Sem t tulo-28 - Sociedade Brasileira de Cefaleia

ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO
Amitriptilina versus amitriptilina combinada a
fluoxetina no tratamento preventivo da migrânea
transformada: estudo duplo-cego
Amitriptyline versus amitriptyline combined with fluoxetine in
the preventative treatment of transformed migraine:
a double-blind study
Abouch Valenty Krymchantowski, Jackeline Soraya Barbosa,
Marcus Tulius Silva, Luiz Anastácio Alves
Centro de Tratamento da Dor de Cabeça do Rio de Janeiro e Instituto de
Neurologia Deolindo Couto/UFRJ. Rio de Janeiro, Brasil
(Drs. Krymchantowski, Silva e Barbosa) e Instituto Oswaldo Cruz,
Fiocruz, Brasil (Dr. Alves)
RESUMO
Introdução e Objetivos: Antidepressivos são
freqüentemente utilizados no tratamento da cefaléia
crônica diária por migrânea transformada, em parte pela
alta prevalência associada de distúrbios do humor.
Conduzimos este estudo para comparar a eficácia e a
tolerabilidade do tratamento combinado da amitriptilina
associada a fluoxetina com amitriptilina isoladamente no
tratamento da cefaléia crônica diária devida a migrânea
transformada. Pacientes e Métodos: Trinta e nove
pacientes, 26 homens e 13 mulheres, entre 20 e 69 anos
(media, 36.4; SD, 2,5) que preenchiam os critérios
propostos por Silberstein e col. para migrânea
transformada, foram estudados prospectivamente. As doses
de amitriptilina foram como se segue: 8 mg/dia por seis
dias, 8 mg/dia duas vezes ao dia por seis dias, 20 mg/dia
por seis dias e 20 mg/dia duas vezes ao dia por 45 dias. No
grupo que recebeu terapêutica combinada, a fluoxetina foi
dosada e administrada de forma idêntica. Do início ao fim
do estudo (nove semanas), os índices de cefaléia
(freqüência versus intensidade) foram comparados entre os
grupos. Resultados: Vinte e sete pacientes completaram o
estudo, 13 apenas com amitriptilina (grupo 1) e 14 com
medicação combinada (grupo 2). O efeito adverso mais
freqüente em ambos os grupos foi xerostomia e não houve
nenhuma diferença significativa entre esse efeito e os
outros efeitos adversos entre os dois grupos. Os índices
iniciais de cefaléia entre os grupos 1 e 2 foram
semelhantes. A diferença média entre os índices final e
inicial de cefaléia para o grupo 1 foi 513.5 ( P<.0005 ) e
863 ( P<.0017 ) para o grupo 2. A diferença entre os
índices finais de cefaléia não foi significativa para os dois
grupos ( P>.207 ). Conclusões: Não foi possível
demonstrar nenhuma diferença significativa entre o
tratamento usando amitriptilina mais fluoxetina e somente
amitriptilina na cefaléia crônica diária/migrânea
transformada. Devido ao pequeno número de indivíduos
envolvidos e o tempo curto da duração do nosso estudo,
um erro do tipo 2 não pode ser excluído.
PALAVRAS-CHAVE
Amitriptilina; Fluoxetina; Tratamento preventivo;
Migrânea transformada.
ABSTRACT
Background and objectives: Antidepressants are attractive
pharmacological agents for chronic daily headache (CDH)
due to transformed migraine TM, chronic tension-type
headache (CTTH) and new daily persistent headache
(NDPH) because of the high prevalence of associated
emotional disturbances. Tricyclic antidepressants are
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suggested because they may also work by raising 5-HT
levels whether or not a patient has emotional illness such
as depression, but provoke adverse effects that may lead to
the suspension of the treatment The selective serotonin
reuptake inhibitors also has been suggested and are better
tolerated. The aim of this study is to evaluate the efficacy
and tolerability of the combination amitryptline and
fluoxetine compared to amitriptyline in the prophylactic
treatment of CDH due to TM thru a double-blind,
randomized trial. Patients and methods: Thirty-nine
patients, 26 women and 13 men, ages from 20 to 69 years
(mean 36,36, SD 2,52) fulfilling Silberstein et al. proposed
criteria for TM were prospectively studied.
The amitriptyline doses were 8 mg/day during six days,
8 mg twice a day six days, 20 mg/day six days and 20 mg
twice a day during 45 days. To the group that received the
drug combination, fluoxetine was added in the same doses
of 8 mg/day during six days, 8 mg twice a day six days,
20 mg/day six days and 20 mg twice a day during 45 days.
The initial headache indexes (frequency X intensity) were
compared between groups and with those of the end of the
study (nine weeks). Results: Twenty-seven patients
completed the study being 13 in amitriptyline group
(group 1) and 14 in the combination group (group 2).
The most frequent adverse event in both groups was dry
mouth (44,5%) and there were no significant differences
with regard to the occurrence of this and the other
observed adverse effects (weight gain, 29,6%, heartburn,
29,6%; somnolence, 14,8% - p> 0,15). The initial
headache index (HI) between groups 1 and 2 was not
significantly different (p>0,6104). The mean difference
between the initial and final HI of the group 1 was 513,46
(p<0,0005) and of the group 2 was 893 (p<0,0017). The
statistical analysis of the differences between final HI of the
two groups was not significant (p>0.207). Conclusions: We
were unable to demonstrate any significant difference
concerning the efficacy and adverse effects of the groups,
which may have being due to the small number of subjects
and short duration of the study. However, the clinical
practice suggests that the combination of two classes of
antidepressants may be useful in terms of reducing dosage
and side effects of the tricyclic derivatives and increasing
efficacy. We therefore suggest the continuation of the study
with a higher number of patients and for a longer period of
follow up to confirm these observations.
KEY WORDS
episódica (ME) no passado, com evolução gradual no padrão
de cefaléia para diária ou quase diária, acompanhado da
redução dos aspectos típicos da migrânea e desenvolvimento
de características clínicas da cefaléia do tipo tensional
crônica.2,3,4 Esta conversão de ME para cefaléia diária é denominada transformação e há relatos que cerca de 80% desses
pacientes fazem uso excessivo de medicações sintomáticas
(MS).5,6
Os pacientes com migrânea transformada (MT) são difíceis
de tratar, existindo poucos estudos para avaliar seu manejo
farmacológico.7 Devido a sua eficácia na profilaxia da ME e
tendo em vista a alta prevalência de distúrbios psiquiátricos
associados à CCD, a amitriptilina é freqüentemente usada para
tratar pacientes com MT.8,9 A fluoxetina também tem sido
investigada para tal utilização pela sua eficácia no tratamento
da ME e CCD.10,11
Os antidepressivos tricíclicos freqüentemente causam
efeitos colaterais tais como: sonolência, boca seca, constipação, ganho de peso, hipotensão ortostática e taquicardia, o
que pode limitar o seu uso.7,8,12 A fluoxetina e outros inibidores
seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são melhor
tolerados e podem ser utilizados em idosos com maior segurança e em pacientes com certas condições cardíacas, glaucoma
ou constipação.7 A fluoxetina tem pouca afinidade pelos
receptores D2 dopaminérgicos, 5-HT 1A, 5-HT 2A, serotoninérgicos, alfa 1 e beta adrenérgicos, receptores muscarínicos
e histamínicos com poucos efeitos colaterais. Os efeitos
colaterais da fluoxetina incluem náusea, boca seca, insônia,
cefaléia, agitação e redução da libido.7,12
Embora os mecanismos de ação pelos quais os antidepressivos exerçam sua ação na prevenção da migrânea permaneçam especulativos,13 a combinação de dois agentes
antidepressivos de classes diferentes pode ser atraente, uma
vez que pode aumentar a eficácia,14 diminuir a dose administrada de tricíclicos (menos efeitos colaterais) e proporcionar
melhor prognóstico evolutivo aos pacientes com ME e CCD
(comunicação verbal, Dr Alan Rapoport, junho de 2002).
Conduzimos este estudo para avaliar a eficácia e a tolerabilidade
do tratamento combinado de amitriptilina com fluoxetina e
compará-lo com a amitriptilina isoladamente no tratamento da
CCD por MT.
PACIENTES E MÉTODOS
A cefaléia crônica diária (CCD) afeta cerca de 5% da
população geral adulta.1 A maioria dos pacientes que se
apresentam a um centro terciário de atendimento relata migrânea
Trinta e nove pacientes, 26 mulheres e 13 homens, de 20
a 69 anos (media 36,4; SD, 2.5), que preenchiam os critérios
diagnósticos de MT com abuso de MS propostos por Silbertein
e colaboradores15 foram estudados prospectivamente. Todos
os pacientes faziam uso excessivo de MS, tiveram as mesmas
interrompidas abruptamente, completaram uma série de seis
dias de prednisona oral (60 mg/dia por dois dias, 40 mg/dia por
dois dias e 20 mg/dia por dois dias) e foram randomicamente
selecionados para dois regimes de tratamento profilático.
Nenhum dos pacientes fazia uso de medicação profilática para
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Amitriptyline; Fluoxetine; Preventive treatment;
Transformed migraine.
INTRODUÇÃO
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AMITRIPTILINA VERSUS AMITRIPTILINA COMBINADA A FLUOXETINA NO TRATAMENTO PREVENTIVO DA
MIGRÂNEA TRANSFORMADA: ESTUDO DUPLO-CEGO
migrânea ou tratamento para quaisquer outras doenças crônicas
no momento do início do tratamento. Mulheres com potencial
para reprodução e que não faziam uso efetivo de contraceptivos,
foram excluídas da randomização, assim como pacientes que
não eram capazes de preencher detalhadamente um diário de
dor.
Durante os 35 primeiros dias de participação no estudo,
foi permitido aos pacientes o uso de indometacina 100 mg
(supositório) apenas uma vez por semana como medicação de
resgate. Após cinco semanas foi permitido aos pacientes utilizarem MS variadas (prescritas pelos autores) não mais que
duas vezes por semana.
O grupo 1 incluiu 19 pacientes (sete homens e 12 mulheres)
que receberam apenas amitriptilina (8 mg/dia em dose única ao
deitar por seis dias; 8 mg duas vezes ao dia por seis dias,
20 mg/dia uma vez ao dia por seis dias e duas vezes ao dia por
45 dias). O grupo 2 incluiu vinte pacientes (seis homens e 14
mulheres), que receberam amitriptilina mais fluoxetina, combinadas na mesma cápsula e em cápsulas de igual aparência ao
do grupo1, através de desenho duplo-cego. O regime de
dosagem para o grupo 2 foi: fluoxetina 8 mg mais amitriptilina
8 mg, diariamente, por seis dias em dose única ao deitar,
fluoxetina 8 mg e amitriptilina 8 mg duas vezes ao dia por seis
dias, fluoxetina 20 mg mais amitriptilina 20 mg em dose única
ao deitar, por seis dias e fluoxetina 20 mg com amitriptilina
20 mg duas vezes ao dia por 45 dias.
Os índices iniciais de cefaléia (IC) foram calculados para
os dois grupos pela multiplicação da freqüência de cefaléia
(número total de dias de cefaléia tomando por base um período
de trinta dias) pela intensidade (soma de todas intensidades:
0 = sem cefaléia, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = intensa, e 4 =
intensa necessitando repouso no leito) para cada paciente e
calculando a média para todos os pacientes em cada grupo. Os
índices de cefaléia foram calculados no fim do período de
tratamento. Foram comparados os índices intragrupo e intergrupo.
estudo: quatro por não completarem adequadamente o diário
de dor e dois devido à piora da cefaléia. No grupo 2, três
pacientes deixaram o estudo por não completarem o diário,
dois devido aos efeitos colaterais da medicação estudada e
um devido à piora da cefaléia, com retorno ao uso excessivo de
MS. O efeito adverso mais comum em ambos os grupos foi
boca seca (44,5% do total: 46% no grupo 1 e 43% no grupo 2):
não houve diferença significativa entre os dois grupos concernente a este efeito colateral ou a qualquer dos efeitos colaterais
observados. (Tabela 1)
Tabela 1
Efeitos colaterais* apresentados pelos pacientes dos
dois grupos de tratamento
Efeitos
Colaterais
Grupo 1
Amitriptilina
Grupo 2
Amitriptilina
e Fluoxetina
Boca seca
Ganho de peso
Epigastralgia
Sonolência
Constipação
Sem efeitos
colaterais
6
4
4
2
2
2
6
4
4
2
2
3
(46.1)
(30.8)
(30.8)
(15.4)
(15.4)
( 15.4)
(42.8)
(28.6)
(28.6)
(14.2)
(14.2)
(21.4)
Percentual
Total
44.5
29.6
29.6
14.8
14.8
18.5
(*) Os valores são números (percentual) de pacientes.
O grupo 1 apresentava freqüência média de cefaléia em
27,4 dos dias por mês e intensidade media de 51. O grupo 2
(amitriptilina mais fluoxetina) manifestava média de 24,2 dias
de cefaléia por mês com uma intensidade média de 42,1. Os
índices inicias de cefaléia para os dois grupos foram de: 940
para o grupo 1, e 1.146 para o grupo 2: esta diferença não foi
estatisticamente significativa (P>.61). A diferença entre os
índices final e inicial de cefaléia para o grupo 1 foi 513.5 (P<.0005)
e para o grupo 2 foi de 893 (P<.0017): a diferença entre os IC
pertencentes aos dois grupos não foi significativa (P>.27).
(Figura 1)
ANÁLISE ESTATISTICA
As análises estatísticas foram realizadas através dos testes
Mann-Whitney “rank sum” e Wilcoxon Signed utilizando o
graphapad Prisma software, versão 2 (San Diego, Califórnia).
O teste Mann-Whitney foi utilizado para comparações dos
índices de cefaléia, intragrupo (i.e pré-tratamento versus póstratamento). O teste de Wilcoxon foi utilizado para comparações
intergrupo (teste não pareado). A tabela de contingência foi
analisada pelo teste de precisão de Fisher. As diferenças foram
consideradas significativas quando o valor de p foi inferior a
0.5.
RESULTADOS
Vinte e sete pacientes completaram o estudo, 13 no grupo
1 e 14 no grupo 2. Seis pacientes do grupo 1 abandonaram o
COMENTÁRIOS
A amitriptilina é a droga principal no tratamento da CCD7,16
e a imipramina (um derivado N-dimetil da amitriptilina),
nortriptilina e doxepina também são amplamente utilizadas para
este propósito.7,17,18 O uso dessas drogas impõe freqüentemente
o surgimento de efeitos colaterais que podem interromper seu
uso ou prevenir o escalonamento das doses. 19 Devido à
melhora da cefaléia ou da depressão que podem surgir após
semanas de utilização, os efeitos adversos que freqüentemente
se manifestam no início do tratamento são de pouca importância.
A amitriptilina tem sido avaliada em vários estudos não
controlados e duplo-cegos desde a década de 60.16 Nos poucos
estudos placebo-controlados envolvendo CCD ou cefaléia do
tipo tensional crônica, o tratamento com 75 mg de amitriptilina
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Figura 1
Comparações da média dos índices inicial e final de
cefaléia (IC) para os grupos: amitriptilina (amt) e
amitriptilina mais fluoxetina (amt + fluox).
/dia levou a uma melhora na maioria dos casos.20 Um estudo
envolvendo 34 pacientes sem depressão com cefaléia tipo
tensional crônica tratados com citaprolam (ISRS), placebo ou
amitriptilina, a amitriptilina foi o único tratamento eficaz na
redução da freqüência e duração das crises bem como no uso
de sintomáticos.21 Outros ensaios indicaram a superioridade
da amitriptilina na prevenção da migrânea com doses variando
entre 10 a 150 mg/dia; no entanto, nenhum desses estudos foi
realizado segundo os guidelines atuais Sociedade Internacional
de Cefaléias.22 A fluoxetina, um ISRS usado primariamente no
tratamento da depressão, transtorno obssessivo-compulsivo
e na bulimia, também tem sido proposta no tratamento para
CCD.7 Saper e colaboradores administraram 40 mg/dia a 64
pacientes com CCD e migrânea, tendo obtido melhora em 47%
dos pacientes com CCD em relação ao aumento na quantidade
de dias livres da dor e a uma melhora > 50% da freqüência da
cefaléia.11 A fluoxetina 20 mg/dia foi comparada a amitriptilina
50mg/dia em 38 pacientes com CCD. Ambas promoveram
melhora dos escores e dos índices da cefaléia e da depressão
na Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton (EADH).10
Os mecanismos propostos para o efeito no tratamento da
migrânea e CCD com amitriptilina incluem: aumento sináptico
de norepinefrina ou serotonina (pela diminuição da recaptação),
regulação para baixo dos receptores 5-HT, diminuição da
densidade de receptores beta e aumento da ação de receptores
opiáceos endógenos.17 A fluoxetina induz uma redução para
baixo, gradual, nos receptores 5-HT2 centrais e dos receptores
beta-adrenérgicos, sendo uma inibidora mais potente que a
amitriptilina na recaptação de 5-HT.8,12 Uma vez que ambas as
drogas apresentam efeitos semelhantes no sistema nervoso
central, poderia existir a possibilidade de que o tratamento
combinado resultasse em uma profunda ação nos sistemas
serotoninérgicos e noradrenérgicos com melhora ainda maior
da eficácia de cada uma isoladamente. Especificamente,
enquanto a densidade e função dos receptores beta-adrenérgicos diminui consistentemente com antidepressivos tricíclicos,
tal não ocorre com os ISRS, e a combinação de ambas poderia
levar à dessensibilização mais rápida e intensa desses receptores, apesar de ainda não sabermos se esses efeitos farma114
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cológicos têm implicações clínicas convenientes para o tratamento da migrânea e da MT.14
Embora não tenhamos podido demonstrar a superioridade
de amitriptilina mais fluoxetina versus amitriptilina isoladamente no tratamento da MT, aventamos a possibilidade disto
ter sido devido ao pequeno número de pacientes envolvidos e
ao curto período do estudo e não a uma inadequação intrínseca
da terapia combinada. Teoricamente, a fluoxetina ainda poderia
não ter exercido sua eficácia terapêutica no tratamento da
cefaléia crônica mesmo que várias semanas se passassem.23
Estudos semelhantes envolvendo um número maior de
pacientes e com duração mais longa poderão confirmar ou
refutar os nossos resultados preliminares.
AGRADECIMENTOS: Este estudo não recebeu qualquer
suporte financeiro. Agradecimentos expressos aos Drs.
Mauricio Liuzzi e à Farmácia PhD pela doação das cápsulas de
medicação do estudo. Aos Drs. Williams Lorenzatto e Marcos
Adriano pela assistência e coleta de dados e ao Dr. Allan
Rapoport pela sua revisão do manuscrito.
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Artigo publicado na Headache 2002;42:510-514
Tradução: Dr. José Penteado.
Endereço para correspondência
Dr Abouch Valenty Krymchantowski.
Centro de Tratamento da Dor de Cabeça do Rio e Instituto de
Neurologia Deolindo Couto, Rua Siqueira Campos 43/1002
Copacabana, Rio de Janeiro, Brasil 22031.070 [email protected] - www.dordecabeca.com.br
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