuição pela hiperglicemia pós-prandial.[5-7] Os alvos de GPJ e GPP recomendados pelas principais
diretrizes de tratamento são mostrados na Tabela.[2,3,8,9] Todas as diretrizes defendem o acompanhamento dos níveis de HbA1c
regularmente, além de examinar e modificar o tratamento do paciente se os níveis de HbA1c continuarem acima do nível alvo.
Pg.13
RBQ++-*D*
FMMQ+$D*G
UBL++-*D*
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D
SBN++-*D*
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ML++-*D*
FMTL+$D*G
[RBM++-*D*
F[MML+$D*G
[SBT++-*D*
FMPL+$D*G
Tabela. Alvos recomendados para glicose plasmática
Dados oriundos de Garber AJ, e col.[2]; Inzucchi SE, e col.[3]; Handelsman Y, e col.[8]; International Diabetes Federation.[9] AACE =
American Association of Clinical Endocrinologists (Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos); ADA = American Diabetes
Association (Associação Americana de Diabetes); EASD = European Association for the Study of Diabetes (Associação Europeia para o
Estudo de Diabetes); GPJ = glicose plasmática em jejum; IDF = International Diabetes Federation (Federação Internacional de Diabetes);
GPP = glicose pós-prandial
Quando é a insulina recomendada nas diretrizes de tratamento?
Nas abordagens por etapas recomendadas pelas diretrizes, a terapia de primeira linha normalmente consiste em metformina
mais alterações no estilo de vida, progredindo então para terapia dupla se os alvos de HbA1c não tiverem sido cumpridos
depois de três meses, e depois avançando para a terapia tripla se os alvos não tiverem sido cumpridos depois de outros três
meses. Por exemplo, depois de três meses de monoterapia com metformina e o insucesso em alcançar um alvo de HbA1c, as
diretrizes da ADA/EASD recomendam acrescentar uma sulfonilurea, uma tiazolidinediona, um agonista do receptor do peptídeo-1
semelhante ao glucagon (glucagon-like peptide-1, GLP-1), um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), um inibidor da proteína
cotransportadora de sódio/glicose 2 (sodium glucose cotransporter 2, SGLT2) ou insulina basal ao esquema do paciente. Se os
níveis de HbA1c continuarem acima do alvo depois de outros três meses, as diretrizes recomendam acrescentar um terceiro
agente redutor da glicose dessa mesma lista (caso ainda não tenha sido acrescentado). A escolha depende de diversos fatores
específicos ao paciente e à doença.[3,4]
O algoritmo de controle glicêmico da AACE propõe uma abordagem em etapas similar, sendo a insulina uma das opções para a
terapia dupla e tripla, desde que seja utilizada com cautela (Figura). A AACE também recomenda utilizar agonistas do receptor de
GLP-1, inibidores da DPP-4 e inibidores da α-glucosidase como alternativas à metformina na monoterapia e sugere os agonistas
do receptor de GLP-1 como sendo o segundo agente preferido na terapia dupla com metformina e o terceiro agente preferido na
terapia tripla. Aconselha começar com monoterapia em pacientes com níveis de HbA1c abaixo de 7,5%, terapia dupla se os níveis
de HbA1c forem iguais a ou entre 7,5% e 9,0% e estratégias mais intensivas nos pacientes cujos níveis de HbA1c forem superiores
a 9,0%.
Pg.14
Z,-29,3-2912-2
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&,3,2&!1
31/&-+
&,27*&,
Figura. O algoritmo de controle glicêmico da AACE. Adaptado de Garber AJ, e col.[2] AACE = American Association of Clinical
Endocrinologists (Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos); i-AG = inibidor da α-glucosidase; -i-DPP-4 = inibidor
da dipeptidil peptidase-4; GLN = glinida; AR GLP-1 = agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon;
HbA1c = hemoglobina glicosilada; MET = metformina; QR = quick release (liberação rápida); SGLT2 = proteína cotransportadora
de sódio/glicose 2; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinediona.
Em última instância, a insulinoterapia é necessária para muitos pacientes conforme a DM2 avança.[3,4,10] A inclusão da insulina
(tradicionalmente uma insulina basal) na terapia tripla é claramente indicada para os pacientes que não alcançaram os alvos
glicêmicos com dois ou mais agentes anti-hiperglicemiantes e é acrescentada à terapia dupla ou utilizada para substituir outro
terceiro agente, tal como a sulfonilureia.[2-4,9-11] A insulina será provavelmente mais eficaz que a maioria dos outros agentes quando
utilizada na terapia tripla, especialmente se os níveis de HbA1c forem muito altos (≥9%). Os pacientes cujos níveis de HbA1c
continuarem descontrolados com a terapia tripla podem vir a progredir para estratégias insulínicas mais complexas envolvendo
múltiplas doses diárias. Isto será tratado na terceira parte deste programa.
A insulina também é recomendada na terapia dupla com metformina (novamente, geralmente uma insulina basal), acrescentada à
monoterapia ou para substituir um segundo agente menos eficaz.[2-4]
A utilização da insulina como esquema de tratamento inicial deve ser considerada em pacientes que apresentam hiperglicemia
grave (HbA1c >10%).[2-4,10,11] A maioria das diretrizes recomenda iniciar a insulinoterapia de curto prazo em pacientes com
hiperglicemia sintomática grave.[2-4,9,11] Esta representa uma maneira eficaz de reverter os efeitos tóxicos de curto prazo de níveis
elevados de glicose e ácidos gordos livres e existe certa evidência de que consegue preservar a função das células β.[12,13]
Pg.15
Pacientes adequados/gatilhos da HbA1c
A decisão de iniciar insulinoterapia e selecionar que tipo de insulina deve ser utilizada é complexa, sendo influenciada por
diversos fatores. Os médicos precisam levar em consideração o risco do paciente de apresentar eventos cardiovasculares, a
presença de comorbidades, os antecedentes e o risco de apresentar hipoglicemia, bem como a sua saúde geral e motivação para
iniciar insulina. Em última instância, a decisão de iniciar insulina precisa ser feita em consulta e com o apoio do paciente. Tanto
o médico como o paciente devem estar cientes de que os indivíduos cujos níveis de HbA1c são superiores a 8,0%, que tomam
dois ou mais agentes anti-hiperglicemiantes orais ou um agonista do receptor de GLP-1 e que apresentam DM2 de longa data
muito provavelmente não alcançarão os alvos glicêmicos com o acréscimo de outro agente oral. Para este tipo de paciente, a
recomendação é de acrescentar uma dose diária de insulina basal ao seu esquema.[2]
Como anteriormente descrito, existe um amplo consenso de que os pacientes com hiperglicemia grave irão provavelmente
beneficiar de uma insulinoterapia precocemente iniciada. Outros tipos de pacientes com DM2 que possivelmente irão beneficiar
de um início precoce da insulinoterapia são[12]:
1) os que apresentam um aumento mais pronunciado na GPJ do que na GPP;
2) pacientes mais magros, porque têm menor probabilidade de aumentar de peso e maior probabilidade de terem deficiência de
insulina;
3) pacientes obesos que tomam insulina combinada com um agonista do receptor de GLP-1 e
4) pacientes que tomam um agonista do receptor de GLP-1 cuja GPJ continua elevada.
Ademais, os pacientes com uma postura positiva sobre a insulinoterapia têm maior probabilidade de alcançarem taxas de
remissão mais elevadas. Um melhor controle glicêmico, um índice de massa corporal mais elevado, uma melhor resistência à
insulina e uma menor duração da DM2 no nível basal são fatores que preveem uma melhor resposta ao tratamento com insulina.
Uma obtenção mais rápida do controle da glicose e uma necessidade de doses mais baixas de insulina exógena preveem uma
melhor reposta durante o tratamento com insulina, enquanto que um controle glicêmico melhor e uma maior melhoria na função
das células β são fatores que preveem uma reposta melhor imediatamente depois do tratamento.
Obstáculos ao início da insulinoterapia na prática clínica
Embora os benefícios da insulina estejam bem estabelecidos, a sua introdução em esquemas de tratamento antihiperglicemiantes é frequentemente prorrogada até o desenvolvimento de complicações associadas com a DM2. O estudo de
levemir uma vez ao dia (Study of Once Daily Levemir, SOLVE) demonstrou que antes da introdução da insulina detemir de longa
duração nos esquemas de tratamento, o nível médio de HbA1c entre os pacientes era de 8,9%, e a duração média da doença
era de 10 anos.[14] Um estudo com mais de 80.000 pacientes com DM2 no Reino Unido mostrou que os níveis médios de HbA1c
quando o tratamento com insulina havia sido iniciado eram 8,7% a 9,7%, e o controle glicêmico era deficiente durante mais de
sete anos antes da introdução da insulina.[15]
A incapacidade de introduzir ou intensificar a insulinoterapia pode ser devida à inércia clínica, pela qual um médico ou outro
profissional de cuidados de saúde reconhece a existência de um problema mas não toma nenhuma medida.[16,17] Um estudo com
coortes realizado em 2010 em pacientes com DM2 no Reino Unido demonstrou que, em média, os níveis de HbA1c chegavam a
9% antes de o tratamento ser intensificado.[18] Esta ausência de ação em lidar com o problema de controle glicêmico deficiente em
pacientes com DM2, apesar de reconhecer-se o problema clínico que ela traz, está bem documentada.[17,19]
Contudo, as posturas dos pacientes também são responsáveis pelos atrasos no início do tratamento com insulina. Um estudo
com pacientes com DM2 nos Estados Unidos mostrou que aproximadamente trinta por cento dos indivíduos que eram receitados
insulina não a iniciavam ou não renovavam sua receita médica.[20] Muitos pacientes têm uma opinião negativa sobre iniciar a
insulinoterapia, vendo a insulinoterapia como sendo uma falha própria ou associada a um aumento do risco de complicações
relativas à diabetes.[21,22] Tanto os médicos como os pacientes podem ter a percepção de que os esquemas de insulina são
complexos e podem afetar negativamente a vida diária do paciente.[22,23] Também podem ter preocupações relativas ao aumento
do risco de hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia noturna, que tem sido associada com a insulina.[24,25] O receio do
aumento do peso associado com a insulina é outro obstáculo à sua utilização, uma vez que a maioria dos pacientes com DM2 já
apresenta excesso de peso e também pode vir a comer em demasia como modo de defesa contra a hipoglicemia.[24] O temor de
agulhas também é um obstáculo contra a utilização da insulina para alguns pacientes.[20]
Pg.16
Como superar a inércia insulínica
Estudos sobre as posturas em relação à insulinoterapia demonstraram que é menos provável ocorrerem atrasos em seu início
entre especialistas do que entre médicos de família e enfermeiros. Estes estudos também recomendam intervenções educativas
para facilitar o uso da insulina e para evitar que os médicos usem a possibilidade da adminitração da insulinoterapia como
ameaça aos pacientes.[26-28] O questionário on-line sobre posturas, desejos e necessidades da diabetes (Diabetes Attitudes,
Wishes and Needs, DAWN2) de 2013, realizado com 4785 prestadores de cuidados de saúde em 17 países, demonstrou que até
aproximadamente trinta por cento dos profissionais de cuidados de saúde não contavam com nenhum tipo de formação formal
em relação à diabetes. Com base neste resultado, os autores expressaram a necessidade de mais educação, formação e recursos
para poder superar os obstáculos contra uma assistência ideal.[29]
O desenvolvimento de análogos da insulina basal ajudou a lidar com alguns dos obstáculos à insulinoterapia. Eles estão
associados com menores taxas de hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia noturna, do que as insulinas mais antigas, e com
aperfeiçoamentos no controle glicêmico. A disponibilidade de posologia uma vez ao dia faz com que a sua administração seja
mais fácil que a das insulinas antigas.[30-32] O perfil de ação ultralongo dos análogos de segunda geração mais modernos significa
que os pacientes podem manter o controle glicêmico mesmo quando eles variam os intervalos de administração, proporcionando
mais flexibilidade do que era possível anteriormente.[33,34] A utilização de agonistas do receptor de GLP-1, que conta com efeitos
neutros no peso, combinada com análogos da insulina basal ajuda a mitigar o aumento do peso associado com a insulina.[35,36]
Aperfeiçoamentos da insulinoterapia devido ao desenvolvimento de análogos da insulina de longa duração oferecem a
possibilidade de um melhor controle glicêmico em pacientes com DM2 e a oportunidade de lidar com alguns dos principais
motivos para a falha em introduzir a insulina em esquemas de uma maneira oportuna que otimize os resultados do tratamento.
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Pg.19
De que maneira a insulinoterapia pode ser iniciada e otimizada na prática clínica?
Estratégias para iniciar a insulinoterapia
A meta da insulinoterapia é replicar o perfil fisiológico da insulina endógena, a fim de minimizar os desvios nos níveis de glicose
plasmática pós-prandial (GPP) e suprimir a produção de glicose hepática entre as refeições.[1] Ela é altamente eficaz em alcançar
o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), e diversas formulações de insulina e esquemas de
tratamento estão disponíveis. As diversas formas de preparação da insulina são mostradas na Tabela 1.[1-5] A escolha da insulina vai
depender da duração da DM2 do paciente, dos seus níveis de GPP, bem como da sua postura a respeito de utilizar esquemas mais
complexos.
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Tabela 1. Formulações de insulina atualmente disponíveis
Adaptado de Borgoño CA, e col.[1]; Owens DR, e col.[2,3]; Heise T, e col.[4,5] NPH = neutral protamine Hagedorn (protamina neutra
Hagedorn); NPL = neutral protamine lispro (protamina neutra lispro); NPA = neutral protamine aspart (protamina neutra aspártica);
início = tempo entre a injeção e a insulina começar a fazer efeito; pico = tempo depois da injeção que demora para a insulina alcançar a
sua eficácia máxima; duração= período de tempo global durante o qual a insulina permanece eficaz.
*A liraglutida é um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon; outras insulinas basais de segunda geração em vias de
desenvolvimento mas que ainda não receberam autorização pelos órgãos reguladores incluem a U300 e a peglispro; um medicamento
biossimilar à insulina glargina recebeu autorização para ser utilizado na União Europeia e temporariamente nos Estados Unidos.
Pg.20
A protamina neutra Hagedorn (neutral protamine Hagedorn, NPH) é uma insulina de ação intermediária com um perfil de ação
em pico acentuado. Esta também pode dar origem à variabilidade entre pacientes e no próprio paciente devido à necessidade de
ressuspensão antes da administração. Pode ser utilizada na forma de insulina basal com administração uma ou duas vezes ao dia
ou em preparado misturado pelo próprio paciente com insulina de ação curta.[2] Os análogos da insulina basal, tais como a insulina
detemir e glargina, começam a fazer efeito no prazo de meia hora a uma hora, contam com um perfil de ação relativamente
plano e têm uma duração de ação de 24 horas ou mais. Os análogos da insulina basal de segunda geração, tais como a insulina
degludec, têm um tempo de ação ainda mais longo, com duração de mais de 42 horas. Um medicamento biossimilar à insulina
glargina recebeu aprovação para ser utilizado na União Europeia e também temporariamente nos Estados Unidos. A insulina
glargina U300 e a insulina peglispro, atualmente em vias de desenvolvimento mas ainda sem autorização, também contam com
ação ultralonga, com duração de ação de 36 horas ou mais.[6,7]
As insulinas de ação curta formam o componente em bolus dos esquemas de insulina, mas eles não imitam a produção da
insulina endógena em resposta a uma refeição e isto pode resultar em hipoglicemia pós-prandial tardia e hiperglicemia pósprandial prematura. Os análogos da insulina de ação rápida mais modernos, tais como a insulina aspártica e a lispro, têm um
início e um pico mais rápidos e uma ação de duração mais curta e são habitualmente utilizados na prática clínica para substituir as
insulinas de ação curta.[1] As insulinas pré-misturadas, também conhecidas como insulinas bifásicas, são uma combinação fixa de
uma insulina basal e uma insulina prandial em uma única injeção, administrada uma ou duas vezes ao dia antes das refeições.[8]
Quase toda insulina, quando titulada de maneira agressiva, permite que os pacientes alcancem níveis alvos de hemoglobina
glicosilada (HbA1c). Contudo, diferentes esquemas podem resultar em resultados desfavoráveis, particularmente a hipoglicemia,
que são obstáculos a um bom controle glicêmico. Por esse motivo, a abordagem recomendada para avaliar os esquemas de
insulina é a de utilizar ensaios clínicos de “tratamento-para-alvo”, nos quais a insulina em todos os grupos de tratamento é titulada
e a glicemia é acompanhada, de modo a alcançar níveis similares de controle glicêmico. Isto permite que diferentes esquemas
sejam comparados em relação não apenas aos critérios glicêmicos mas também de acordo com critérios não glicêmicos como, por
exemplo, aumento de peso, hipoglicemia e outros resultados relativos à segurança.[9,10]
Esquemas para iniciar a insulinoterapia
A insulinoterapia pode ser iniciada mediante a utilização de insulinas basais ou insulinas pré-misturadas administradas uma vez
ao dia. A meta dos esquemas basais é proporcionar níveis de insulina mais uniformes durante um período de 24 horas, ao suprimir
a produção da glicose hepática durante o sono e entre as refeições. Os benefícios para a maior parte dos pacientes com DM2
de iniciar o tratamento com uma insulina basal foram demonstrados no estudo clínico 4-T, no qual eles foram associados com
uma incidência significativamente mais baixa de hipoglicemia ou aumento de peso em comparação aos esquemas com insulina
pré-misturada ou prandial.[10,11] Os análogos da insulina de longa duração, tais como a insulina detemir e glargina, permitem que
os pacientes alcancem o controle glicêmico com um risco menor de apresentarem hipoglicemia do que a NPH,[12-15] e os novos
análogos da insulina oferecem benefícios ainda maiores que os análogos da insulina de primeira geração.
Por exemplo, a insulina degludec está associada com níveis ainda mais baixos de hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia
noturna, que a insulina glargina, e com reduções significativamente maiores nos níveis de glicose plasmática em jejum (GPJ).[16,17]
A monoterapia de insulina basal é atualmente o esquema inicial de insulina mais convencional, uma vez que ele é relativamente
simples de ser seguido pelo paciente. O esquema com insulina basal ideal envolve acrescentar uma única dose de 10 U (0,1 a 0,2
U/kg) como dose inicial ou superior (dependendo do grau de hiperglicemia) a um ou dois agentes anti-hiperglicemiantes.[18,19] A
insulina deve ser administrada no mesmo horário todos os dias (p. ex., antes de dormir), e a posologia deve ser titulada de acordo
com o nível de GPJ.[20] A posologia deve ser aumentada ou reduzida em incrementos de 2 a 3 U a cada três dias, dependendo se os
níveis de GPJ estão acima ou abaixo do alvo. Diversos algoritmos estão disponíveis para a titulação feita pelos próprios pacientes.
Na forma de esquema de insulina inicial, as insulinas pré-misturadas são administradas uma vez ao dia antes da refeição principal
ou duas vezes ao dia antes da refeição matutina e noturna. Elas são mais adequadas para pacientes com DM2 com níveis de
GPP elevados e níveis de HbA1c de 8,5% ou superiores. As pré-misturas são mais eficazes do que as insulinas basais em reduzir
os níveis de HbA1c, mas estão associadas a um maior aumento de peso e a uma maior incidência de hipoglicemia.[10,21-23] Os
esquemas são mais complexos, uma vez que os pacientes precisam medir a glicemia com mais frequência. Também são menos
flexíveis, uma vez que a insulina de curta duração não pode ser titulada em separado da insulina de ação prolongada.[18,24] Em
esquemas com insulina pré-misturada administrada uma vez ao dia, o tratamento deve ser iniciado com uma dose baixa de
insulina (6 a 10 U, dependendo dos níveis de glicose) que é administrada antes da refeição principal. A dose deve ser titulada de
acordo com os níveis de glicose pré-prandial na próxima refeição principal ou de acordo com os níveis de GPJ. A dose pode ser
aumentada em incrementos de 2 a 3 U não mais que duas vezes por semana.[25-27]
Pg.21
Esquemas para intensificação da insulinoterapia
Muitos pacientes respondem bem ao tratamento com insulina basal em monoterapia ou com insulinas pré-misturadas
administradas uma vez ao dia, e conseguem alcançar o controle glicêmico quando seguem esses esquemas. Contudo, com o
passar do tempo, outros tratamentos podem vir a ser necessários para alguns pacientes porque a função das células β continua a
piorar e o controle glicêmico piora ainda mais devido à natureza progressiva da doença. Se um paciente não conseguir alcançar
controle da HbA1c apesar de apresentar níveis normais ou quase normais de GPJ, é provável que ocorram desvios da GPP e que
seja necessário aumentar a quantidade de insulina antes de uma refeição.[18,28] Diversas opções estão disponíveis para intensificar a
insulinoterapia a fim de reduzir os níveis de GPP.
Insulina basal-plus
Um esquema basal-plus envolve o acréscimo de uma injeção de insulina prandial de ação rápida antes da refeição que mais
contribui para a hiperglicemia pós-prandial. Este deve ser titulado em incrementos de 2 a 3 U a cada três dias até que a GPP
seja inferior a 10 mmol/L. Pode vir a ser necessária uma segunda administração de insulina prandial caso o nível alvo de
HbA1c não seja alcançado. Os esquemas basal-plus são uma intensificação gradual da insulinoterapia, e pode ser necessário
ajustar tanto a dose da insulina basal como da prandial durante este processo para poder otimizar o controle glicêmico e
minimizar a hipoglicemia.[28,29] Dados oriundos de ensaios clínicos demonstraram que, em comparação a esquemas que utilizam
exclusivamente a insulina basal, os esquemas basal-plus alcançam um controle glicêmico significativamente melhor, com
aumento de peso limitado e um baixo risco de apresentar hipoglicemia, bem como uma melhor sensação de bem-estar pelo
paciente e satisfação com o tratamento.[30-33] Eles também têm o potencial de prorrogar a progressão de muitos pacientes com
DM2 para um esquema de reposição de insulina pleno, especialmente se não houve atraso no início da insulinoterapia.[28]
O análogo da insulina de longa duração degludec foi coformulado com um análogo da insulina aspártica, e ensaios clínicos
em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 demonstraram que ele alcança reduções nos níveis de HbA1c similares à da
insulina detemir e glargina. As taxas de hipoglicemia noturna foram menores em comparação às da insulina detemir e glargina,
e as reduções na GPJ foram maiores em comparação às da insulina glargina.[34-37] Portanto, tem o potencial de ser utilizado não
apenas para intensificar a insulinoterapia, como também para iniciar a terapia ao tratar das necessidades de insulina prandial e
basal do paciente já desde o início e prorrogando a necessidade de intensificação.
Insulina pré-misturada
Uma alternativa à intensificação usando um esquema basal-plus é mediante a utilização de insulinas pré-misturadas duas vezes
ao dia, salvo quando o esquema tiver sido iniciado utilizando uma pré-mistura administrada duas vezes ao dia. Como descrito
anteriormente, as pré-misturas são mais adequadas para pacientes com DM2 em estágios mais avançados da doença, e os
esquemas são menos flexíveis que os outros esquemas disponíveis.
Se o controle glicêmico de um paciente continuar a piorar com um esquema de insulina basal-plus ou pré-misturada com
administração duas vezes ao dia, é muito provável que venha a necessitar de uma intensificação ainda maior da insulinoterapia.
Existem várias maneiras de fazer isto, incluindo a terapia plena com insulina basal em bolus, terapia de infusão subcutânea
contínua de insulina (bomba de insulina) ou um esquema com a administração de insulina pré-misturada três vezes ao dia.[38] Os
esquemas com insulina pré-misturada contam com um cronograma menos exigente e menos complicado de acompanhamento
da glicose e injeções que os esquemas com insulina basal em bolus e são uma boa opção para alguns grupos de pacientes.[39]
Insulina basal em bolus
A abordagem mais comum é progredir para um esquema pleno com insulina basal em bolus, uma vez que ele oferece a cobertura
prandial mais flexível e precisa. Isto geralmente envolve o acréscimo de uma terceira dose de uma insulina de ação rápida ao
esquema com insulina basal, de modo que a insulina seja injetada antes de todas as três refeições principais todos os dias.[28] A
combinação de insulina glargina com aspártica ou lispro e insulina detemir com aspártica demonstraram oferecer um melhor
controle glicêmico em comparação com a insulina NPH/regular, bem como uma incidência mais baixa de hipoglicemia e um
menor aumento de peso.[40] Os análogos da insulina basal novos, tais como a degludec, oferecem ainda mais benefícios que
os análogos de primeira geração em esquemas de insulina basal em bolus. No estudo clínico BEGIN Basal-Bolus Type 2, que
comparou a insulina degludec com a glargina em esquemas com insulina basal em bolus com insulina aspártica administrada
com as refeições, foram alcançadas reduções similares nos níveis de HbA1c depois de um ano (1,1% vs 1,2%), porém as taxas de
hipoglicemia global e noturna foram mais baixas com a degludec do que com a glargina (11,1 vs 13,6 e 1,4 vs 1,8 episódios por
paciente-ano de exposição, respectivamente; P <0,05 para ambas).[41]
Pg.22
Combinação de insulina basal/incretina
Um dos possíveis problemas com a intensificação da insulinoterapia é o aumento do risco de apresentar hipoglicemia e aumento
de peso, uma vez que ambos podem afetar a qualidade de vida. Uma estratégia alternativa, que lida com essas questões, é
acrescentar um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou um inibidor da dipeptidil peptidase-4
(DPP-4) a um esquema com insulina basal em vez de uma insulina prandial.[42,43] As ações dos agentes baseados em incretina e das
insulinas são complementares: as insulinas basais melhoram a GPJ, e as incretinas controlam a GPP. Ademais, as incretinas têm um
risco mais baixo de causarem hipoglicemia, e os efeitos neutros no peso dos agonistas do receptor de GLP-1 mitigam o aumento
do peso associado com a insulina.[43-50]
Estudos clínicos examinaram o acréscimo de inibidores da DPP-4 e agonistas do receptor de GLP-1 (exenatida, lixisenatida,
albiglutida e liraglutida) à terapia com insulina basal em andamento ou o acréscimo de insulina basal à terapia com agonistas
do receptor de GLP-1 (liraglutida) em andamento.[51] A possibilidade de combinar insulina com agonistas do receptor de GLP-1
é particularmente atraente devido à sua capacidade de reduzir a GPP e à sua associação com a perda de peso. Se um paciente já
estiver em tratamento com insulina prandial, o agonista do receptor de GLP-1 deve substituí-la em vez de ser acrescentado. Os
agonistas do receptor de GLP-1 também têm uma vantagem sobre a insulina prandial, uma vez que suas doses fixas não precisam
ser ajustadas para poder levar em consideração o tamanho das refeições e o teor de carboidratos. Isto pode vir a resultar em
melhor adesão e satisfação pelo paciente.[42]
As combinações de uma insulina basal com agonistas do receptor de GLP-1 de ação prolongada também foram estudadas. Uma
combinação com razão fixa de degludec e liraglutida foi avaliada em ensaios clínicos e recebeu autorização para utilização na
União Europeia em setembro de 2014. Quando administrada em pacientes com DM2 recebendo tratamento com metformina,
resultou em reduções ainda maiores nos níveis de HbA1c (-1,9%) e de peso corporal (-2,7 kg) e um risco similar para causar
hipoglicemia em comparação com pacientes recebendo degludec em monoterapia.[52] Quando comparada com monoterapia com
degludec ou a liraglutida em um estudo clínico aleatorizado controlado de grande porte, resultou em melhor controle glicêmico
em comparação a ambas e em redução no peso corporal em comparação com um aumento do peso para a monoterapia com
degludec (Tabela 2).[53]
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Tabela 2. Eficácia de uma combinação com razão fixa de insulina degludec e liraglutida em comparação com seus
componentes isolados
Dados de Gough SC, e col.[53] GPJ = glicose plasmática em jejum; HbA1c = hemoglobina glicosilada; DP = desvio padrão. Diferença de
tratamento estimada para IDegLira vs degludec: -2,22 kg (intervalo de confiança de 95%: -2,64 a -1,80 P <0,0001); IDegLira vs liraglutida:
2,44 kg (intervalo de confiança de 95%: 2,02 a 2,86, P<0,0001).
Pg.23
Combinação de insulina basal/SGLT2
Os inibidores da proteína cotransportadora de sódio/glicose 2 (sodium glucose cotransporter 2, SGLT2) são uma nova classe de
agentes anti-hiperglicemiantes que foram avaliados em combinação com esquemas de insulina.[54,55] Por exemplo, adapagliflozina,
que recebeu autorização para ser utilizada na União Europeia e nos Estados Unidos, melhorou o controle glicêmico durante um
período de dois anos em pacientes cuja DM2 não estava adequadamente controlada com a insulina. Ela também estabilizou a
administração da insulina e reduziu o peso sem um aumento de episódios hipoglicêmicos de grande porte.[56]
Conclusão
O desenvolvimento de análogos da insulina basal, particularmente os análogos novos, demonstrou ser eficaz em alcançar
reduções nos níveis de HbA1c enquanto reduz significativamente o risco de apresentar hipoglicemia, o que pode ser um
obstáculo a uma insulinoterapia bem sucedida. Os efeitos neutros no peso dos novos agentes anti-hiperglicemiantes, como
por exemplo os agonistas do receptor de GLP-1 e o inibidores de SGLT2, quando utilizados em combinação com a insulina, têm
mitigado o aumento do peso associado com esta última.
Estes desenvolvimentos, juntamente com a coformulação de insulinas basais com análogos da insulina de ação rápida e agonistas
do receptor de GLP-1, oferecem aos médicos uma maior gama de opções para iniciar e intensificar a insulinoterapia do que era
antes disponível.
Eles oferecem aos pacientes maior flexibilidade na administração e a tranquilidade de um risco mais baixo de apresentarem
hipoglicemia, particularmente a hipoglicemia noturna. A ampla gama de esquemas insulínicos tem o potencial de melhorar os
resultados dos pacientes cuja DM2 está atualmente sem controle adequado, e isto está refletido nas diretrizes de tratamento que
são atualizadas com regularidade de modo a refletirem a natureza dinâmica da terapia com agentes anti-hiperglicemiantes. [19,57]
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Tratamento do paciente com diabetes tipo 2 com insulinas modernas

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