Risikoanalyse als Basis für die Prozessvalidierung in der

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Olten, 15.Oktober 2003
Compliance/Validation, Leitung
Roxana Kern
QA PharmOps CH/
Risikoanalyse als Basis für die
Prozessvalidierung in der
pharmazeutischen Produktion
Bedeutung der Risikoanalyse (Equipment und Produkt)
Voraussetzungen zur Prozessvalidierung
•
•
2 Risikoanalyse / R.Kern / 15.10.03
Definitionen & Regulatorien
•
Prozess Validierung:
Agenda
FDA Definition, 1987
• Validation: Establishing documented evidence which provides a
high degree of assurance that a specific process will consistently
produce a product meeting its pre-determined specifications and
quality attributes.
WHO Definition, 1992
• Validierung: Dokumentierte Aktionen,welche belegen, dass
Verfahren, Prozesse, Geräte, Materialien, Tätigkeiten oder
Systeme zu den gewünschten Ergebnisse führen.
eru
ng
Beweisführung, dass
Ausrüstungsgegenständen einwandfrei
arbeiten und tatsächlich zu den
erwarteten Ergebnissen führen.
Aus EG-Leitfaden
ng
u
er
i
z
fi
i
l
a
Qu
Va
lid
i
Beweisführung in Übereinstimmung mit
den Grundsätzen der Guten
Herstellungspraxis, dass Verfahren,
Prozesse, Ausrüstungsgegenstände,
Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme
tatsächlich zu den erwarteten
Ergebnissen führen.
- Validierungsbericht
- Validierungsplan
- Risikoanalyse
- Master Plan
• Validierungsdokumentation:
- Computer
- Prüfverfahren / Analytische Methoden
- Reinigungsverfahren
- Herstellungsprozesse
• Gegenstände der Validierung:
− SOP‘s
− Masterpläne
− General Test Procedures (GTP)
− Policies
− Quality Manuals
• interne Vorgaben
− EU Guideline Annex 15
Consistent with PIC/S Recommendations PR-1/99-1
in Pharmaceutical Manufactures (January 1996)
− PIC PH 1/96, Principles for Qualification and Validation
− FDA Guideline on General Principles of Process Validation,
1987
• externe Vorgaben
- Erhöhung der Compliance
- Kostensenkung
- Minimierung der Fehlchargen
- Rationelle Herstellung
Bedeutung für die Prozessvalidierung:
Definition: Methodische Vorgehensweise, die Anlagen oder
Verfahren hinsichtlich ihrer Parameter charakterisiert und die
kritischen Parameter definiert.
Bedeutung der Risikoanalyse
FTA = Failure Tree Analysis/Fishbone Analysis
HACCP = Hazard Analysis and critical control points
FMEA = Failure Mode and Effect Analysis
- Folgebewertung
- Festlegung der Massnahmen zur Risikominimierung
- Festlegung allgemeiner Akzeptanzkriterien
Verfahrenschritte
- Erkennung kritischer Prozessparameter/ kritischer
- Feststellung der GMP-Relevanz
- Bewertung möglicher Risiken und Fehlerquellen
Methodik:
Potentielle
Fehler
Kriterienkatalog
Blockschema
Wer
Wann
A= Aufretenswahrscheinlichkeit
B= Bedeutung /Auswirkung
E=Entdeckungswahrscheinlichkeit
A
Massnahmen
B
Verfahrenschritte
Schlüsselelemente der erfolgreichen
Durchführung einer Risikoanalyse
E
4. Abschluss der Pre-Validierung Phase
Arbeitsbereiche im Rahmen der Labor- und Pilot-Phase
3. Definition der kritischen Prozessparameter und der
2. Festlegung der Validierungstrategie
1. Qualifizierung der Produktionsanlagen
Eine Prozessvalidierung darf nur auf qualifizierten Anlagen erfolgen
• Abstimmung der Qualifizierungsranges mit den zu validierenden
Parametern
• OQ/PQ unter Berücksichtigung des „Worst case“-Prinzips
• Produktunabhängige Qualifizierung (IQ/OQ) jedoch
produktspezifische Tests bei Bedarf (PQ)
• Basiert auf einer Risikoanalyse zur Identifizierung der kritischen
Funktionen und Festlegung des Qualifizierungsumfangs (Team
Approval)
Qualifizierung der Produktionsanlagen
WST
XXX
Site/Building:
Document No. / Revision
Date of Analysis:
Component / System / Module
Project No.:
07.07.2003
XXX
XXX
Attachment 1: Catalogue for GMP criteria
Attachment 2: Risk profile
Attachment 3: Technical basic documents used for assessment (e.g. flow chart, material flow, personnel flow, etc.)
GMP principle:
Drugs must not harm the patient. Therefore, their production apply with cGMP (current Good Manufacturing Practices)
Derived from the principle:
No GMP critical errors are permitted in the
equipment and the process for the production of drugs. The identification of relevant potential
problems and their elimination is coped with
in a GxP risk assessment.
GxP risk assessment approach:
-Using a GMP catalogue of criteria (terms of official requirements) and/or process (e.g. personnel flow, material flow or a procedure, etc.) the relevant GMP
requirements and the pertaining potential GMP problems are recorded and the risks (probability and implications) assessed.
-Determination of the permissible risk profile on the enclosed matrix. (Probability over implications. Agreement on the risk profile is required in the team)
-Determination of the planned measures to minimize risks and identification of necessary qualification activities. This provides also a basis for the preparation of the
qualification protocol.
-Assessment of the residual risk i.e. the probability (P) of occurrence and the possible exposure of the drug to be produced and of the patient (I = Implications) and
allocation of responsibilities for the implementation of the measures for each item.
-In case of items outside the permissible risk profile, further measures have to be determined, reassessed and adjusted on the matrix.
-This document including its enclosures must be approved and distributed. The document is subject to change and version control and is verified in case of URS or
concept changes and adjusted, if required.
The HSE risk assessment will be performed and documented separately
/ Rev. 0
Tablettenpresse Fette 2090iT
Project Name:
GxP Risk Assessment
Betriebsleiter
Betriebs-Ing.
Meister Betrieb
GMP-Officer
QA PharmOps CH/CPL
XXX
XXX
XXX
XXX
XXX
Design Qualification
Installation Qualification
Calibration
A: very high, difficult to detect problem
B: high
C: significant, problem will be detected
D: low
E: very low, problem will definitely be detected
F: almost impossible
DQ
IQ
Cal
P: (Probability)
Date
Signature
I: (Implication)
I : patient endangered, product recall (externally)
II : OOS critical, potential inspection item
III : OOS uncritical, production loss, not a potential inspection item
IV : technical or organizational problem
Operational Qualification
Performance Qualification SOP
Standard Operating Procedure (sometimes called differently e.g. instructions, etc.)
Automation/Qualifizierung
XXX
OQ
PQ
SOP
Automation/Qualifizierung
XXX
Legend:
Function
Name
List of Participants
GMP
accordin
g to
Catalogu
e of
Criteria
GMP
requirements
Projektierungsgrundlage
n sind falsch oder
ungenau
Kein reproduzierbarer
Produktionsprozess ,
Qualitätsproblem
Presslingsgewicht
Qualitätsprobleme
Presslingshärte
Qualitätsprobleme
Allgemeine
Qualitätsprobleme
Allgemeine
Qualitätsprobleme
User
requirements /
requirement
specifications
Determine
critical
measurement
points
(for calibration)
Determine
critical
measurement
points
(for calibration)
Determine
critical
measurement
points
(for calibration)
Determine
critical
measurement
points
(for calibration)
Determine
critical
measurement
points
(for calibration)
3.1.1
3.1.2
3.1.2
3.1.2
3.1.2
3.1.2
Potential GMP problem
derived from GMP
requirements
21.
20.
19.
18.
17.
16.
1 Project Planning
3. Equipment
No
C
C
C
C
C
C
P
Kalibrierung der Drehzahl
Fillomatic,
Einstellungen gemäss
Produktionsprotokoll
Messwert der
Hauptpresskraft resultiert
aus den Vorgaben Härte,
Dicke und Gewicht
gemäss PAS
IPC gemäss PAS
I
I
I
I
Kalibrierung von:
-Checkmaster
-Gewichtskontrolle durch
den Betrieb gemäss
Bedien-SOP (IPC-Labor)
I
I
Kalibrierung der Drehzahl
Matritzentisch,
Einstellung der Stückzahl
(daraus resultierend
Drehzahl) gemäss
Produktionsprotokoll
Messstellenanalyse
durchführen, MSV und IHPlan erstellen und durch
Benutzer genehmigen.
I
I
I
I
User Requirement
Specification erstellen
Measures to minimize risks,
resp. to comply with the
GMP requirements or to
solve the problems
(Comments if necessary)
I
I
I
-
-
-
-
X
X
D
Q
-
-
-
-
-
-
I
Q
X
X
X
X
-
-
C
a
l
-
-
-
-
-
-
O
Q
-
-
-
-
-
-
P
Q
-
-
-
-
-
-
S
O
P
s
E
E
E
E
E
D
P
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
N.A.
N.A.
N.A.
N.A.
N.A.
Genehmigung durch
Benutzer und QA
Comments, references, special
tasks, (if needed at a later stage
for residual risk reduction)
Betrieb
Betrieb
Betrieb
Betrieb
Projekt
Betrieb
Projekt
Responsibl
e
48, 49, 50
IV
technical or organizational
problem
Implication
Probability
F
almost impossible
E
very low, problem will
definitely be detected
III
OOS uncritical, production
loss, not a potential
inspection item
II
OOS critical, potential
inspection item
3, 4, 22, 23, 29, 38, 54, 55,
57, 58, 61
D
low
31, 56, 60
2, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,
21, 24, 25, 26, 27, 28, 30,
32, 33, 34, 35, 36, 37, 39,
42, 44, 47, 53,
41, 45, 46
C
significant, problem will be
detected
B
high
A
very high, difficult to detect
problem
Risk profile before action taken
I
patient endangered, product
recall (externally)
48, 49, 50
IV
technical or organizational
problem
Implication
Probability
F
almost impossible
III
OOS uncritical, production
loss, not a potential
inspection item
II
OOS critical, potential
inspection item
55
2, 3, 4, 17, 18, 19, 20, 21,
22, 23, 27, 29, 30, 34, 37,
38, 39, 42, 53, 54, 57, 58, 61
E
very low, problem will definitely
be detected
31, 56, 60
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,
15, 16, 24, 25, 26, 28, 32,
33, 35, 36, 41, 44, 45, 46, 47
D
low
C
significant, problem will be
detected
B
high
A
very high, difficult to detect
problem
Risk profile after action taken for risk reduction
I
patient endangered, product
recall (externally)
Laboratory
X
X
Scale
X
X
1
Pilot
2
Preval.
X
X X
3
Full scale
Validierung
XXX
Quality Risk Analysis (QRA)
Festlegung der Validierungstrategie
Produktion
4
Set Point
Parameters
Operational
Range
kritische Parameter sind im Vorfeld zu definieren
Prozessvalidierung ist nicht Prozessentwicklung
Definition der kritischen Prozessparameter und der Arbeitsbereiche
• Die kritischen Parameter und –Ranges werden in der Laborund Pilotphase ermittelt
• Erkenntnisse aus der jeweiligen Phase werden in der
nächsten Version der QRA berücksichtigt und beurteilt
(dynamisches Dokument)
• Einbezug der für die Entwicklungsphasen zuständigen
Personen
• QRA ist im Gegensatz zu Equipment-Risikoanalysen
produktspezifisch
• QRA Konzept für Produktherstellung entwickelt durch
Arbeitsgruppe, bestehend aus Vertreter der Entwicklung,
Produktion und QA
Yes
Yes
Compressing
tablets
Coating
Encapsulation speed, the speed of the feed-screw and densification of the
powder plug are critical
Tabletting speed, applied compression force (main & pre) and forced feeder
speed are critical as they influence appearance, tablet/core weight
variation, hardness, disintegration and dissolution rate.
see film-coating
Yes
Capsule filling
Mixing powders
Sieving
Critical? Expert opinion
No
Activity is conducted according to relevant SOPs
Yes
If used to reduce the particle size of the excipient / drug substance during
pre-granulation step
No
If used for delumping or if used with a fixed screen
No
Powder (pre)-blend: Normally a fixed screen is used. Once the particle size
distribution is fixed and no flow problems occur, sieving is a non critical unit
operation
Yes
Final blending is critical as it has an impact on the uniformity of the final
mixture (drug substance and lubrication)
Unit operations
Weighing
Milling
Beispiel anhand Herstellung fester Formen
Produktion
Validierung
Prevalidierung
Pilotphase
Laborphase
Deviations
QRA 4
QRA 3
QRA 2
QRA 1
Change Control
Revalidierung
Risikoanalyse
produktspezifischen
Life Cycle der
- Festlegung der
Spezifikationen
- Empfindlichkeit der
kritischen Parameter
- Tests zur
Einschränkung der
Ranges für
Prozessparameter
- Optimierung der
Prozessschritte
- Identifikation der
kritischen Prozessparameter
- Definition der groben
Ranges für
Prozessparameter
- Einfluss der kritischen
Parameter auf die
Qualität
Prevalidierung
- Bestätigung der
Spezifikationen
- Permutation der
Prozessparameter
(+/-/on target) zur
Definition der
definitiven
Einstellung
- Überprüfung der
ProzessEffektivität und –
Reproduzierbarkei
t
-Herstellung in
Produktionsmassstab
Qualifizierung / Bestätigung
Pilotphase
-Evaluation der
kritischen Komponenten
Optimierung
Laborphase
- dokumentierter
Nachweis, dass der
Herstellprozess bei
vorgängig festgelegten
Einstellungen für die
kritischen Prozessparameter und
Spezifikationen zum
gewünschten Ergebnis
führt
- umfangreicherer
Musterzug i.Vergleich
zur Routineproduktion
- Herstellung in
Produktionsmassstab
Validierung
Validierung
G eneral .................................................................................................................................3
1.1
D ocum ent history .....................................................................................................3
1.2
D evelopm ent C enter ................................................................................................3
1.3
M anufacturing process .............................................................................................3
Q R A stage ............................................................................................................................3
Last valid com position .........................................................................................................3
Last valid m anufacturing Schem e........................................................................................4
4.1
M anufacturing Schem e ............................................................................................4
4.2
IPC process steps, param eters tested and specifications ..........................................4
Q uality R isk A nalysis ..........................................................................................................4
5.1
O verview of param eters investigated according to developm ent phase ..................4
5.2
Sum m ary ..................................................................................................................5
5.2.1
D eterm ination of critical process param eters ..........................................5
5.2.2
R eference to relevant docum ents.............................................................6
5.2.3
A ssessm ent of raw m aterials ...................................................................7
5.2.4
A ssessm ent of process .............................................................................8
A ppendix ............................................................................................................................10
6
5
2
3
4
1
Inhaltsverzeichnis Risikoanalyse
2 / 5 / 8 min.
1.9 to 3.5% wt
35 / 55 / 75 N
8 ms (100’000 tab/h)
20 ms (45’000 tab/h)
35 ms (25’000 tab/h)
Kneading time
LOD of
granulate
Mean hardness
Dwell time /
Tabletting speed
3-Drying
6-Tabletting
25 / 30 / 35 / 45% wt
Water amount
2Granulating
Range investigated
Process
Parameter
Process
Step
- level: 27% wt
+ level: 33% wt
- level: 3 min.
+ level: 7 min.
25 - 45%
wt
2-8
min.
Coarser granulate
(higher water
amount) yields
slower dissolution.
Coarser granulate
(longer kneading
time) yields slower
dissolution.
- level: 40-50N
+ level: 60-70N
- level: 8ms
+ level: 10ms
1.9 to
3.2% wt
35 - 75 N
8 ms 35ms
Higher LOD results
in lower assay.
Harder tablets have
slower dissolution
profiles.
- level: 1.51
2.0%wt
+ level: 2.53.0%wt
Parameters for
pilot batches
Effect on quality
Proven
accepta
ble
range
Kritische Prozessparameter gemäss QRA1, Labor-/Pilot-Phase
Vergleich qualifizierte- / zu validierende Parameter und –ranges,
und ggfs. nachqualifizieren
• Überprüfung der Qualifizierung:
• Erstellung der Validierungsunterlagen (Validierungsplan, -bericht)
• (Neu-)Regelung der Verantwortlichkeiten
• Bisherige Erkenntnisse sind erfasst und ggfs. Aktionen eingeleitet
Prävalidierungsphase) sind vorhanden und genehmigt
• Dokumente der vorherigen Phasen (Labor-, Pilot- und
Abschluss der Pre-Validierung Phase
n.a.
30 Min
26 min.
Pressure
Dwell time
Equilibration
time
123.0 °C
Temperature
Autoclaving
103.48g =
102.0 mL
Fill weight
Max. 6 h
Duration until
filtrated
Filling of
vials
10 min.
Stirring time
Compounding
Set Point
Process
Parameter
Process
Step
Ensures homogeneous bulk solution
Reason
Fixed
Fixed
Lower limit: pharmacopoeial limit, upper limit: risk
of deformation of plastic container material
Fixed,
121.0-124.0
°C
Value is dependent on autoclave used, has to be
validated equipment specific
Ensure overkill sterilization conditions
No pressure limits as a water showering
autoclave is used.
Ensure dose accuracy of single unit
Fixed, +/2%
Maximum
Microbiological Quality Assurance due to growth
allowed time promoting properties of solution
Minimum
requirement
Variation +/Set Point or
Fixed
Kritische Komponente gemäss QRA 3 (vor Validierung)
Abschluss der Pre-Validierung Phase
?
?
n
e
Frag
Risikoanalyse als Basis für die Prozessvalidierung in der
pharmazeutischen Produktion

Risikoanalyse als Basis für die Prozessvalidierung in der

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