Tratamentos de segunda linha devem ser considerados

no5 | 2010
atualização
Preservação da fertilidade em
mulheres jovens com câncer de
ovário deve ser avaliada
espaço sandoz
Conheça o processo de
segurança e qualidade dos
medicamentos na Sandoz
Tratamentos de segunda linha devem ser
considerados no câncer de ovário
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A validação de um método pode também ser compreendida como
um processo pautado na obtenção, na documentação e na análise de
dados, os quais permitem tanto descrever este de forma detalhada
quanto identificar e controlar os fatores de variação.
Esse processo de análise de medicamentos e substâncias é rea­
lizado rotineiramente pelos laboratórios da indústria farmacêu­
tica, porém o que assegura realmente a qualidade e a
segurança dos produtos é a capacitação dos profis­
sionais que o conduzem aliada à infraestrutura
e à tecnologia. Como qualidade e segurança
são pilares da Sandoz, nesta edição entre­
vistamos Florência Duarte, gerente da
Unidade de Qualidade (Sandoz do
Brasil), que falou sobre o rigoroso
controle da seleção de matéria-prima, que é adotado por eles aqui
e nos outros países em que está presente.
Em nossa matéria de capa, Dra. Anna Alice Vieira Barbosa,
de Belo Horizonte, elaborou uma rica revisão sobre os trata­
mentos de segunda linha para o câncer de ovário, câncer gine­
cológico mais difícil de ser diagnosticado (cerca de três quartos
dos tumores malignos de ovário apresentam-se em estágio avan­
çado no momento do diagnóstico). Acompanhando esse tema,
Dr. Luiz Eduardo Trevisan de Albuquerque fala sobre a preser­
vação da fertilidade em mulheres com câncer de ovário e que serão
submetidas à quimioterapia.
Já o Dr. José Ricardo Chamhum de Almeida, autor do livro Farmacêuticos em oncologia: uma nova realidade, comenta sobre esse trabalho e
revela suas expectativas para o futuro dessa profissão.
Por mais de 60 anos, o MD Anderson tem ocupado os primeiros lugares no
que concerne a exploração de novos meios de prevenir e tratar o câncer. É para lá
que seguem centenas de pacientes vindos de todas as partes do mundo para receber um
tratamento eficaz e comprovado. A jornalista Stella Galvão escreveu sobre esse hospital que já
acolheu tantos brasileiros e que se tornou referência em tratamento, ensino e pesquisa.
Os estudos
de validação
constituem uma
exigência da Resolução
de Diretoria Colegiada
(RDC) nº 48, de 16 de março de
2004, da Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (Anvisa),
que visa normatizar o registro
de medicamentos fitoterápicos
como parte essencial das
Boas Práticas de Fabricação,
de modo a garantir a
qualidade de um
medicamento.
Rua Anseriz, 27, Campo Belo
04618-050 – São Paulo, SP.
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responsabilidade de seu(s) autor(es).
Produzido por Segmento Farma Editores Ltda.,
sob encomenda de Sandoz, em maio de 2010.
Material de distribuição exclusiva à classe médica.
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sumário
Tenha uma boa leitura
Os editores
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20
matéria de capa
atualidades
atualização
espaço sandoz
história de sucesso
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Tratamento de
segunda linha para
câncer de ovário
Introdução
Ana Alice Vieira
Barbosa
Oncologista clínica do Centro
de Quimioterapia Antiblástica
e Imunoterapia do Hospital
Belo Horizonte e da Santa
Casa de Belo Horizonte,
presidente da Sociedade
Mineira de Cancerologia
CRM 28.071
O câncer de ovário é o sexto tipo de câncer mais comum no sexo feminino. A maio­
ria das pacientes, cerca de 75%, apresenta-se com doença avançada ao diagnóstico.
O manejo inicial consiste de estadiamento cirúrgico, incluindo ressecção tumoral
com histerectomia, salpingo-ooforectomia e administração de seis ciclos de quimio­
terapia com carboplatina e paclitaxel1.
Paciente em estádio I tem 10% de chance de recidiva, e aqueles em estádios II, III
e IV apresentam 20%, 60% e 80% de risco de recidiva, respectivamente.
Portanto é uma necessidade comum nesse tipo de câncer considerar o uso de qui­
mioterapia de segunda linha.
Objetivos do tratamento
de segunda linha
A intenção do tratamento é paliativa, e o regime terapêutico proposto deve conside­
rar a toxicidade e sua repercussão na qualidade de vida.
Algumas pacientes selecionadas podem se beneficiar de cirurgia citorredutora se­
cundária ou tratamento radioterápico paliativo.
A seleção do tratamento quimioterápico é baseada na sensibilidade da paciente
em tratamento com esquemas contendo platina na primeira linha.
Pacientes que responderam previamente a esquema contendo platina e tem tempo
livre de doença maior que seis meses são consideradas sensíveis à platina e beneficiam-se
da utilização de esquemas com platina na segunda linha.
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Aquelas que recidivam antes de seis meses após o final
da quimioterapia de primeira linha contendo platina,
que progridem durante esse tratamento ou que atingem
doença estável como melhor resposta ao tratamento são
chamadas de resistentes à platina e devem receber dro­
gas que não apresentem resistência cruzada à platina2.
O estudo fase III, CALYPSO, mostrou que a com­
binação de doxorrubicina lipossomal e carboplatina foi
melhor do que a de paclitaxel com carboplatina em ter­
mos de sobrevida livre de progressão em tumores recidi­
vados sensíveis à platina7.
Esses estudos demonstraram a superioridade do trata­
mento combinado sobre a monoquimioterapia.
Manejo da doença sensível
Manejo da doença
à platina
refratária/resistente
Quanto mais longo o intervalo livre de platina, maior a
6
chance de resposta durável com o retratamento.
A taxa de resposta é de 27% quando o intervalo livre
de doença é de 5 a 12 meses, de 33% quando é de 13 a
24 meses e de 59% quando é maior que 24 meses.
O melhor regime não está claro, mas é fundamental a
inclusão de platina no esquema terapêutico. Podem ser
considerados retratamentos com regime similar aqueles
previamente usados com cisplatina, carboplatina ou pa­
clitaxel, com agente único ou agentes combinados.
Estudo de fase III avaliou a utilização de agente úni­
co, platina ou outra droga, demonstrando benefício da
duração de resposta e média de sobrevida (35 versus 26
meses) a favor do braço que incluiu platina3.
O Estudo ICON4/AGO-OVAR-2.2 avaliou mono­
terapia com platina (carboplatina ou cisplatina) ou pa­
clitaxel associado à carboplatina ou à cisplatina.
Num seguimento de 42 meses, houve benefício ab­
soluto na sobrevida em dois anos de 7% e aumento de
cinco meses na sobrevida média em favor do tratamento
combinado com paclitaxel4.
Um estudo fase II, GEICO, evidenciou benefício de
resposta (76% versus 50%), tempo médio de progressão
(49 versus 34 semanas) e sobrevida global em favor da
adição de paclitaxel à carboplatina4.
Outro estudo fase III comparou o uso de carbopla­
tina (C) + gencitabina (G) contra carboplatina isolada
AUC5. Não houve benefício na sobrevida global com
a combinação, mas houve aumento na resposta (47,2%
para GC versus 30,9% para C), p = 0,0016, e na sobre­
vida livre de progressão que foi 8,6 m para GC e 5,8 m
para C (p = 0,0038)6.
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A doença refratária é aquela que não respondeu ao tratamento
inicial ou que reocorreu em um prazo menor que seis meses.
Nesses casos devem ser usadas drogas que não apresentem
resistência cruzada à platina. A terapia de escolha é mono­
quimioterapia, uma vez que a combinação, além de ser mais
tóxica, não produz benefício em relação à sobrevida global.
Muitos agentes antineoplásicos produzem resposta
em 10% a 25% das mulheres e há equivalência das dro­
gas disponíveis em termos de eficácia (Tabela 1).
Entretanto, a toxicidade difere entre essas drogas e isso deve
ser levado em consideração na escolha do tratamento, uma
vez que a preservação da qualidade de vida é o principal obje­
tivo do tratamento nessas pacientes com pior prognóstico.
Novos agentes
Inibidores dos receptores do fator de crescimento epi­
dermal como cetuximabe, erlotinibe, transtuxumabe ou
inibidores do kit não tem apresentado efeitos para cân­
cer de ovário epitelial, provavelmente porque o EGFR
Her2 e aberrações kit são incomuns nesses tumores20,21.
Conclusão
O tratamento de segunda linha para câncer de ovário pos­
sui vários regimes standart que podem ser administrados
com boa tolerância pela maioria das pacientes (Figura 1).
Pacientes selecionadas podem ser candidatas à cirur­
gia citorredutora ou à radioterapia paliativa.
Tendo em vista a natureza crônica da doença, doen­
ça estável com manutenção de performance-status, é um
objetivo aceitável para a maioria das pacientes.
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Tabela 1. Principais agentes para tratamento sistêmico
Droga
Dose
RO (%)
Topotecana8
1 mg/m²/dia x 5 a cada 4 sem
15 a 20
Paclitaxel9
175 mg/m² em 3h a cada 21 dias.
80 mg/m²/semana x 4 sem a cada 6 sem
24 a 30
100 mg/m² de 21/21 dias
20 a 35
50 mg/m²/dia x 21 a cada 4 sem
235
Doxorrubicina lipossomal
35-50 mg/m² a cada 3 sem
17 a 23
Gencitabina
800 a 1.100 mg/m²/sem x 3 sem
15 a 20
Vinorelbina14
25 a 30 mg/m²/sem x 3 sem
15 a 30
Ifosfamida
Docetaxel10
Etoposídeo oral
11
12
13
1 a 1,2g/m²/dia x 5 dias a cada 3 sem
10
16
20 mg 2 x/dia
15
17
250 a 300 mg/m² 90’ a cada 3 sem
17
100mg/m² 21/21 dias
11 a 23
1.250 mg/m² 2x/14 dias, 21 dias
± 24
15
Tamoxifeno
Irinotecano
Oxaliplatina
18
Capecitabina
19
Estádio III (ótima)
Estádios III e IV (subótima)
Resposta à quimioterapia inicial
Resposta
Estável
Resposta
Progressão
Estável
Progressão
PR
CR
CR
PR
Intervalo livre de tratamento
> 6 meses
Doença recorrente
sensível à platina
• Ensaios de fase II
• Retratamento platina ± paclitaxel
• Tamoxifeno
• Ensaio biológico
• Outros regimes de 2a linha*
< 6 meses
Doença recorrente
resistente à platina
• Ensaios de fase II
• Outros regimes de 2a linha*
Doença
persistente
Pequeno volume residual:
• IP platina ou paclitaxel
• Platina ± paclitaxel
• Tamoxifeno
• Ensaio biológico
Doença refratária
resistente à droga
• Ensaios fase II
• Outros regimes de 2a linha*
Grande volume residual
• Platina ± paclitaxel
• Ensaios de fase II
• Outros regimes de 2a linha
*Outros regimes de 2a linha incluem topotecana, etoposídeo oral, doxorrubicina lipossomal, paclitaxel e gencitabina.
Figura 1. Extensão da doença após cirurgia citorredutora.
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José Ricardo Chamhum
de Almeida
Farmacêutico-bioquímico e técnico
responsável pela Neoclínica
Oncologia (Juiz de Fora, MG)
Uma nova
realidade para os
farmacêuticos em
oncologia
P
ara atuar em uma central de quimioterapia, são
necessárias segurança na manipulação dos antineo­
plásicos e referências adequadas sobre biossegu­
rança. O trabalho em equipe é essencial. Falck et
al. foram os primeiros a notar evidência de mutagenicidade
na urina de enfermeiras que manipulavam drogas citostáti­
cas. Eles concluíram que o risco de mutagenicidade urinária é
maior conforme se eleva o tempo de exposição dos trabalha­
dores, por isso a importância do revezamento semanal.
Esta é uma pequena amostra da relevância que se dá
para que os profissionais envolvidos no manejo de anti­
neoplásicos se especializem. José Ricardo Chamhum de
Almeida, farmacêutico-bioquímico e técnico responsável
pela Neoclínica Oncologia ( Juiz de Fora, MG), atento às
exigências desse cenário, escreveu em 2004 Farmacêuticos
em oncologia: uma nova realidade (Atheneu) em 2004.
O livro compila importantes
informações desde conceitos ge­
rais em oncologia até o código de
ética farmacêutica. São 17 capí­
tulos bem elaborados, cujas re­
ferências permitem ao leitor um
complemento em suas pesquisas.
Em outubro próximo será lança­
da a segunda edição, com infor­
mações detalhadas e uma revisão
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atualizada dos capítulos, bem como a inserção de con­
teúdos inéditos. Chamhum falou à Chymion sobre seu
trabalho, confira:
Por que o senhor considera que
os farmacêuticos que atuam
em oncologia estão vivenciando
uma nova realidade?
Em 1996, foi publicada a Resolução do Conselho Federal
de Farmácia (CFF) nº 288 pregando que o farmacêutico
passava a exercer legalmente o preparo de antineoplási­
cos. Quatorze anos depois, temos um cenário mais atuante
no mercado brasileiro, proporcionado pela Resolução da
Diretoria Colegiada (RDC) nº 220/2004, que aprova o
regulamento técnico de funcionamento dos serviços de te­
rapia antineoplásica. Além disso, a Sociedade Brasileira de
Farmacêuticos em Oncologia (Sobrafo) atua ativamente,
por meio da promoção de atividades, de congressos e com
o curso a distância Farmacologia Clínica em Oncologia, que
finalizou em abril deste ano.
É claro que a atuação do farmacêutico em oncologia não
se resume somente à manipulação. Ele também atua na
aquisição, na manipulação, no transporte e no destino ade­
quado dos resíduos dos antineoplásicos. Outra função ele­
mentar é na rastreabilidade de medicamentos e materiais,
tanto no ambiente hospitalar quanto no ambulatorial.
O cenário continua
em evolução?
Sim, e cada vez mais crescente. Acredito que o farma­
cêutico que está atuando na oncologia atualmente pos­
sua mais oportunidades de estudo, apoio das legislações e
uma oportunidade de trabalhar em equipe.
Outro importante cenário é a atenção farmacêutica aos
pacientes oncológicos. Novos caminhos estão sendo trilha­
dos pelo farmacêutico que atua na oncologia, sendo neces­
sários crescimento na área de pesquisa, trabalhos publicados
em revistas e melhor valorização desse profissional.
Referência
Falck K, Gröhn P, Sorsa M, Vainio H, Heinonen E, Holsti LR. Mutagenicity in
urine of nurses handling cytostatic drugs. Lancet. 1979;9:1250-1.
11
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Preservação da
fertilidade em mulheres
com câncer de ovário que serão
submetidas à quimioterapia
O
câncer de ovário, apesar dos aparentes avanços terapêuticos das
últimas décadas, continua sendo a principal causa de morte den­
tre as neoplasias ginecológicas1. É o sexto tipo de câncer mais
frequente entre as mulheres, com aproximadamente 205 mil no­
vos casos registrados por ano em todo o mundo, e representa entre 4% e 5% de
todos os tumores no sexo feminino.
Uma das questões mais delicadas em relação ao tratamento de mulheres jovens
com o diagnóstico de câncer é o comprometimento da fertilidade.
O tratamento do câncer de ovário geralmente envolve a remoção completa do útero
e ambos os ovários, o que leva à menopausa e expõe mulheres jovens aos riscos da
privação prolongada de estrógeno. A maioria dos casos de câncer de ovário ocorre em
mulheres com idade superior a 40 anos e é detectada em estágio avançado. Entretan­
to até 17% desses tumores são detectados entre mulheres com idade inferior aos 40
anos no estágio inicial da doença.
A quimioterapia, como base no tratamento para muitos tipos de cânceres, pode cau­
sar um dano gonadal irreversível, já que os ovários são órgãos extremamente sensíveis
às drogas citotóxicas e possuem um número limitado e insubstituível de folículos.
A preservação da fertilidade, nas mulheres jovens em idade reprodutiva com câncer
de ovário, deve ser sempre considerada, sendo importante analisar os riscos e benefí­
cios antes do início do tratamento.
Os tumores ovarianos são classificados em três tipos, dependendo de sua biopato­
logia, seu prognóstico e seu tratamento:
Luiz Eduardo Trevisan de
Albuquerque
Especialista em Reprodução
Humana pelo Serviço de Medicina
da Reprodução do Departamento de
Obstetrícia e Ginecologia do Instituto
Dexeus, Barcelona (Espanha), médico
do Setor de Reprodução Humana da
Universidade Federal de São Paulo
(Unifesp) e diretor médico do Centro de
Reprodução Humana Fertivitro
CRM-SP: 61351
13
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14
• Tumores de células germinativas: representa aproximada­
mente 5% do total de tumores
malignos do ovário. Entretan­
to, correspondem a 80% dos
cânceres de ovário nas pa­
cientes pré-adolescentes e
adolescentes, com pico de
incidência entre os 16 e 20
anos. Possuem uma extrema
sensibilidade à quimioterapia
e, portanto, são potencialmen­
te curáveis em qualquer fase.
A regra empregada no tratamento
desses tumores é o conservadorismo ex­
tremo, com o objetivo de preservar a fertilidade.
O único papel da cirurgia é a biópsia dirigida com a
finalidade de definir a linhagem tumoral. Na pior das
hipóteses, haverá a necessidade de realizar a ooforecto­
mia, nos casos unilaterais bem encapsulados. A cura
pela quimioterapia coadjuvante pode ser sempre uma
opção, elevando as taxas de cura para 70% a 100%,
mesmo em estádios mais avançados2.
• Tumores borderline (baixo potencial de malignidade): não são precursores do câncer invasor,
apresentam-se como organização isolada, com ca­
racterísticas próprias2. A taxa de proliferação é baixa
por possuírem um crescimento muito lento, mas, por
outro lado, mostram-se praticamente imunes à radio
e à quimioterapia. A anexectomia simples nos casos
unilaterais é indicada, já que existem registros de vá­
rias gestações em pacientes após essa intervenção3.
A cirurgia conservadora que consiste na anexecto­
mia unilateral com biópsia do ovário contralateral
estaria indicada no estádio Ia (Federação Interna­
cional de Ginecologia e Obstetrícia — FIGO), ou
seja, tumor de cápsula íntegra, sem aderências, sem
ascite, ausência de linfonodos aumentados na região
ilíaca e paraórtica e, de preferência, com dimensões
inferiores a 10 cm4.
• Tumores epiteliais: são tumores de origem mesote­
lial, considerados mais letais na mulher, pois a maioria
dos diagnósticos é feita em estádios mais avançados
(70% a 80%). Trata-se de tumores de crescimento ex­
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tremamente agressivo, tornando rara a prevenção da
fertilidade nessas pacientes, lembrando que a maior
incidência ocorre em idade mais avançada (40 a 65
anos). Nos raros casos de incidência em idade repro­
dutiva, somente nos estádios Ia pode-se tentar pre­
servar a fertilidade5.
Quimioterapia
Segundo Tauchmanova et al.5, os quimioterápicos que
cursam com danos gonadais irreversíveis são ciclofosfa­
mida, clorambucila, melafana, bussulfano, mostarda hi­
drogenada e procarbazina. A ciclofosfamida é o agente
quimioterápico de forma dose-dependente que está mais
frequentemente relacionado a danos causados aos oóci­
tos e às células da granulosa6. A cisplatina e a adriami­
cina são consideradas moderadamente gonadotóxicas7.
Bleomicina, actinomicina D, vincristina, metotrexato e
5-fluorouracil estão associados com pouca ou nenhuma
gonotoxicidade8.
Técnicas para a preservação da
fertilidade
As principais técnicas utilizadas para preservar a ferti­
lidade são: criopreservação de embriões, de oócitos e de
tecido ovariano. Existe ainda a opção de supressão da
função ovariana, com análogos do GnRH, concomitan­
temente à quimioterapia e a medicamentos inibidores
da apoptose.
Criopreservação de embriões
Trata-se de uma técnica bem estabelecida nas pacientes
com desejo de gravidez futura e com risco de falência
ovariana. Em 2005, de acordo com a Society for Assis­
ted Reproductive Tecnology (SART), as taxas globais de
gravidez com transferência de embriões congelados foi de
28%, comparadas à taxa de 34% com embriões transferi­
dos a fresco9.
Tal técnica possui algumas limitações, a saber: tempo
hábil para induzir uma hiperestimulação ovariana con­
trolada (que geralmente compreende entre duas e três
semanas antes de iniciar a quimioterapia), pacientes sem
parceiro definido e pacientes com tumores estrogênio-
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As principais técnicas utilizadas para
preservar a fertilidade são: criopreservação
de embriões, de oócitos e de tecido ovariano.
Existe ainda a opção de supressão da
função ovariana, com análogos do GnRH,
concomitantemente à quimioterapia e a
medicamentos inibidores da apoptose
-dependente (nível suprafisiológico do estradiol nas hi­
perestimulações ovarianas).
Criopreservação de oócitos
Tem como vantagem não haver necessidade de um parcei­
ro no momento da realização do procedimento, evitando
alguns problemas éticos quanto ao destino desses oóci­
tos caso a paciente venha a falecer, fato polêmico quando
falamos de embriões. Recentes avanços nas técnicas de
criopreservação dos oócitos (vitrificação) apresentam re­
sultados surpreendentes10.
Criopreservação de tecido
ovariano
Deverá ser considerada como opção para as pacientes
que possuam contraindicações ao hiperestímulo ovaria­
no, como o caso de tumores com receptores hormonais
positivos e também falta de tempo hábil antes do início
da quimioterapia.
A técnica é classificada como experimental e tem como
objetivo criopreservar fragmentos da camada cortical
ovariana, local onde está localizada a coorte dos folículos
primordiais. O descongelamento poderá ser destinado ao
reimplante de localização tópica (na pelve), heterotópi­
ca (antebraço ou parede abdominal) ou ser maturado em
laboratório (in vitro), sendo esta última opção exausti­
vamente pesquisada e de futuro ainda incerto. Em cer­
ca de 30 casos de transplante para a pelve, descritos na
literatura, foram obtidos sete nascimentos. Já em trans­
plantes heterotópicos, apesar de embriões obtidos para
transferência, não há relatos de gestação em andamento
ou nascidos11.
Teoricamente, o fato de retornar o tecido ovariano à pa­
ciente poderia devolver as células neoplásicas ou alterações
genéticas, como a mutação BrCa1, correlacionadas ao car­
cinoma de ovário.
Eficácia do emprego do
análogo do GnRH
Este como protetor da reserva ovariana nas pacientes
submetidas à quimioterapia é questionável. Recente
trabalho, prospectivo e randomizado, mostrou a efi­
cácia da proteção dos análogos agonistas do GnRH
sobre a função ovariana12. Por ser um tratamento con­
troverso, não justifica sua utilização em pacientes sem
tempo hábil para a hiperestimulação ovariana com
fins de criopreservar oócitos e embriões, pois tal fár­
maco pode provocar efeitos negativos ao tratamento
quimioterápico. Seu mecanismo de ação seria, talvez,
diminuir o número de folículos primordiais recru­
tados (mais vulneráveis à quimioterapia), bloquear
o desenvolvimento de novos folículos, mantendo os
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folículos quiescentes e, provavelmente, diminuir o
aporte sanguíneo aos ovários, diminuindo a absorção
das células gonadais 13.
Inibidores da apoptose
A apoptose é um fenômeno natural que envolve a pro­
gramação genética das células podendo ser definida
como morte celular programada. As drogas utilizadas
na quimioterapia podem induzir a apoptose tanto das
células tumorais quanto das células germinativas, le­
vando à depleção oocitária e à falência ovariana. Os
inibidores apoptóticos poderiam ser empregados com
o objetivo de bloquear a apoptose induzida pela qui­
mioterapia, protegendo, dessa forma, as gônadas, po­
rém mais estudos são necessários para estabelecer a
efetividade desses inibidores na preservação da ferti­
lidade sem, entretanto, comprometer as taxas de cura
do câncer.
Conclusões
Podemos concluir, apoiados nas deliberações do Comitê
de Ética da Sociedade Americana de Medicina Repro­
dutiva14, que:
• Os médicos têm o dever de informar as pacientes,
em idade reprodutiva com câncer, sobre as opções
que existem para a preservação da fertilidade antes
do início do tratamento.
• Os métodos, considerados bem estabelecidos, para a
preservação da fertilidade são a criopreservação de em­
briões e a criopreservação de oócitos (vitrificação).
• A criopreservação de tecido ovariano ainda deve ser
considerada como técnica experimental.
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Florencia duarte
Gerente da Unidade de Qualidade, Sandoz do Brasil
Comprometimento com
o controle de segurança e
qualidade dos medicamentos
são pilares da Sandoz
A
seleção da matéria-prima é importante para qualquer medicamento, mas no caso
da oncologia ela é ainda mais significativa, principalmente entre os intravenosos
ou na solução parenteral. Para esse tipo de produto, a escolha se faz ainda mais
rigorosa, pois ele atinge diretamente a corrente sanguínea, ou seja, não há um mecanismo
no organismo capaz de fazer uma “depuração”. Quando o indivíduo recebe o medicamento
intravenoso, ele pode sofrer graves consequências, até mesmo a morte, se a qualidade não for
boa. É por isso que a Sandoz preocupa-se e investe no controle de qualidade e segurança de
seus medicamentos. A gerente da Unidade de Qualidade (Sandoz do Brasil), Sra. Florencia
Duarte, falou à Chymion sobre esse rigoroso processo de seleção das substâncias.
17
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18
Um mesmo medicamento, de procedências diferentes,
pode ser de qualidade superior ou inferior?
Este controle de qualidade é padronizado ou cada país
possui suas próprias diretrizes?
Sim, por isso um fator fundamental na seleção da ma­
téria-prima é a avaliação do drug master file (DMF),
ou seja, a rota sintética que o fornecedor está usando
para que seja possível identificar claramente o mate­
rial fornecido.
Por exemplo, para a compra de um produto “x”, eu ve­
rifico seu DMF, que consiste em um documento dividido
em duas partes, uma aberta e outra fechada. A primeira é
aquela que a empresa divulga a seus clientes, e a fechada
só é disponibilizada às autoridades sanitárias. Na parte
aberta, nós fazemos um mapeamento e analisamos toda
a rota sintética.
Suponhamos que esse produto “x” seja um peróxido.
Consequentemente será feita uma oxidação, portanto, é
preciso avaliar os mecanismos químicos, as entradas dos
reagentes, as soluções orgânicas ou inorgânicas que fazem
parte desse processo sintético para se chegar à droga.
Quando se chega ao produto final, ele pode ter uma
série de contaminantes, como solventes orgânicos uti­
lizados na promoção de reações ou na capitalização
destas. Ainda, o próprio produto, que em função do
estresse causado pelo processo de síntese dos reagen­
tes, acaba gerando subprodutos, impurezas ou produ­
tos de degradação.
Se houver atrito mecânico, condições ácidas, umidade,
luz ou ar, dependendo da natureza de cada substância,
poderá haver um produto de degradação que contamina­
rá o produto final.
São justamente esses fatores que nós controlamos.
Quando recebo o DMF, eu faço essa análise detalha­
da para ter certeza de que aquela substância foi puri­
ficada o máximo possível para eliminar as impurezas
e os solventes orgânicos. Se restou alguma coisa, foi
nos limites preconizados pelas autoridades sanitárias
e pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que
são níveis aceitáveis para uso humano. Esse controle
de qualidade varia de acordo com o critério técnico
de cada empresa. E este que eu descrevi é praticado
pela Sandoz.
Todos os países possuem diretrizes próprias que são apro­
priadas para aquele sítio, e esse trabalho é feito basicamen­
te durante o desenvolvimento do produto.
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O fornecedor da substância pode mudar ou deve sempre
ser o mesmo?
Nós podemos ter até três fornecedores diferentes do
princípio ativo. Para cada um deles eu posso ter coin­
cidência de rota sintética ou elas podem ser completa­
mente diferentes.
Vocês realizam estudos de estabilidade dos produtos?
Sim, realizamos de todos os produtos, e eles podem ocor­
rer em dois momentos. Pode ser durante o desenvolvi­
mento da droga, e é condição sine qua non: se eu faço
desenvolvimento preciso fazer a estabilidade. A outra si­
tuação é na liberação, quando é feito o follow-up stability.
Escolhe-se aleatoriamente um lote por concentração para
que ele seja submetido ao estudo de estabilidade para ave­
riguar se o produto se mantém nas mesmas condições de
quando foi desenvolvido.
E como é feita a validação e a covalidação da metodologia empregada?
Quando desenvolvida em outro país, a metodologia segue
um protocolo internacional e é validada de acordo com as
regras do Brasil. Segundo a legislação brasileira, os me­
dicamentos estrangeiros precisam ser covalidados. Esse
processo é praticamente uma nova validação. Nós fazemos
essa covalidação e avaliamos nosso produto diante dessa
metodologia covalidada.
Na Europa é diferente, pois eles aceitam o method
transfer, ou seja, a transferência de metodologia. Eles en­
tendem que, uma vez validado, não é necessário fazer um
novo teste.
Quais são os requisitos exigidos pela Agência Nacional
de Vigilância Sanitária (Anvisa) no registro de medicamentos de cadeia fria e os medicamentos de temperatura
ambiente em um país fase 4?
Em 2004 o Brasil determinou que todos os produtos, com
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exceção dos de cadeia fria, deveriam passar por uma esta­
bilidade chamada de zona 4 mais. Essa zona preconiza 30º
C, permitindo mais ou menos 2 graus de variação, com
75% de umidade relativa.
Esse padrão foi determinado com base em um estudo da
temperatura global realizado pela OMS. Verificou-se que
algumas regiões próximas à linha do Equador nas áreas
de floresta equatorial e tropical tinham uma variação de
umidade muito alta e de temperatura também. Portanto,
países que adotaram essa zona 4 mais foram a Índia, o
Brasil e a África, ou seja, os mais próximos da linha do
Equador. Eles foram signatários desse protocolo com a
OMS. Todas as indústrias brasileiras tiveram de realizar
novos testes de estabilidade para produtos incluídos nessa
nova zona.
Quais são os principais desafios que vocês enfrentam
para adequar produtos, principalmente os de temperatura ambiente, inicialmente desenvolvidos para outros
países, ao clima tropical do Brasil?
Inicialmente, o produto foi preconizado para outro país e,
por conseguinte, passou em uma estabilidade que é menos
estressante do que a brasileira. Ao chegar à zona 4 mais, o
maior risco que esse produto sofre é o de perder o prazo de
validade inicialmente estimado.
Até poucos anos atrás, era comum vermos produtos, até
mesmo os de referência, com prazo de validade de cinco
anos. Atualmente isso não é mais comum, pois a Anvisa
estabeleceu dois anos como limite. Isso ocorreu, pois ao
chegar à zona 4, os produtos resistiam bem apenas duran­
te os dois primeiros anos. Do terceiro ano em diante ele
já não resistia e os riscos potenciais de degradação come­
çavam a aparecer.
Quais providências devem ser tomadas? É preciso adaptar a fórmula?
Não necessariamente. Existem dois modos de se fazer a
validação: reduzindo a data de validade do produto ou
reformulando o produto para que ele se adéque ao novo
ambiente e tenha um prazo de validade superior. Mas a
conduta adotada dependerá do interesse de cada empresa
e de como ela entende esse processo. Além disso, é preciso
10183 CHYMION 5.indd 19
considerar as instalações físicas e a verba disponível, pois a
reformulação pode repercutir em um custo elevado, invia­
bilizando sua prática.
A Sandoz possui algum programa de atenção aos farmacêuticos oncológicos, para orientá-los quanto ao manejo
desses produtos?
Nos dois últimos anos nós conduzimos alguns projetos aos
farmacêuticos especializados em oncologia. Um dos pro­
gramas consistia em enviarmos um analista especialista em
produtos de oncologia para ajudar os farmacêuticos que
estavam com dificuldade para manipulação e sanar dúvidas
sobre o produto. Assim, o técnico os orientava quanto à
correta manipulação, ao armazenamento etc. Muitos dos
problemas que acontecem são em função da manipulação
não adequada, mas isso já está bem resolvido e atualmente
são poucas as dúvidas acerca desse tema.
Nós também fizemos outro programa em que convida­
mos grupos de farmacêuticos para visitarem nossa fábrica.
Além de eles conhecerem todo o processo de produção,
puderam comprovar nossa preocupação com a qualidade.
Essa atenção é contínua. Todas as solicitações recebidas
são atendidas por nossa equipe.
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Fotos: Divulgação | MD Anderson Cancer Center
Pesquisa, tecnologia e eficiência clínica definem
MD Anderson Cancer Center
Stella Galvão
À
20
s voltas com um câncer metastático, o
vice-presidente da República, José Alen­
car, desembarcou em maio do ano passado
na cidade de Houston, no Texas, Estados
Unidos. Foi se submeter a um tratamento experimental
no MD Anderson Cancer Center, sob recomendação
do oncologista Paulo Hoff, médico de Alencar. Hoff
é diretor clínico do serviço de oncologia do Hospital
Sírio-Libanês, cargo que assumiu depois de coordenar,
por cerca de três anos, toda a área de desenvolvimento e
pesquisas daquele que é considerado por muitos oncolo­
gistas como o maior hospital de câncer do mundo.
Por mais de 60 anos o MD Anderson tem estado na li­
nha de frente da exploração de novos meios de prevenir e
tratar o câncer, e para lá correm pacientes vindos de todas
as partes do mundo para receber um tratamento eficaz e
comprovado. Em 2009, o periódico U.S. News & World
avaliou o hospital como o melhor no tratamento contra
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o câncer, qualificação recebida seis vezes nos últimos oito
anos. O centro no Texas é um dos primeiros no mundo
em pesquisa de câncer, com 14 mil funcionários e cerca de
1,5 mil professores, médicos e cientistas.
Pesquisa e bases tecnológicas
Foi nesse microcosmo oncológico que os cientistas bra­
sileiros Renata Pasqualini e Wadih Arap encontraram o
ambiente favorável para que as pesquisas que desenvol­
viam, em modelos animais, caminhassem até alcançar a
fase clínica. O que a pesquisa propunha, e começa a se
tornar realidade, é uma tecnologia de mapeamento de
marcadores moleculares que proporciona o direciona­
mento de medicamentos exclusivamente a células-alvo
do organismo. O avanço teve relação muito próxima com
a gama de recursos oferecida pelo hospital vinculado à
Universidade do Texas.
14.05.10 12:22:56
Um dos vértices da política da instituição implica “inte­
grar grupos de trabalho que atuam em outros centros de
excelência, proporcionando a colaboração entre cientistas
na base de pesquisas e pesquisadores que já atuam nas
clínicas”, conforme se lê no link Pesquisa no endereço on-line. Renata Pasqualini e Wadih Arap detinham ainda as
credenciais de artigos originais publicados nas prestigia­
das Nature e Science. Quando foram autorizados a usar a
estrutura do MD Anderson, em 1999, o casal de pesqui­
sadores brasileiros começou a estabelecer um protocolo
para fazer a seleção em doentes com câncer e iniciaram
efetivamente o trabalho em medicina translacional. Em
2001, começaram a trabalhar com pacientes, uma popu­
lação de doentes terminais. A primeira droga, que está
agora em estudo clínico, foi derivada do primeiro pacien­
te estudado, segundo Renata Pasqualini.
Novidades no front tecnológico não param de ser incor­
poradas ao enorme arsenal terapêutico do MD Anderson.
No ano passado, por exemplo, o departamento de radio­
terapia oncológica instalou uma unidade de radiocirurgia
Leksell Gamma Knife Perfexion, um dos equipamentos
mais avançados do mundo para tratar especificamente —
em uma única sessão — uma ou mais lesões localizadas
na cabeça. Inicialmente, o equipamento foi programado
para ser utilizado para tratar, em uma única sessão, tumo­
res primários do cérebro e da base do crânio, bem como
metástases cerebrais (únicas e múltiplas), conforme anún­
cio feito na ocasião pelo diretor do Programa de Radiação
Estereotáxica do Sistema Nervoso Central do hospital,
Eric Chang. A unidade Perfexion, segundo o médico,
permite ampliar o acesso até o nível da base do crânio e
da coluna cervical.
Disseminando conhecimento
Uma das políticas da instituição que ajuda a ampliar seu
prestígio na comunidade oncológica internacional no
meio científico consiste em disponibilizar seu corpo de
médicos de maior prestígio para participar de simpósios,
conferências e mesas-redondas ao redor do mundo. Um
exemplo recente: A estrela do 1º Simpósio Internacio­
nal em Oncologia Gastrointestinal do Hospital A. C.
Camargo, em abril deste ano, foi o cirurgião oncológi­
co Peter Pisters, do MD Anderson Cancer Center. Peter
Pisters foi convidado para debater quem são os pacientes
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candidatos a tratamento combinado com radio e quimio­
terapia antes da cirurgia e o papel da linfadectomia, que é
a limpeza radical especializada de gânglios, para conter a
evolução da doença ou recidiva. Pisters, uma das maiores
referências mundiais em tratamento de câncer gástrico,
debaterá também o real benefício do tratamento adjuvan­
te em tumores do estroma gastrintestinal (GIST) ofere­
cido aos pacientes.
No ano passado, um dos destaques da programação de
eventos do Hospital Israelita Albert Einstein foi o médi­
co Moshe Frenkel, diretor do Programa de Medicina In­
tegrativa do MD Anderson. Foi, aliás, um adendo teórico
de peso ao programa com o mesmo perfil que o hospital
já implantou de forma inédita no País. Frenkel, clínico-geral que se especializou em cuidados paliativos oncoló­
gicos, entende que é possível oferecer bem-estar a quem
tem a doença mesmo na ausência de uma cura. Não à toa,
o MD Anderson se tornou expoente na combinação do
que há de melhor no tratamento convencional do câncer
com as técnicas que abrandam as dores e os temores im­
possíveis de tratar com quimioterapia.
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