A Eficácia do Stent Recoberto com Celulose Biossintética

Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 10-19.
Negrão SW, et al. A Eficácia do Stent Recoberto com Celulose Biossintética Comparado ao Stent Convencional em Angioplastia
em Coelhos. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 10-19.
Artigo Original
A Eficácia do Stent Recoberto com Celulose
Biossintética Comparado ao Stent Convencional
em Angioplastia em Coelhos
Stefan Wolanski Negrão1*, Ronaldo da Rocha Loures Bueno2, Ênio Eduardo Guérios2,
Frederico Thomaz Ultramari2, Alysson Moço Faidiga2, Paulo Maurício Piá de Andrade2,
Déborah Christina Nercolini2, José Carlos Tarastchuck2, Luiz Fernando Farah2
RESUMO
SUMMARY
Introdução: A celulose biossintética é um tecido perfeitamente
biocompatível, utilizado em várias áreas da Medicina, principalmente com propósitos reconstrutivos. Seu uso em procedimentos endovasculares nunca foi avaliado. Objetivo: Comparar a eficácia de angioplastias utilizando stents convencionais
(SC) e stents recobertos com celulose biossintética (SRCB),
em modelo experimental com coelhos. Método: Sete SC e
7 SRCB foram implantados nas artérias ilíacas de 7 coelhos.
Depois de 4 semanas, eles foram reestudados angiograficamente e com ultra-sonografia intravascular (USIV). Resultados:
Não foi observada reestenose angiográfica intra-stent em
ambos SC e SRCB. À USIV, a área de secção transversal
dos stents (p=0,15) e do lumen intra-stent (p=0,02) foi,
respectivamente, 6,7±0,9 mm2 e 5,7±0,8 mm2, nos SRCB; e
6,4±1,3 mm2 e 5,3±0,9 mm2, nos SC. Conclusões: Os SRCB
não apresentaram efeitos adversos nestes procedimentos
endovasculares. Na verdade, 4 semanas após seu implante
na artéria ilíaca de coelhos, foi obtida uma área de secção
transversa do lumen intra-stent maior nos SRCB, quando
comparados aos SC. A celulose biossintética apresenta o
potencial de acelerar a reendotelização, agir como uma
barreira à migração de células musculares lisas e promover
a liberação local de fármacos, representando uma promissora
estratégia na prevenção e tratamento da reestenose.
DESCRITORES: Angioplastia transluminal percutânea coronária, métodos. Materiais revestidos biocompatíveis. Arteriosclerose coronária, terapia. Reestenose coronária, prevenção
& controle. Contenedores.
The Effectiveness of Biosynthetic Cellulose Coated
Stents as Compared to Bare Metal Stents in
Angioplasty with Rabbits
Introduction: Biosynthetic cellulose is a fully biocompatible
tissue, used in different medical areas, especially for reconstruction purposes. Its use has never been studied for endovascular procedures. Objective: To compare the effectiveness
of angioplasty using conventional stents (CS) and biosynthetic
cellulose coated stents (BCCS) in an experimental model
with rabbits. Method: Seven CS and 7 BCCS were implanted
in the iliac arteries of 7 rabbits. After 4 weeks, the rabbits
were submitted to a new angiographic study using intravascular ultrasonography (IVUS). Results: No in-stent angiographic
restenosis was observed either in the CS or in the BCCS.
At IVUS, transversal section of stents (p=0.15) and of instent lumen (p=0.02) was 6.7±0.9 mm2 and 5.7±0.8 mm2, in
the BCCS; and 6.4±1.3 mm2 and 5.3±0.9 mm2, in CS respectively. Conclusions: The BCCS have not presented adverse
events in the endovascular procedures carried out. In fact,
4 weeks after implantation in the iliac artery of rabbits a
larger in-stent transversal section was obtained in the BCCS
when compared to the CS. Biosynthetic cellulose has the
potential to accelerate rendotelization, to act as a barrier
to the migration of muscle smooth cells, and to promote
local elution of drugs, thus representing a promising strategy
for the prevention and treatment of restenosis.
DESCRIPTORS: Angioplasty, transluminal, percutaneous
coronary, methods. Coated materials, biocompatible. Coronary
arteriosclerosis, therapy. Coronary restenosis, prevention &
control. Stents.
1
Hospital de Caridade São Vicente de Paulo, Curitiba, PR.
Hospital Universitário Evangélico de Curitiba, Curitiba, PR.
* 1º colocado do I Prêmio Philips SBHCI Jovem Pesquisador - 2005.
Correspondência: Stefan Wolanski Negrão. Rua Vicente Machado, 1530
- Apto. 201 - Centro - Guarapuava, PR. CEP 85010-260
e.mail: [email protected]
Recebido em: 01/07/2005 • Aceito em: 16/12/2005
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A
ndreas Grüntzig primeiramente introduziu a angioplastia transluminal coronária (ATC), em 1977,
no entanto, 15 anos antes, Charles Dotter conceituou a idéia da angioplastia e realizou estudos iniciais
na circulação periférica1. Desde então, a técnica temse tornado a mais comum para a realização da revascularização coronária em todo o mundo, estimandose que se realizem mais de dois milhões de procedimentos por ano2. Inicialmente, a técnica preconizava
apenas o uso de balão para desobstruir o vaso. Atualmente, se completa o procedimento com aterectomia,
laser e stent, este último sendo utilizado em próximo
de 90% dos procedimentos2,3.
Embora tenha havido um grande avanço com equipamentos, fármacos e a técnica, para ampliar as indicações, melhorar os resultados e reduzir as complicações,
a reestenose permanece um importante fator limitante
para manter a patência do vaso no seguimento tardio.
A reestenose do segmento do vaso tratado ocorre em
aproximadamente 30% dos pacientes no período de
9 meses após o procedimento, acarretando uma significativa morbidade e despesas com tratamento de saúde.
Numerosos experimentos clínicos têm estudado
dispositivos mecânicos e farmacológicos focando o
problema da reestenose, mas quase todos têm demonstrado insucesso. Estudos com fármacos têm avaliado
os inibidores plaquetários, inibidores da trombina, óleo
de peixe, esteróides, inibidores da enzima conversora
da angiotensina, os antiinflamatórios e terapia gênica
para inibir a proliferação das células musculares lisas,
além dos antioxidantes e agentes antiproliferativos4. A
despeito dos avanços na técnica intervencionista e da
farmacoterapia, a reestenose permanece o calcanhar
de Aquilles da angioplastia. Desafios formidáveis estão
por vir para a melhor compreensão da reestenose e o
desenvolvimento de dispositivos mecânicos e farmacológicos para este tratamento.
Fisiopatologia da reestenose
Para o tratamento da estenose coronariana, altas
pressões são utilizadas no interior do balão, causando
fratura da placa, da lâmina elástica interna, da média
e da adventícia. A subseqüente resposta cicatricial da
artéria imediatamente começa, e é essencial para restaurar as funções normais da artéria. No entanto, em 30%
a 40% dos pacientes, a resposta normal é exagerada,
resultando na reestenose. O processo da reestenose é
complexo, envolvendo muitos mecanismos distintos,
incluindo a retração elástica, o trombo mural, a proliferação neo-intimal e o remodelamento arterial5.
A Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) funciona pelo estiramento, causando trauma na parede do
vaso. No processo de trauma na parede, a camada
endotelial é completamente removida. Quase imediatamente após a intervenção, com qualquer dispositivo,
as estruturas subendoteliais são expostas aos elementos
da circulação sangüínea. O estágio tardio da cicatrização envolve o remodelamento da matriz extracelular
com a produção de colágeno, e este processo pode
levar ao remodelamento geométrico generalizado do
vaso, com alargamento ou constrição. Se o remodelamento é negativo, ele causa um profundo agravamento do processo de reestenose. Estudos clínicos têm
sustentado o conceito de que o remodelamento negativo
é o fator mais dominante na reestenose, sendo responsável por mais de 60% da perda luminal.
Definição de reestenose
Inicialmente esta questão sempre foi difícil de definir
pela grande variedade de definições angiográficas e
clínicas, levada pela ampla discrepância da incidência
deste problema6. Grüntzig et al.1 propuseram que reestenose seria definida como a presença de mais de
50% de estenose no seguimento tardio angiográfico.
Esta é, atualmente, a mais amplamente aceita definição
angiográfica de reestenose. Embora esta definição seja
prática e fácil de usar, ela não reflete a acurácia do
processo biológico que resulta na reestenose. Foi demonstrado por Serruys et al.7 que, quando a reestenose
é definida como perda absoluta do diâmetro do lúmen,
a maioria dos pacientes mostra pelo menos algum
grau de reestenose e a distribuição segue a curva de
Gauss.
A reestenose clínica tem sido também definida de
várias maneiras8. Atualmente, a definição mais aceita
de reestenose clínica é a revascularização do vasoalvo, definida como a recorrência dos sintomas com
evidência angiográfica de reestenose no mesmo vaso
ou na mesma lesão e subseqüente ICP ou cirurgia.
Definir reestenose como revascularização do vasoalvo é mais relevante para o paciente, uma vez que
isto reflete a acurácia do risco do paciente ou da
necessidade de um outro procedimento como resultado da reestenose. A incidência da revascularização do
vaso-alvo ou da lesão-alvo é aproximadamente a metade
daquela das reestenoses angiográficas. No entanto,
em função da revascularização do vaso-alvo ser bem
próxima da reestenose angiográfica, esta é comumente
usada como indicativo do desfecho final em estudos
clínicos.
Evolução clínica
A evolução clínica da reestenose é variável, porém
usualmente ocorre dentro dos primeiros 9 meses, com
um tempo médio de 3 meses. Tem sido previamente
dito que a reestenose ocorre dentro dos primeiros 6
meses do procedimento, baseando-se em estudos angiográficos. No entanto, na medida que a reestenose angiográfica precoce é freqüentemente silenciosa, reestenose
clínica ou revascularização do vaso-alvo ocorre tardiamente, habitualmente antes dos 9 meses. Quando no
primeiro mês surgem sintomas recorrentes, esta evolução clínica normalmente reflete tanto trombose tardia,
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como subaguda, manifestação de doença em outro
vaso. Reestenose pode ocorrer após 9 meses, e tem
sido relatada a ocorrência com mais de 7 anos após
o procedimento, com uma taxa de 1-2% ao ano, da
mesma forma como a progressão da doença. Existem
dúvidas de que a recorrência tardia seja resultante do
mesmo processo biológico da reestenose. Neste caso,
a causa mais provável da recorrência é a progressão
da aterosclerose.
Preditores de reestenose
Estudos clínicos têm identificado preditores clínicos
e angiográficos de reestenose4. Fatores clínicos incluem
sexo masculino, diabetes mellitus, angina instável, angina variante, infarto do miocárdio prévio, diálise e reestenose prévia. Variáveis angiográficas incluem lesões
longas, doença multiarterial, angioplastia em ponte de
safena, obstrução total crônica, lesão ostial e lesão em
bifurcação. Variáveis relacionadas ao procedimento
incluem ganho agudo, diâmetro luminal mínimo final,
porcentagem de estenose final, dissecção residual e
trombo. Em grandes bancos de dados, análises multivariadas têm identificado somente algumas destas variáveis como tendo influência independente9. De longe,
o mais potente preditor é o diâmetro luminal mínimo
ou a porcentagem de estenose residual. Outras variáveis
incluem comprimento da lesão, lesão em pontes de
veia de safena, reestenose intra-stent e angina instável.
No entanto, estas variáveis explicam somente 20-30%
das reestenoses, salientando a pouca compreensão da
causa da reestenose.
Stents e reestenose
Para entender o processo da reestenose, deve ser
analisada a tendência da Angioplastia Transluminal
Coronariana (ATC) nos últimos 23 anos. Uma publicação da Society of Cardiac Angiography and Interventions
examinou a tendência contemporânea dos procedimentos de ATC, realizados de 1996 a 199810. Dezenove
mil, quinhentas e dez ATC foram realizadas durante
este período, em 33 instituições distintas. A maior
descoberta apresentada foi o aumento dramático do
implante do stent coronário e a diminuição do uso do
balão para angioplastia. O uso em geral de dispositivos
ablativos permanece modesto, observando-se um discreto aumento da aterectomia rotacional e um declínio
da aterectomia direcional. O uso dos antagonistas dos
receptores plaquetários também permanece modesto,
em torno de 13%. Em termos de freqüência da seleção
dos novos dispositivos, em 1998, os stents foram usados
em 71% dos casos. Outros registros, como o NHLBI
PTCA Registry11, também sustentam estas observações.
O implante de stent tem demonstrado uma melhora
tanto nos resultados imediatos como nos seguimentos
tardios12. O uso desta armação endoluminal tem aumentado significativamente desde a sua introdução, como
indicado acima. As maiores razões que impulsionaram
a difusão do seu uso foram o resultado imediato favorável e o bom resultado clínico. A comparação dos
resultados hospitalares obtidos pela angioplastia com
balão e pelo uso do stent, no estudo NHLBI PTCA
Registry11, mostrou uma redução da cirurgia de revascularização miocárdica de emergência e menores índices combinados de mortalidade e cirurgia na população que usou stent. Dois estudos clínicos, STRESS e
BENESTENT, foram fundamentais em demonstrar o benefício do stent em reduzir a reestenose, sendo responsáveis de modo importante pelo tremendo aumento do seu uso. Os mecanismos pelos quais se reduziu
a reestenose através do implante de stent foram a
prevenção da retração elástica e o remodelamento
arterial em maior extensão que a redução da hiperplasia
intimal. De fato, os stents aumentaram a quantidade
de hiperplasia intimal, porém a maior luz obtida com
o implante da prótese comporta maior volume de hiperplasia, reduzindo o índice de reestenose.
Apesar do sucesso do stent em prevenir a reestenose, esta ainda ocorre em aproximadamente 15-20%
dos pacientes após o seu implante13. As taxas de reestenose são significativamente maiores em subgrupos
de pacientes com anatomia coronária menos favorável,
variando de 30 a 50%. Uma vez que a reestenose
pode ocorrer dentro do stent, o tratamento é difícil e a
incidência de re-reestenose é muito alta, variando de
40 a 60%. O padrão angiográfico da reestenose intrastent varia de focal para difusa e pode tanto ser dentro
do stent, como nas suas proximidades (até 5 mm proximal e distalmente). Os fatores preditivos para a reestenose angiográfica intra-stent são: reestenose prévia, lesão
longa, múltiplos stents, vasos pequenos e liberação do
stent com alta pressão (>16 atm)14. Pacientes diabéticos
têm taxas de reestenose significativamente maiores,
independentemente do tipo de dispositivo usado, mas,
dentro do subgrupo de diabéticos, stents reduzem a
taxa de reestenose15. O mecanismo da reestenose intrastent é inteiramente causado pela hiperplasia intimal, já
que o remodelamento é prevenido pelo stent.
A terapia sistêmica com diferentes variedades de
drogas tem sido investigada com a intenção de prevenir reestenose. Esses medicamentos foram estudados
na época em que os stents não eram amplamente
difundidos, e poderia haver maior sucesso se fossem
usados em pacientes “stentados”. No entanto, parece
ilógico o uso de doses sistêmicas de medicamento
quando somente uma área muito pequena da árvore
vascular requer tratamento. O paciente seria exposto
desnecessariamente a efeitos colaterais de medicamentos
seletivos, e poderia não estar habilitado a tolerar o
potencial valor da opção terapêutica em função do
risco que causaria da administração sistêmica. Apesar
de alguns agentes, como os de terapia anti-câncer,
não serem considerados aceitáveis para uso sistêmico
nos estudos clínicos, em função dos sérios efeitos
colaterais, devem ser muito considerados no caso da
droga para liberação local.
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Um tema de importância é a duração da administração. A liberação local da droga pode oferecer substancial
benefício se a medicação for liberada dentro de um
período estimado de tempo. O processo de desenvolvimento da reestenose é lento, e o estímulo para a
indução da reestenose não existe no período imediato
após a dilatação da lesão e a liberação do stent. Com
isso, parece desejável ou necessário que a droga esteja disponível no local após dias ou mesmo semanas.
A capacidade de liberar a medicação no local da
lesão é dependente tecnologicamente do estado da
arte do stent. O método de fixar a medicação ao stent
é também crucial. Mais ainda, o stent revestido deve
ser flexível, durável e não deve causar processo inflamatório local. O revestimento deve estar apto a liberar a
medicação através do curso de um tempo desejável.
Numerosos ensaios clínicos com stents farmacológicos foram concluídos e publicados. Estudos clínicos
com stent revestido com sirolimus tiveram como base
a observação da redução na ordem de 50% na proliferação intimal, em modelos de angioplastia com balão
em porcos, após administração por via oral ou intramuscular. Desde o primeiro estudo clínico piloto realizado por Sousa et al.16-18, no Brasil, com excepcional
seguimento clínico, angiográfico e ultra-sonográfico,
seguiram-se vários outros ensaios clínicos controlados,
com grande número de pacientes e com espectro crescente de risco de reestenose intra-stent. Todos demonstraram, de forma consistente e homogênea, a eficácia
desta tecnologia em reduzir a reestenose intra-stent clínica
de 15% para cerca de 4%19-22.
Formação de trombo após ATC
A formação do trombo é comum após a realização
de ATC, mas raramente causa sintomas clínicos ou
oclusão abrupta do vaso. Trombos murais não oclusivos
ocorrem apesar do uso agressivo de agentes antiplaquetários e antitrombina. Em artérias saudáveis, a superfície endotelial regula a ativação plaquetária e a formação do trombo através da liberação de óxido nítrico,
prostaciclina e antitrombina III. O isolamento do sangue da superfície endotelial, após o implante do stent
revestido com celulose biossintética, pode resultar numa
perda aguda dessas funções inibitórias. Desta forma,
a celulose biossintética pode ficar exposta à formação
de trombo. Fatores humorais levam à ativação da trombina e ao depósito de fibrina. Adesão plaquetária é
ativada pela liberação de alfa grânulos, onde estão
incluídos a serotonina, o tromboxane A2 e o fator
derivado do crescimento plaquetário (FDCP). A resultante
fibrina-plaqueta, rica em trombo, é um potente estimulador para formar a neo-íntima. A trombina, a fibrina
de produtos degradados, substâncias plaquetárias incluindo o FDCP e a liberação da citoquinase através
do recrutamento das células inflamatórias podem causar
a proliferação de células neo-intimais.
Em artérias coronárias de porcos, a superfície endotelial é coberta por trombo mural 4 dias após a injúria.
Um infiltrado mononuclear inflamatório ocorre em 21
dias e é ativada a reabsorção do material trombótico.
Num determinado tempo, a 2-actina estimula as células
a migrarem para dentro do trombo, usando esta como
arcabouço para a formação da neo-íntima.
Vários outros stents, revestidos com outras drogas
antiproliferativas, foram e continuam sendo investigados.
Terapia antiplaquetária adjunta ao implante
de stents farmacológicos
Entretanto, até agora, apenas um outro stent farmacológico mostrou resultados de eficácia e segurança
comparáveis ao sirolimus, que é o stent revestido com
paclitaxel. Este stent foi inicialmente testado em estudos
clínicos com a plataforma NIR23-25 e Express26-28.
O uso adjunto de antiplaquetários na angioplastia
coronária foi estabelecido desde a era do balão, quando
se comprovou que o ácido acetilsalicílico reduz o risco
de infarto agudo do miocárdio associado ao procedimento
de 6,9% para 1,5%30. Em seguida, com o advento dos
stents, o único recurso que reduziu a taxa de trombose
subaguda foi a associação do ácido acetilsalicílico com
um tienopiridínico, a ticlopidina. A eficácia da ticlopidina
foi demonstrada em três ensaios clínicos randomizados31-33. Entretanto, a ticlopidina tem importantes limitações como a baixa tolerância gastrointestinal, risco de
neutropenia e farmacodinâmica desfavorável. Seu efeito antiplaquetário demora 3 a 5 dias para ser obtido.
Embora os estudos com sirolimus tenham revelado uma inibição mais acentuada da hiperplasia intimal
do que aquela apresentada pelos estudos com paclitaxel,
esta diferença não se traduziu em benefício clínico de
menor taxa de reestenose clínica. A taxa de revascularização do vaso-alvo foi reduzida no estudo SIRIUS
de 19,2% para 6,4% e no TAXUS IV, de 12% para
4,7%. Já a taxa de revascularização da lesão-alvo foi
reduzida no SIRIUS de 16,6% para 4,1% e no TAXUS
IV, de 11,3% para 3%23.
Um importante estudo contempla, em uma metaanálise, 11 ensaios clínicos controlados com stents
farmacológicos, envolvendo 5.103 pacientes29. Esta metaanálise corroborou a eficácia dos stents farmacológicos
em reduzir a reestenose intra-stent angiográfica e clínica (necessidade de revascularização da lesão-alvo), de
21% para 6,8%, e de 14,2% para 4,8%, respectivamente.
Pelas limitações citadas, a ticlopidina foi substituída
por um outro tienopiridínico, o clopidogrel, que tem
eficácia comparável, perfil de tolerância e segurança
clínica superior e farmacodinâmica mais favorável. Seu
efeito antiplaquetário está presente cerca de seis horas
depois da dose de ataque de 300 mg. A eficácia e
segurança do clopidogrel foram demonstradas em ensaios
clínicos randomizados, comparando-o com a ticlopidina34,35, e em uma meta-análise envolvendo 13.827
pacientes36.
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As investigações clínicas iniciais com a braquiterapia
para tratar reestenose intra-stent revelaram uma elevada ocorrência de trombose tardia. Isto foi atribuído ao
retardo da reendotelização do local irradiado. Este
problema foi eficazmente controlado com o uso de
clopidogrel por nove meses. Por analogia, presumiuse que o risco de trombose tardia dos stents farmacológicos em comparação com os convencionais fosse
maior, e todos os ensaios clínicos foram conduzidos
com protocolos de uso prolongado de clopidogrel. Os
ensaios com sirolimus recomendam o seu uso por
dois meses e os ensaios com paclitaxel, por seis meses.
Entretanto, as observações da prática médica revelam
que o clopidogrel está sendo recomendado por seis
meses depois da angioplastia, independente do tipo
de stent farmacológico implantado.
Pelos riscos concretos de trombose tardia dos
stents farmacológicos, qualquer programa de incorporação dos mesmos deve assegurar acesso dos pacientes
ao clopidogrel por pelo menos seis meses.
Stent recoberto com celulose biossintética
A celulose biossintética foi pela primeira vez utilizada de maneira empírica por Farah, em 198437, para
tratamento de queimadura de segundo grau. Observouse cicatrização da ferida com pouca dor e ausência de
complicações. O produto passou a ser industrializado
em 1987, e vem sendo utilizado com sucesso na prática clínica como substituto epitelial e endotelial. A aplicação da celulose biossintética tem sido observada nas
mais diversas áreas da medicina, especialmente em cirurgia
plástica (recuperação de queimados)38-41, pediatria (curativos) 42 e, experimentalmente, em esplenectomias,
hepatectomias parciais e como substituto de dura-máter37,
demonstrando sua perfeita biocompatibilidade.
Em cirurgia odontológica, a celulose biossintética
é empregada na regeneração tecidual guiada, com o
intuito de atrasar a invasão de células epiteliais para
dentro da ferida cirúrgica43,44.
A celulose biossintética utilizada por nós é uma
película de celulose pura, microfibrilar, obtida pela
biossíntese de bactérias do gênero Acetobacter. Apresenta algumas características como biocompatibilidade,
atoxicidade, adesão firme ao endotélio e formação de
um microambiente que proporciona condições fisiológicas para a reendotelização.
Como descrito previamente, a reestenose se deve
à migração de tecido neo-intimal através das hastes do
stent para dentro da luz arterial. Este projeto propõe,
para controle deste processo, a utilização de um stent
envolvido com uma membrana de celulose 100% biocompatível. Propõe-se que stents comercialmente disponíveis sejam envolvidos com celulose biossintética no
intuito de reduzir ou anular a taxa de reestenose após
a angioplastia coronariana (Figura 1). Além de agir
como barreira para a migração de células musculares
lisas, existe o potencial da celulose biossintética agir
como carreadora de drogas ou de células estimuladoras
de reendotelização.
HIPÓTESES
O processo da formação da neo-íntima inclui a
formação de trombo mural e a proliferação e migração
dos miofibroblastos e células musculares lisas das camadas média e adventícia para a luz do vaso, além de
outros fatores, como processo inflamatório contínuo,
corrosão produzida pelo metal do stent, alergia pelo
contato do metal em alguns indivíduos e o grau de
penetração das estruturas do stent na parede do vaso.
A lâmina de celulose biossintética, envolvendo externamente o stent, teria papel de barreira à migração de
células musculares lisas da camada média da artéria
para o interior da luz arterial. Por ser totalmente biocompatível, o processo de neo-endotelização da endoprótese não seria retardado, o que dificultaria a ocorrência
de trombose subaguda. Em um modelo expandido,
calcula-se que, na superfície interna do stent, 11% desta
seriam ocupados por metal e 89%, pela membrana de
celulose biossintética. Assim, os elementos do sangue
estariam principalmente em contato com um material
100% biocompatível, possibilitando seu fluxo normal.
Este mesmo material constitui uma barreira mecânica à
proliferação e migração de células musculares lisas. O
stent teria, assim, além de todas as suas vantagens já
estabelecidas, o papel de esqueleto de sustentação da
lâmina de celulose biossintética. Pretende-se, dessa forma, aliar os bons resultados imediatos do implante de
stent com o controle dos principais mecanismos fisiopatológicos que envolvem a reestenose pós-angioplastia.
OBJETIVO
Comparar a eficácia da angioplastia realizada com
stents convencionais e com stents experimentais recobertos com celulose biossintética, em um modelo experimental em coelhos.
Figura 1 - Esquema de stent envolvido com celulose biossintética.
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MÉTODO
artéria ilíaca comum direita através da insuflação do
balão a 8-10 atm, durante 10-15 segundos.
Randomização para colocação dos stents
Retirou-se o cateter com balão e o fio-guia foi
reposicionado na artéria ilíaca comum esquerda, onde
o stent com celulose foi implantado, utilizando-se o
mesmo cateter e os mesmos parâmetros de insuflação.
O cateter com balão e o fio-guia foram retirados e foi
feita aortografia de controle.
Foram utilizados 7 stents recobertos com celulose
biossintética e 7 stents convencionais (SC), em 7 coelhos.
Todos os stents eram do mesmo modelo e marca. Os
stents foram montados através de crimpagem manual
em cateteres-balão convencionais para angioplastia com
diâmetro de 3,0 mm. O stent convencional foi implantado na artéria ilíaca comum direita e o stent com celulose, na artéria ilíaca comum esquerda.
Preparação dos animais e técnica para o
implante dos stents
Coelhos de 6 meses, pesando 4,5 a 5,9 kg foram
usados no estudo. Todos os animais receberam dieta
normal. O estudo foi aprovado pelo Comitê Institucional
de Revisão Científica, conforme a posição da American
Heart Association para pesquisa em animais, adaptada
pela associação em novembro de 1984.
Os coelhos receberam ácido acetilsalicílico 50 mg,
via oral, diariamente a partir de 3 dias antes do implante dos stents até a data da ultra-sonografia intravascular.
O passo inicial para os procedimentos foi a anestesia geral de cada coelho com cloridrato de tiletamina
125 mg e cloridrato de zolazepam 125 mg/5 ml (Zoletil®),
via intramuscular, na dose de 0,2 ml/kg. Quando necessária, uma dose adicional de 0,1 ml/kg foi aplicada.
Em seguida, foram realizadas tricotomia convencional e anti-sepsia da região cervical do animal com
iodopovidona tópica, além de colocação de campos
cirúrgicos. Aplicou-se anestesia local com lidocaína
2%, antes da incisão na pele, localizada na região
inframandibular direita, longitudinal ao pulso carotídeo
direito, com 3 cm de extensão aproximadamente.
A artéria carótida comum direita foi dissecada com
pinças hemostáticas de Kelly, isolada com dois fios de
algodão e ligada com o fio caudal. Após a ligadura, a
arteriotomia foi feita com uma tesoura delicada. O
sangramento foi controlado com gazes e com o fio de
algodão na porção proximal da artéria.
Através da arteriotomia, um fio-guia 0,035 polegadas
foi introduzido até a aorta descendente. Sobre o fioguia, implantou-se a bainha 6French. Foram administrados, via intra-arterial: heparina 200 U/kg, amicacina
1 mg/kg e mononitrato de isossorbida 10 mg.
Após a administração dos medicamentos supracitados, foi realizada aortografia com 10 ml de meio de
contraste diatrizoato de meglumina – diatrizoato de
sódio, identificando-se as artérias ilíacas comuns.
Um fio-guia 0,014 polegadas foi introduzido pela
bainha até a artéria ilíaca comum direita, permitindo
que um cateter com balão 3,0 x 20 mm, sobre o qual
é montado o stent convencional, fosse posicionado.
Implantou-se o stent convencional no terço médio da
Finalmente, retirou-se a bainha 6F, a artéria carótida
comum direita foi ligada com o outro fio de algodão
e a pele foi suturada com fio de nylon 4.0. Após o
término do procedimento, aplicou-se penicilina benzatina 600.000 U, via intramuscular. A administração
de ácido acetilsalicílico 50 mg, via oral, iniciada três
dias antes, foi continuada por quatro semanas até a
data da realização da ultra-sonografia intravascular.
Técnica para a realização de ultra-sonografia
intravascular
Quatro semanas após o implante dos stents, os
animais foram preparados para reestudo angiográfico
e de ultra-sonografia intravascular. Os passos iniciais
para a realização da ultra-sonografia intravascular das
artérias ilíacas comuns foram idênticos aos utilizados
para o implante dos stents, com a exceção de que o
acesso foi obtido através da artéria carótida comum
esquerda de cada coelho, e foi administrada apenas
heparina 200 U/kg, via intra-arterial, através da bainha.
Antes da realização da ultra-sonografia, verificouse o aspecto angiográfico dos stents implantados através de nova aortografia com 10 ml de meio de contraste
diatrizoato de meglumina – diatrizoato de sódio.
Um fio-guia 0,014 polegadas foi introduzido pela
bainha até a artéria ilíaca comum direita, possibilitando o posicionamento do transdutor de ultra-sonografia
intravascular no terço distal do vaso, onde foi implantado
o stent convencional. Após a varredura de toda a
extensão deste vaso, o transdutor foi recuado até a
porção distal da aorta descendente e o fio-guia foi
reposicionado na artéria ilíaca comum esquerda, permitindo a realização da ultra-sonografia intravascular
de toda a extensão da artéria ilíaca comum esquerda,
local do implante do stent com celulose.
Após a conclusão da varredura de ambas artérias
ilíacas comuns, o transdutor de ultra-sonografia intravascular e o fio-guia 0,014 polegadas foram retirados.
Os coelhos foram sacrificados com a administração
de cloreto de potássio via intra-arterial. Em seguida, a
bainha 6F foi retirada, a artéria carótida comum esquerda
ligada com fio de algodão e a pele suturada com fio
de nylon 4.0, de forma idêntica à descrita previamente.
Técnica para a retirada cirúrgica dos stents
Para a retirada dos stents, realizou-se uma laparotomia mediana ampla. As vísceras abdominais foram
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em Coelhos. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 10-19.
afastadas manualmente, permitindo a dissecação da
porção distal da aorta descendente e das artérias ilíacas
comuns com pinças hemostáticas de Kelly. A porção
distal da aorta descendente e as porções distais das
artérias ilíacas comuns foram seccionadas com uma
tesoura de Mayo. Retirou-se a peça “em bloco” a as
artérias ilíacas comuns foram identificadas como direita e esquerda. Em seguida, a peça anatômica foi conservada em frasco contendo formol.
Análise estatística
Quanto à análise estatística, os grupos foram comparados entre si utilizando-se para análise univariada
o teste t de Student ou o teste de Mann-Whitney para
variáveis quantitativas, após testadas as homogeneidades
das variâncias. Para cada uma das variáveis, testou-se
a hipótese nula da probabilidade dos resultados serem
semelhantes nos dois grupos, versus a hipótese alternativa de probabilidades diferentes. Considerou-se diferença significativa no nível de 0,05.
RESULTADOS
Os stents foram implantados conforme o protocolo
estabelecido em 7 coelhos. Cada animal recebeu o
implante de stent convencional na sua artéria ilíaca
esquerda, e de stent recoberto com celulose na artéria
ilíaca direita. Quatro semanas após o implante, os
animais foram trazidos de volta ao laboratório de hemodinâmica para reestudo angiográfico e com ultra-som
intravascular.
Não se observou reestenose angiográfica em nenhum dos stents implantados. Os resultados da análise ultra-sonográfica estão detalhados na Tabela 1, com
suas respectivas médias, desvios-padrão e análises comparativas detalhadas na Tabela 2.
DISCUSSÃO
Apesar da utilização de stents convencionais, a
reestenose persiste com índices próximos a 20% em
todos os procedimentos, constituindo uma das complicações mais importantes das intervenções coronárias
percutâneas. Além dos aspectos relacionados à morbimortalidade conseqüente à reestenose, devem ser mencionados os elevados custos e a dificuldade na realização de novos procedimentos necessários para tratá-la.
O mecanismo da reestenose intra-stent é principalmente causado pela proliferação e subseqüente migração de células musculares lisas para o lúmen arterial através dos espaços na malha de metal.
TABELA 1
Resultados obtidos com ultra-som intravascular 4 semanas após o implante
Coelho
nº
AST na
referência (média)
AST do Stent
AST Luminal
Área de
Neo-íntima (mm²)
Stent Conv. Stent c/ Cel. Stent Conv. Stent c/ Cel. Stent Conv. Stent c/ Cel. Stent Conv. Stent c/ Cel.
1
2
3
4
5
6
7
6,4
7,0
6,0
5,6
4,7
8,4
6,4
6,3
7,1
6,4
5,7
4,5
8,7
5,5
5,5
7,3
6,4
5,7
4,9
8,8
6,5
6,3
7,5
6,8
5,9
5,5
8,3
6,6
4,8
6,0
5,7
5,0
4,0
6,7
5,5
5,6
6,2
6,1
5,0
4,3
6,9
5,6
0,7
1,3
0,7
0,7
0,9
2,1
1,0
0,7
1,3
0,7
0,9
1,2
1,4
1,0
AST= área de secção transversa, em mm2
TABELA 2
Resultados comparativos
Stent Convencional
Stent c/ celulose
6,4±1,3
6,4±1,3
5,3±0,9
1,1±0,5
6,3±1,4
6,7±0,9
5,7±0,8
1,0±0,3
AST referência
AST stent
AST luz intra-stent
Área de neo-íntima (mm2)
AST= área de secção transversa, em mm2
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0,87
0,15
0,02(*)
0,82
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em Coelhos. Rev Bras Cardiol Invas 2006; 14(1): 10-19.
Os stents farmacológicos representam o principal
avanço na prevenção e no tratamento da reestenose
intra-stent, cujas taxas foram reduzidas para menos de
5% das angioplastias nas quais foram utilizados.
Com a utilização dos stents convencionais, e mesmo
com os eluídos em fármacos, ainda permanece a liberação de fragmentos do endotélio e, eventualmente, trombos macerados pela compressão do stent sobre a parede
do vaso. Estes fragmentos são liberados na circulação
e funcionariam como microêmbolos, podendo provocar
microinfartos nos tecidos irrigados pelas artérias submetidas ao implante destas endopróteses.
Fica evidente que a Cardiologia Intervencionista
ainda não encontrou solução definitiva para estes dois
problemas: a reestenose e a liberação de fragmentos
endoteliais e tromboembólicos. São necessários novos
estudos para definição de estratégias que possam aumentar a efetividade e reduzir os custos secundários à
ocorrência destes fenômenos.
A proposta principal deste estudo é apresentar e
avaliar, em curto prazo, a utilização de stents revestidos com celulose biossintética, implantados em artérias
ilíacas de coelhos, comparando-os com stents convencionais. As tais endopróteses poderiam representar
novas armas no combate às complicações supracitadas.
Os stents revestidos com celulose biossintética
são biocompatíveis com os tecidos humanos, e poderiam promover a administração local de fármacos, conter
a liberação de fragmentos, assim como tratar outras
lesões e complicações como aneurismas, rupturas e
perfurações coronárias.
Em relação à reestenose, a membrana de celulose
biossintética, envolvendo externamente o stent, constitui uma barreira à migração de células musculares
lisas da camada média da artéria para o interior da luz
arterial. Além disso, uma vantagem adicional deste
revestimento seria proporcionar um veículo para a
aplicação tópica de agentes inibidores da reestenose
e, eventualmente, fármacos antitrombóticos, antiinflamatórios ou estimuladores da endotelização. Tais características poderiam resultar em um processo de reendotelização extremamente rápido e eficiente, impedindo a trombose subaguda e os efeitos deletérios da
inflamação.
Quanto à liberação de fragmentos endoteliais e tromboembólicos, o stent recoberto com membrana celulósica, pela sua própria configuração, poderia retê-los, encarcerando-os entre a parede do vaso e o revestimento.
Atualmente, os “stents graft” apresentam proposta
para tratamento de aneurismas, rupturas e perfurações
coronárias. Porém, possuem as desvantagens de altos
índices de reestenose, não respeitam o estado da arte
dos novos stents e não possibilitam a eluição de fármacos, deficiências que poderiam ser superadas pelos
stents revestidos com celulose.
CONCLUSÕES
Estes resultados demonstram que a celulose biossintética não tem efeitos adversos no sistema endovascular. Na verdade, 4 semanas após o seu implante, em
artérias ilíacas de coelhos, demonstrou-se obter uma
maior área de secção transversa da luz intra-stent, nas
artérias que receberam implante de stent recoberto
com celulose, do que naquelas que receberam stent
convencional.
Sendo totalmente biocompatível, a celulose biossintética tem o potencial de acelerar a reendotelização
da área recoberta pelo stent, agir como uma barreira
para a migração de células musculares lisas, bem como
ser plataforma para liberação de drogas (dispensando
o uso de polímeros) e para células endoteliais. Sugerese, assim, o surgimento de um novo caminho no tratamento da reestenose após angioplastia coronariana.
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