Fundamentos da pesquisa clinica-2
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Fundamentos da pesquisa clinica-2
Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Alvaro Nagib Atallah Aldemar Araujo Castro 18/06/01 07:52 C:\Meus documentos\Aldemar\ald_livro\LV1_4_all.doc Medicina Baseada em Evidências Fundamentos da Pesquisa Clínica Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Em branco Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Medicina Baseada em Evidências Fundamentos da Pesquisa Clínica Alvaro Nagib Atallah Chefe da Disciplina de Clínica Médica da Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Diretor do Centro Cochrane do Brasil [email protected] Aldemar Araujo Castro Professor Assistente, Substituto, da Disciplina de Clínica Médica da Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina [email protected] http://www.geocities.com/Athens/9733 Publicado pela Disciplina de Clínica Médica, UNIFESP/EPM Rua Pedro de Toledo, 598. 04039-001 São Paulo, SP. Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Copyright, 1998. @ Alvaro Nagib Atallah e Aldemar Araujo Castro, 1998. Atallah, Alvaro Nagib Medicina Baseada em Evidências: fundamentos para a pesquisa clínica. / Alvaro Nagib Atallah, Aldemar Araujo Castro. -- São Paulo : Lemos-Editorial, 1998. ISBN 85-855651-95-5 1. Clínica Médica 2. Ensaios clínicos 3. Projetos de pesquisa 4. Medicina Prática Índice para catálogo sistemático: 1. Colaboração Cochrane: Medicina 610 2. Medicina Baseada em Evidências 610 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Colaboradores Aldemar Araujo Castro Professor Substituto Assistente da Disciplina de Clínica Médica da Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Alvaro Nagib Atallah Professor Adjunto da Disciplina de Clínica Médica da Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Diretor do Centro Cochrane do Brasil Edina Mariko Koga da Silva Professor Adjunto da Disciplina de Puericultura e Pediatria Social do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Karla Vanessa Souza Soares Co-diretora do Centro Cochrane Espanhol Doutorado em Psiquiatria pela Universidade Federal de São Paulo / Escola paulista de Medicina Otávio Augusto Câmara Clark Médico-Residente em Oncologia Clínica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Campinas Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Em branco Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Prefácio Há cerca de 15 anos desenvolvemos atividades clínicas com a filosofia de ligar a ciência à prática e vice-versa. Na realidade, a atividade do professor universitário na área clínica pode ser resumida no trinômio: ciência, prática e ensino. De forma que a busca da melhor evidência científica passou a ser ferramenta fundamental para o aprimoramento da prática e do ensino médico em qualquer área. Isto pode ser feito a partir de estudos primários ou da busca explícita, seguida de julgamento honesto das evidências obtidas que serão adaptadas a realidade de cada paciente. As consultorias fornecidas a aproximadamente a um milhar de teses e pesquisas clínicas, além de centenas de conferências nas mais diferentes instituições do país e do exterior, nos levaram ao diagnóstico de uma necessidade dramática no pais, de informações que possam ser úteis tanto aos estudantes de graduação como aos de pós-graduação e aos docentes e clínicos, que se preocupam com o exercício profissional baseado na melhor ciência possível. Pois tanto na decisão de se fazer uma pesquisa clínica, quanto na de tomar uma determinada conduta, o clínico deve ter em mente, com que grau de evidência científica ele esta lidando. Isto irá se refletir não só na probabilidade de acerto clínico, como na probabilidade de publicação de conhecimento que poderá ter maior ou menor credibilidade. Obviamente, em futuro próximo, tanto as avaliações das produções científicas dos cursos de pós-graduação na área médica, deverão ser julgadas não só pelo número, mas também pela qualidade do planejamento, condução e análise dos resultados e pelo nível da evidência obtida. Assim, publicações da área clínica de nível de evidência de quinta categoria (relato de série de casos) não poderão ser equiparadas a produção científica de primeira categoria (ensaio clínico randomizado). Só este conhecimento já auxiliaria no planejamento estratégico dos cursos de pós-graduação e das agências de fomento à pesquisa. Esta obra tem por objetivo contribuir para todos aqueles interessados em se prepararem para a prática de uma medicina de melhor qualidade de maneira objetiva. Esperamos que este esforço lhe seja útil. Julho de 1998 ANA Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Em branco Índice Capítulo 1 Medicina Baseada em Evidências .................................................................................11 Alvaro Nagib Atallah, Aldemar Araujo Castro Capítulo 2 A Pergunta da Pesquisa ..................................................................................................20 Aldemar Araujo Castro Capítulo 3 Principais Tipos de Pesquisa Clínica ............................................................................25 Edina Mariko Koga da Silva Capítulo 4 Avaliação Crítica da Literatura ........................................................................................32 Alvaro Nagib Atallah Capítulo 5 Utilidade e Avaliação Crítica dos Testes Diagnósticos ............................................35 Alvaro Nagib Atallah Capítulo 6 Revisão Sistemática da Literatura e Metanálise ........................................................40 Alvaro Nagib Atallah, Aldemar Araujo Castro Capítulo 7 Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica .....................................................48 Alvaro Nagib Atallah Capítulo 8 Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados ..................................53 Karla Vanessa Souza Soares, Aldemar Araujo Castro Capitulo 9 Localizando Informações para a Prática Clínica .......................................................63 Aldemar Araujo Castro, Otavio Augusto Camara Clark Capítulo 10 A Colaboração Cochrane ................................................................................................76 Cochrane Steering Committee Índice Remissivo Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Em branco Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Capítulo 1 Medicina Baseada em Evidências o elo entre a boa ciência e a boa prática clínica Alvaro Nagib Atallah Aldemar Araujo Castro Introdução A Medicina, durante muito tempo, baseou-se nas experiências pessoais, na autoridade dos indivíduos com maiores títulos acadêmicos e nas teorias fisiopatológicas. A Medicina Baseada em Evidências (Sackett, 1996; Jadad, 1997) - ou em provas científicas rigorosas - tem, para nortear as tomadas de decisões sobre os cuidados em saúde, o compromisso da busca explícita e honesta das melhores evidências científicas da literatura médica. De certa forma, essa concepção de Medicina (EBM, 1992; Atallah, 1996b) tira a ênfase da prática baseada apenas na intuição, experiência clínica não-sistematizada e nas teorias fisiopatológicas para se concentrar na análise apurada de métodos por meios dos quais as informações médicas foram ou serão obtidas. Dá especial atenção ao desenho da pesquisa, à sua condução e à análise estatística. No tocante ao método de pesquisa, ele se baseia na associação de métodos epidemiológicos à pesquisa clínica chamada Epidemiologia Clínica (Castelo, 1989). Esse conjunto se completa com métodos bem definidos para avaliação crítica e revisões sistemáticas da literatura médica. Questões clínicas Tudo tem início com a formulação de uma pergunta, que se originou de uma dúvida no atendimento ao paciente, ou da sugestão do autor de um artigo ou de alguém conhecido. A pergunta formulada irá servir como a bússola de um navegador; norteando a busca da resposta apropriada. Em seqüência, com a pergunta em mãos, é necessário classificá-la quanto ao tipo: pergunta sobre etiologia; pergunta sobre diagnóstico; pergunta sobre terapia; pergunta sobre prognóstico; pergunta sobre profilaxia; pergunta sobre custo-benefício. Uma vez classificada, saberemos qual o melhor desenho de pesquisa clínica para respondê-la. Por exemplo, se a pergunta é sobre tratamento, o melhor desenho de pesquisa é o conjunto de ensaios controlados aleatórios. A sintaxe da pergunta tem seus componentes próprios que são quatro: doença, intervenção, desfecho clínico, grupo controle, que sempre deverão estar presentes na sua formulação (Richardson, 1995; Counsell 1997). Diagnóstico Do ponto de vista prático, a Medicina Baseada em Evidências requer dos testes diagnósticos a sua utilidade (User´s guide serie; Atallah, 1996c). Não é necessário apenas saber se uma determinada proteína - a troponina, por exemplo - tem sua concentração aumentada em pacientes com infarto do miocárdio, conforme publicação no New England Journal of Medicine (Ohman, 1996); mas, dado o aumento daquele índice, saber qual será a possibilidade desse paciente ter o infarto (valor preditivo positivo). Quando a concentração de proteína for normal, qual será a probabilidade de o indivíduo não ter 11 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências infarto (valor preditivo negativo); qual a proporção de exames positivos quando o indivíduo tem a doença (sensibilidade); qual a proporção de pacientes com o teste negativo que não tem a doença (especificidade); e assim por diante. Esses mesmos princípios, que comumente são utilizados para exames bioquímicos, por imagem, endoscópicos e histológicos, podem e devem ser utilizados para avaliar a utilidade de dados do exame clínico. Ao se classificar clinicamente os pacientes com baixo, moderado e alto risco para trombose venosa profunda, quanto a um sinal clínico, como por exemplo, edema e dor no membro, quando presentes, aumenta muito o valor preditivo positivo. Portanto, ao se realizar uma boa avaliação clínica, aumenta-se a utilidade diagnóstica dos sinais clínicos e também dos exames subsidiários que poderão vir a ser pedidos. Tratamento Em relação às decisões sobre terapêuticas, só são aceitos resultados de estudos controlados nos quais os pacientes foram escolhidos aleatoriamente em estudo devidamente conduzido, numa amostra representativa, com tamanho suficiente para ter poder estatístico de detectar diferenças clinicamente significantes e, ainda, quando as perdas de seguimento dos pacientes foram mínimas e as análises estatísticas apropriadas (Pocock, 1983; Atallah, 1996b). As incidências de complicações de doenças devem advir de estudos prospectivos e não de estudos retrospectivos. Os resultados desses dois modelos de estudos têm valor científico totalmente distintos. Só para exemplificar, suponhamos que um médico queira saber como era a qualidade do sono dos pacientes constantes de seu fichário, nos últimos dez anos. Obviamente, como ele só pensou nisso agora, as fichas conterão muitas falhas e a informação sobre a percentagem de distúrbios do sono em seus pacientes será pouco confiável. Por outro lado, se decidir que irá, prospectivamente, fazer um questionário bem elaborado para aplicá-lo sistematicamente em todos os seus pacientes, durante os próximos dez anos, certamente os resultados serão muito mais confiáveis. Ainda em relação à terapêutica, muito freqüentemente, os resultados de ensaios clínicos de bom nível são aparentemente controversos, mesmo em casos em que a terapêutica é realmente eficaz. Nestes casos, e em muitos outros, a realização de revisão sistemática sobre o assunto, seguida de uma síntese estatística a que podemos chamar metanálise - onde se associam todos os casos estudados, como se fizessem parte de um estudo único, obtendo-se uma resultante do efeito terapêutico no conjunto -, será então a melhor evidência existente em relação àquele efeito terapêutico. As revisões sistemáticas, na nossa opinião, deveriam ser realizadas antes de qualquer afirmação ser considerada e, também, antes de se iniciar qualquer projeto de pesquisa clínica. Por exemplo, há muita lógica em se dizer que o glaucoma é caracterizado pelo aumento da pressão intra-ocular, que essa pressão causa cegueira e que sua redução a previne. Porém, em uma revisão (Rosseti, 1993) sobre o assunto, verifica-se que não são todos os casos de glaucoma que apresentam hipertensão intra-ocular e que não há estudos controlados que permitam afirmar que a terapêutica redutora daquele parâmetro previne a cegueira no glaucoma. Este trabalho mostra, claramente, que cada afirmação requer uma boa revisão sistemática da literatura e que o ensaios clínicos devem ser realizados para responder com clareza sobre a eficácia e a efetividade da terapêutica do glaucoma. Atualmente, os bons ensaios clínicos começam com uma revisão sistemática e terminam com a inclusão dos seus resultados naquela revisão, atualizando-a. Um outro exemplo (Atallah, 1996a) de aplicação da Medicina Baseada em Evidências é o estudo sobre o uso de bloqueadores do efeito do TNF - fator de necrose tumoral - no choque séptico (Fisher, 1996). Embora o uso de bloqueadores do TNF no choque séptico esteja de acordo com bem pensados conceitos fisiopatológicos, ao se desenvolver uma proteína bloqueadora dos receptores de TNF e testála em ensaios clínicos controlados aleatórios, verificou-se que o grupo tratado com a nova droga apresentou maior proporção de mortes do que o grupo controle que recebeu placebo. Obviamente, o ensaio clínico mostrou que a teoria fisiopatológica não se confirmava na prática, e que se a terapêutica com o bloqueador do TNF tivesse ido diretamente do embasamento teórico para a prática, muitas mortes seriam necessárias para que num tempo, talvez distante, a conduta fosse questionada. A Medicina Baseada em Evidências prefere utilizar o resultado do ensaio clínico para a tomada de decisões terapêuticas, e não o da teoria fisiopatológica. A teoria passa a ser uma hipótese a ser testada em um ensaio clínico e, se funcionar, a terapêutica será então aplicada. Quantas terapêuticas 12 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências conhecemos que são aplicadas com base exclusivamente na teoria? Ou seja, na hipótese fisiopatológica. A hipótese fornece elementos lógicos, a boa pesquisa clínica irá fornecer as evidências. Revisões Sistemáticas As razões para realização das revisões sistemáticas da literatura são várias (Mulrow, 1994; Chalmers, 1996; Naylor, 1997): a) sintetizar as informações sobre determinado tópico; b) integrar informações de forma crítica para auxiliar as decisões; c) ser um método científico reprodutível; d) determinar a generalização dos achados científicos; e) permitir avaliar as diferenças entre os estudos sobre o mesmo tópico; f) explicar as diferenças e contradições encontradas entre os estudos individuais; g) aumentar o poder estatístico para detectar possíveis diferenças entre os grupos com tratamentos diferentes; h) aumentar a precisão da estimativa dos dados, reduzindo o intervalo de confiança; i) refletir melhor a realidade. As revisões sistemáticas têm a vantagem de seguir métodos científicos rigorosos; poderem ser reproduzidas, criticadas, e a crítica incorporada em sua publicação eletrônica. É importante ressaltar, ainda, que com elas se evitam duplicações de esforços, já que, quando feitas uma vez, poderão ser divulgadas e utilizadas mundialmente. Além disso, podem-se tornar uma publicação viva, facilmente atualizada de tempos em tempos. Para essa tarefa já existe a Colaboração Cochrane com o Centro Cochrane do Brasil [http://www.epm.br/cochrane] em funcionamento na Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), onde estão disponíveis um conjunto de 600 revisões sistemáticas e uma base de dados com 160 mil ensaios clínicos na Cochrane Library, publicados e atualizadas trimestralmente na forma de CD-ROM. O Centro Cochrane do Brasil tem a missão de realizar, auxiliar e divulgar revisões sistemáticas em condutas na área da saúde. Suponhamos que um médico-residente queira saber se a estreptoquinase reduz a mortalidade após o infarto do miocárdio. Embora a resposta afirmativa pareça obvia, este assunto foi controverso na literatura durante quase três décadas. Quando foi realizada uma revisão sistemática sobre o assunto (Lau, 1992), verificou-se, que desde o início da década de 70 já havia evidências convincentes de que a administração da estreptoquinase reduz de forma significativa (dos pontos de vista clínico e estatístico) a mortalidade após o infarto do miocárdio. Mas esse consenso só foi obtido 20 anos após, através da revisão sistemática anteriormente referida. Todavia, se o mesmo residente, não bem orientado, for hoje à BIREME (Centro Latino-Americano e do Caribe de Informações em Ciências da Saúde) pesquisar o mesmo assunto, após alguns meses irá encontrar cerca de 33 estudos clínicos controlados aleatórios relevantes, dos quais apenas seis têm resultados que mostram redução de mortalidade após o infarto e 27 que não evidenciam os efeitos benéficos. Obviamente, ele ficará confuso. Porém se encontrar ou realizar uma revisão sistemática, terá informação que o deixará seguro em sua decisão de utilizar aquele medicamento. Por outro lado, se 100 residentes forem à BIREME para pesquisar sobre o efeito da estreptoquinase na mortalidade após infarto, poderão obter tantos conjuntos de referências quanto as combinações de 33 artigos 1 a 1, 2 a 2, 3 a 3, 4 a 4 e assim sucessivamente, com possibilidade de conjuntos de informações diferentes que totalizam exatamente: oito bilhões, quinhentos e oitenta e nove milhões, novecentos e trinta e quatro mil, quinhentos e noventa e dois conjuntos. Este exemplo configura o que podemos chamar de definição matemática daquilo que é chamado controvérsia em terapêutica médica (Atallah, 1997a). Ou seja, essas controvérsias são, geralmente, resultados da falta de ensaios clínicos adequados e/ou de revisões sistemáticas bem elaboradas. Pois se os 100 residentes utilizarem o mesmo método científico rigoroso na busca e síntese matemática dos resultados, estes serão muito semelhantes. Ou seja, as infinitas possibilidades de conjuntos de informações aproximar-se-ão mais de um alvo único, formando uma imagem mais nítida. As revisões sistemáticas tradicionalmente são realizadas em questões terapêuticas, utilizando ensaios clínicos aleatórios. No entanto, hoje já se dispõe de métodos adequados para realização de revisões sistemáticas em testes diagnósticos (Irwing, 1994) e outros tipos de desenhos de pesquisa (Egger, 1997). Uma revisão sistemática deve incluir a procura metódica dos ensaios clínicos existentes (publicados ou não) e o somatório estatístico dos resultados de cada estudo. Esse somatório chama-se metanálise. Às vezes, autores somam os resultados de alguns artigos, sem a realização da busca metódica de todos os estudos existentes (revisão sistemática), gerando dados discutíveis e causando confusão. A metanálise sem uma revisão sistemática não faz sentido. E condenar a metanálise é equivalente a desacreditar a operação de somar, pelos erros de quem não domina a aritimética elementar. Em outras 13 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências palavras, as informações devem advir de uma revisão sistemática que deve incluir ou não a metanálise. Da mesma forma que na solução de qualquer problema matemático as operações elementares devem seguir uma lógica aceitável. É por isso, que a Colaboração Cochrane insiste na metodização científica das revisões sistemáticas que são aprimoradas dioturnamente e que por isso são aceitas universalmente como uma das melhores formas de equacionamento de evidências para a pesquisa e para a prática médica. De tal forma que recentemente o Congresso Internacional de Editores de Revistas Médicas, em Praga, considerou o sistema de revisão de pares da Cochrane Library como modelo a ser seguido, fato já posto em prática pelo Lancet, que já avalia e publica os protocolos dos estudos a serem submetidos a ele futuramente [http://www.thelancet.com]. Guidelines Nada mais são que sugestões de condutas clínicas, baseadas nas melhores evidências científicas existentes, produzidas de maneira estruturada (freqüência, diagnóstico, tratamento, prognóstico, profilaxia), com bom senso e honestidade. Na ausência de evidências com a qualidade desejada (bons ensaios clínicos, por exemplo) toma-se por base o consenso de especialistas no assunto. De forma que, informações relevantes, adequadas para cada situação, são cotadas em relação ao custobenefício (eficiência) e passam a ser o elo final entre a ciência de boa qualidade e a boa prática médica. Isto tem se tornado rotina nos países desenvolvidos e são dramaticamente necessários nos países em desenvolvimento. É por isso que a Organização Mundial de Saúde criou a WHO Reproductive Human Library (Gulmezoglu, 1997), que visa minorar a grave situação materno-infantil nos países em desenvolvimento, onde ocorrem 99% das mortes maternas do planeta. Nos países desenvolvidos, podese exemplificar com o Canadá, Holanda, Reino Unido, Suécia, Estados Unidos e a Austrália entre outros. Tudo isso deve ser feito para auxiliar o médico sem forçar qualquer decisão, as evidências são fornecidas e o profissional decide. Habilidades Uma série de habilidades são necessárias para melhor aproveitamento da Medicina Baseada em Evidências, apesar de não estarem ainda bem enfatizadas na formação dos profissionais da saúde: a) Definição precisa da questão clínica e quais as informações necessárias para respondê-la (Handbook, 1997; Richardson, 1995; Counsell 1997); b) Condução de uma busca eficiente da literatura (Lowe, 1984; Handbook, 1997; Castro, 1997; Castro, 1998); c) Seleção dos estudos relevantes e metodologicamente adequados (User’s guide serie; Handbook, 1997; Greenhalgh, 1997); d) Apresentação de um resumo estruturado com o conteúdo do artigo (Haynes, 1990; Hayward, 1993; Castro, 1996) e suas vantagens e desvantagens (User’s guide serie; Handbook, 1997; Greenhalgh, 1997); e) Definição clara das conclusões que poderão ser aplicadas no dia-a-dia (User´s guide serie). Como pode ser observado, essa seqüência de habilidades não é novidade. Já na formulação de uma pergunta diante de uma dificuldade clínica, a busca da literatura e a resolução do problema vêm sendo feitas com maior ou menor freqüência (Rosenberg, 1995). O que a medicina baseada em evidências propõe é o compromisso com a busca, avaliação e aplicação das informações relevantes obtidas rotineiramente e com técnicas explícitas. Decisão Clínica Há ainda, além de o julgamento competente e honesto das informações, a participação das preferências do paciente devidamente informado no processo de decisão do médico. A experiência profissional na aplicação daquilo que tem boa base científica permite o ajuste fino tanto da prática, quanto da criação de novas pesquisas. Assim, utilizando-se da Medicina Baseada em Evidências, não teremos a garantia de bons resultados, mas diminuem-se claramente as possibilidades de maus resultados, aumentando a eficiência profissional, com menor desperdício de recursos e energia do médico e do paciente. Felizmente existem grupos de profissionais que já realizam a avaliação crítica, destilam-na e colocam- 14 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências na à disposição dos profissionais da área da saúde em diversos formatos: a) em resenhas, por exemplo: Evidence Based Medicine Journal, ACP Journal Club e o Best Evidence, todos publicados pelo American College of Physician [http://www.acponline.org]; b) em resumos e revisões completas, por exemplo, The Cochrane Library [http://www.cochrane.co.uk]; c) em guidelines, por exemplo, Ministérios da Saúde de países desenvolvidos e a Organização Mundial da Saúde por meio do The WHO Reproductive Human Library (Gulmezoglu, 1997); d) a Colaboração Cochrane com o Centro Cochrane do Brasil (Atallah, 1997b) Considerações finais Em suma, o médico ao envolver sua conduta no compromisso com a boa evidência científica, não está diminuindo sua capacidade global de decisão que é e sempre será sua. A sensibilidade do médico (feeling) continua, só que com algo mais, que são informações precisas a orientá-lo naquilo que já foi testado adequadamente à luz da ciência. Ele pode então ganhar experiência naquilo que funciona e evitar o que sabidamente pode comprometer os resultados do seu trabalho e a saúde dos seus pacientes. Referências Atallah, 1996a. - Atallah AN. Tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein does not improve septic shock and may increase mortality in human. São Paulo Med J 1996;114(3):1151. Atallah, 1996b. - Estudos controlados randomizados [videocassete]. São Paulo (SP): Diretoria Científica da Associação Paulista de Medicina; 1996. Código: 101-a - Atallah AN. Controvérsias terapêuticas e os estudos controlados randomizados. Rev Ars Curandi 1991;24(10):41-43. - Atallah AN. Methodologies to assess moderate therapeutic effects. São Paulo Med J 1995;113(5):967. - Atallah AN. 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What were the results and will they help me caring for my patients. JAMA 1994;271(1):59-63. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA 1994; 271(5):389-391. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: III. How to use an article about a diagnostic test. B. What were the results and will they help me caring for my patients. JAMA 1994;271(9):703-707. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: IV. How to use an article about harm. JAMA 1994; 271(20):1615-1619. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: V. How to use an article about prognosis. JAMA 1994; 272(3):234-237. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VI. How to use an overview. JAMA 1994; 272(17):1367-1371. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VII. How to a clinical decision analysis. A. Are the results of the study valid? JAMA 1995; 273(16):1292-1295. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VII. How to a clinical decision analysis. B. What were the results and will they help me caring for my patients. JAMA 1995;273(20):1610-1613. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VIII. How to use clinical practice guidelines. A. Are the recommendations valid? JAMA 1995; 274(7):570-574. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VIII. How to use clinical practice guidelines. B. What are the recommendations and will they help you in caring for your patients? JAMA 1995;274(20):1630-1632. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: IX. A method for grading health care recommendations. 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Meta-analysis of observational studies. BMJ 1998;316:140-144. - Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997;315:629634. - Smith GD, Egger M. Meta-analysis: Unresolved issues and future developments. BMJ 1998;316:221-225. - Egger M, Smith GD. Meta-analysis bias in location and selection of studies. BMJ 1998;316:61-66. - Smith GD, Egger M, Phillips AN. Meta-analysis: Beyond the grand mean? BMJ 1997 315: 1610-1614. - Egger M, Smith GD, Phillips AN. Meta-analysis: Principles and procedures. BMJ 1997;315:1533-1537. - Egger M, Smith GD. Meta-analysis: Potentials and promise. BMJ 1997;315:1371-1374. Pontos para recordar • A medicina baseada em evidências associa os métodos adequados de pesquisa clínica com a prática diária. • A decisão clínica baseada em evidências tem três componentes indissociáveis: as evidências, as preferências do doente e a experiência do médico. • Atuar no dia-a-dia baseado em evidências é conhecer a qualidade das evidências que fundamentam a sua prática clínica. • A medicina é a arte da incerteza com a ciência da probabilidade. • A ausência de evidência é igual falta de segurança. • A revisão sistemática é um instrumento fundamental na síntese das evidências. Versão prévia publicada: Este texto constitui uma cópia da versão publicada em Atallah AN, Castro AA. Medicina baseada em evidências. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Evidências para melhores decisões clínicas. São Paulo: Lemos Editorial; 1998. que é a terceira edição, revisada e atualizada, dos artigos abaixo: Atallah AN. Medicina baseada em evidências. uma nova maneira de ensinar e praticar a medicina. Rev Diag Trat 1996;1(2):8-10. Atallah AN. Medicina Baseada em Evidências. Medicina Conselho Federal 1997;81:14-15. Como citar este capítulo: Atallah AN, Castro AA. Medicina baseada em evidências. 18 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:11-21. Conflito de interesse: Nenhum declarado. Fonte de fomento: Nenhuma declarada. Endereço para correspondência: Álvaro Nagib Atallah Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina Disciplina de Clínica Médica Rua Pedro de Toledo, 598 04039-001 São Paulo - SP. Fax: 011 570 0469 E-mail: [email protected] Aldemar Araujo Castro E-mail: [email protected] URL: http://www.geocities.com/Athens/9733 (7.782 palavras, 111 parágrafos) 19 Silva EMK. Os Principais Tipos de Pesquisa Clínica Capítulo 2 A Pergunta da Pesquisa Aldemar Araujo Castro De onde ela vem?! De que matéria bruta Vem essa luz que sobre as nebulosas Cai de incógnitas criptas misteriosas Como as estalactites duma gruta?! Vem da psicogenética e alta luta Do feixe de moléculas nervosas, Que, em desintegrações maravilhosas, Delibera, e depois, quer e executa! Vem do encéfalo absconso que a constringe, Chega em seguida às cordas da laringe, Tísica, tênue, mínima, raquítica ... Quebra a força centrípeta que a amarra, Mas, de repente, e quase morta, esbarra No molambo da língua paralítica! A idéia - Augusto dos Anjos. Introdução A formulação da pergunta é o primeiro e mais importante passo de uma pesquisa. Ela vai definir qual o tipo de estudo apropriado, a estratégia e a tática a serem utilizadas. Ela serve como uma bússola ao navegador, indicando o caminho a ser seguido. Porém duas características são importantes: se a pergunta é relevante, e a segunda se é possível respondê-la. Pois apenas com perguntas relevantes e possíveis de responder é que devemos dedicar nosso tempo e raciocínio. As possibilidades de formulação de perguntas são praticamente infinitas, porém o tempo e os recursos disponíveis não o são. Neste capítulo foram abrangidos apenas as perguntas básicas da pesquisa clínica, por ser um texto introdutório. O mesmo raciocínio aqui empregado pode e deve ser empregado para as outras categorias de perguntas nas pesquisas primárias e também nas pesquisas secundárias. Observe as sentenças abaixo e perceba o que existe de comum entre elas: • A ultra-sonografia tem boa possibilidade de detectar a trombose venosa profunda? • A heparina de baixo peso molecular pode ser utilizada no tratamento da trombose venosa profunda? • Qual a probabilidade de um paciente com trombose venosa profunda desenvolver a síndrome póstrombótica? • O que posso fazer para evitar a ocorrência de trombose venosa profunda em quem não a tem? Cada uma destas sentenças identifica uma categoria de pergunta que sugem no dia-a-dia da prática clínica. As categorias são: a) diagnóstico, tratamento, prognóstico e profilaxia. Porém, as perguntas devem ser formuladas de modo claro, preciso, direto, objetivo e conciso, o que não aconteceu nos exemplos anteriores. Para formular uma pergunta com essas características são necessários um número de componentes mínimos que explicaremos a seguir. 20 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Além da categoria da pergunta, outro aspecto importante é que cada uma das perguntas quer definir o que é “melhor“ no dia-a-dia do doente, e não para entender mecanismos fisiopatológicos. Componentes da pergunta A pergunta clínica tem seus componentes que devem sempre ser explícitos quando queremos construir uma pergunta bem formulada. Cada pergunta possui três itens básicos apresentados no quadro 1 (EBMWG, 1992; Oxman, 1993; Richardson, 1995; Handbook, 1997). Cada um destes componentes sofre mudanças de acordo com a categoria da pergunta. Refazendo as perguntas iniciais, desta vez explicitando estes componentes, teremos o que é mostrado no quadro 2. Quadro 1. Componentes básicos da pergunta clínica Componente Situação clínica Procedimentos Desfechos clínicos Descrição Doente ou doença ou cenário clínico. Intervenção ou exposição ou teste diagnóstico, e ainda, se necessário, a descrição do grupo controle. Variáveis a serem estudadas. Definida a categoria da pergunta e seus componentes o passo seguinte é definir o tipo de estudo. Para cada categoria de pergunta existe um tipo de estudo primário com desenho apropriado para respondê-la adequadamente (Sackett, 1997). Isto não implica dizer que não podem ser utilizados outros tipos de estudos, apenas que os tipos de estudos indicados no quadro 3, são os que possuem a propriedade de apresentar um resultado com menor possibilidade de erro. Em outras palavras, a pergunta que é respondida por um tipo de estudo apropriado tem uma confiança maior e melhor do que se ele for respondido com outros tipos de estudo. No capítulo 3, existe uma descrição dos diversos tipos de estudos, suas vantagens, desvantagens e limitações. Quadro 2. Exemplos de perguntas clínicas e seus componentes. Situação clínica Procedimento Desfecho clínico Doentes com sinais clínicos de TVP proximal aguda... ... a ultra-sonografia comparada à plestimografia... ... é mais acurada para detectar a TVP? Doentes com TVP proximal aguda... ... o tratamento inicial com heparina de baixo peso molecular comparada com a heparina não fracionada... ... reduz a mortalidade, eventos tromboembólicos e hemorragias? (É mais eficaz e segura?) Doentes com... ...TVP proximal aguda... ... qual a probabilidade do desenvolvimento da síndrome pós-trombótica? (Qual o risco?) Doentes de alto risco de TVP... ... a heparina de baixo ... reduz a freqüência de peso comparada com a TVP? (É mais eficaz e heparina não fracionada... segura?) TVP = trombose venosa profunda. Quadro 3. Relação entre a categoria e o tipo de estudo primário. 21 Silva EMK. Os Principais Tipos de Pesquisa Clínica Categoria Diagnóstico Tratamento Prognóstico Prevenção è è è è Tipo de estudo Estudo de acurácia Ensaio clínico randomizado Estudo coorte Ensaio clínico randomizado O caminho é iniciado com a pergunta, segue-se uma série de itens: tipo de estudo, local onde será realizado, a amostra a ser estudada, o procedimento ao qual será submetida a amostra, as variáveis a serem estudadas, e o método estatístico a ser empregado. Cada um destes passos é orientado pela pergunta na pesquisa, e eles são subdivididos de acordo com as necessidades. Cada um destes itens funcionam como os elos de um corrente, todos tem que ser fortes o bastante, pois a força da corrente vai depender do elo mais fraco. Assim é a validade de um estudo, nenhum item isoladamente pode determinar a validade apenas, que o faz é o conjunto. Plano de Intenção De posse da pergunta, porque não colocá-la no papel? Aquilo que parece fácil e claro de entender podese revelar de difícil compreensão quando no formato escrito. Uma excelente forma de determinar qual o nível de clareza que possui a idéia a ser desenvolvida é escrever de forma resumida aquilo que pretendemos fazer. A forma do plano de intenção deve ser uma folha única, por praticidade e para evitar a perda das folhas grampeadas. O conteúdo do plano de intenção é apresentado no quadro 4 e um exemplo da forma final é apresentado no quadro 5. Os itens foram adaptado das instruções de como fazer um resumo estruturado (Haynes, 1990). Este desafio deve ser vencido! E caso você consiga vencê-lo irá facilitar a adesão de outras pessoas a sua idéia. Sua idéia estará no papel de forma clara e resumida, e permitirá que qualquer pessoa possa ler e discutir baseando-se em algo concreto, podendo sugerir mudanças e aprimoramentos ao planejamento e execução da pesquisa. Este texto é fundamental, pois se você consegue escrever aquilo que sabe em uma página é porque você realmente sabe! O principal problema que pode ocorrer é a dificuldade de expressar aquilo que quer em tão poucas palavras, porém isto pode ser resolvido fazendo-se o aprimoramento em textos sucessivos até chegar a um ponto em que você acredite que possui um texto claro, objetivo e sucinto numa única folha. Todo esse processo pode levar desde algumas horas até mesmo semanas para sua elaboração. Porém, é o primeiro desafio que necessita ser vencido. Quadro 4. Itens do conteúdo do plano de intenção. T í t u l o : deve ser preciso e conciso. I d e n t i f i c a ç ã o : Coloque seu nome completo, endereço (postal, eletrônico), telefone, fax. E informações sobre o arquivo: nome e data de impressão. C o n t e x t o : uma breve descrição da relevância do tema. O b j e t i v o : descrever aquilo que quer fazer e a hipótese a ser testada. T i p o d e e s t u d o : o tipo de estudo que pretende utilizar. L o c a l : onde será realizado o estudo. A m o s t r a : qual será os situação clínica e como será avaliada. São os critérios de inclusão e exclusão. Como é realizado o diagnóstico. P r o c e d i m e n t o s : será a intervenção ou teste ou exposição ao qual os doentes serão submetidos/expostos. Aqui se define o grupo experimental e controle, se necessário. V a r i á v e i s : são os desfechos clínicos, aquilo que é usado para avaliar a intervenção/teste/exposição. M é t o d o e s t a t í s t i c o : o tamanho da amostra e como será executada a análise estatística. P a l a v r a s - c h a v e s : as palavras que serem utilizadas na busca de estudos nas bases de dados. 22 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Com o plano de intenção na mão, existem dois caminhos: a) engavetar o plano, pois você ou seu orientador acreditam que a pergunta já esta respondida adequadamente, ou por não terem o recursos para executa-lo. b) seguir adiante, isto compreende fazer uma revisão da literatura para determinar se já existe a resposta conclusiva na literatura, ou se a pergunta não foi respondida ainda adequadamente e avaliar como outros autores tentaram respondê-la. A revisão da literatura pode ser detalhada no capítulo 6. Após a revisão da literatura, saber se teremos os instrumentos e procedimentos é fundamental, só então é que iniciamos a redação do projeto de pesquisa. É no projeto de pesquisa o plano de intenção passa a ter outro nome, ele será o resumo do projeto de pesquisa. Considerações Finais Formular bem a pergunta é uma habilidade fundamental para planejar uma pesquisa clínica. Suas implicações no planejamento são tão importantes que merecem um bom investimento de tempo e de raciocínio. E expressar a pergunta na forma de um plano de intenção (resumo estruturado) é um componente indispensável no planejamento da pesquisa, que deve ser escrito antes do projeto de pesquisa. Quadro 5. Modelo de um plano de intenção. Heparina de baixo peso molecular comparada à heparina não fracionada no tratamento inicial da trombose venosa profunda/embolia pulmonar: ensaio clínico randomizado, duplo-cego. Aldemar Araújo C A S T R O . pi_html_1.doc 12/04/1999; 04:45 Disciplina de Cirurgia Vascular do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de São Paulo. Rua Napoleão de Barros, 715. 4 o andar. São Paulo - SP. 04024-900. Fone: (011)576-4070; Fax: (011)571-4781; E-mail: [email protected] Resumo C o n t e x t o . A trombose venosa profunda embolia pulmonar apesar do tratamento inicial com a heparina não fracionada apresenta 10% de complicações. Com o uso da heparina de baixo peso molecular, espera-se a redução destas complicações. Diante deste cenário e da necessidade de avaliar o real benefício da HBPM é proposto este ensaio clínico. O b j e t i v o . Avaliar a segurança e efetividade do tratamento da trombose venosa profunda (TVP) dos membros inferiores e da embolia pulmonar (EP) com heparina de baixo peso molecular (HBPM) comparada com a heparina não fracionada (HNF). A hipótese testada é que a HBPM é mais eficiente e segura. T i p o d e e s t u d o . Estudo randomizado controlado, duplo-cego, com 12 meses de seguimento. P a r t i c i p a n t e s . Doentes com TVP proximal sintomáticos e/ou EP sintomática, confirmados por exame complementar objetivo. I n t e r v e n ç ã o . GRUPO EXPERIMENTAL: HBPM, SC, dose fixa ajustada ao peso, por ao menos 7 dias, seguido de Warfarin, 5 mg, VO, RNI 2 a 3, 6 meses. GRUPO CONTROLE: HNF, IV, contínua (TTPa), por ao menos 7 dias. Warfarin, VO (RNI), 6 meses. Ambos os grupos iniciam o anticoagulante oral no quinto dia, sendo interrompido a heparinização quando o RNI (2 a 3) for alcançados em dias sucessivos. D e s f e c h o s c l í n i c o s . Mortalidade, embolia pulmonar, recorrência da TVP, complicações hemorrágicas maiores, complicações hemorrágicas menores. M é t o d o e s t a t í s t i c o . O Tamanho da amostra foi estimado em 578 doentes em cada grupo, considerando alfa 0,05, beta 0,1, P1 0,1 e P2 0,05. A análise estatística será realizada com o teste do qui-quadrado, redução de risco absoluto e relativo, o número necessário a tratar de cada variável estudada, calculando também o intervalo de confiança de 95% para cada ponto estimado. P a l a v r a s - c h a v e s . Embolia pulmonar, trombose venosa pronfunda, tromboembolismo pulmonar. Referências Counsell, 1997. Counsell C. Formulating questions and locationg primary studies for inclusion in systematic reviews. Ann Intern Med 1997;127(5):380-7. 23 Silva EMK. Os Principais Tipos de Pesquisa Clínica EBMWG, 1992. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992;268:2420-5. Available on: http://hiru.mcmaster.ca/ebm/overview.htm Handbook, 1997. Mulrow CD, Oxman AD, editors. Formulating the problem. Cochrane Collaboration Handbook [updated 9 September 1997]; Section 4. Available in The Cochrane Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration; Issue 1. Oxford: Update Software; 1998. Available on: http://www.medlib.com/cochranehandbook Haynes, 1990. Haynes RB, Mulrow CD, Huth EJ, Altman DG, Gardner MJ. More informative abstracts revisited. Ann Intern Med 1990 Jul 1;113(1):69-76. 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Pontos importantes: • A pergunta da pesquisa é o primeiro e mais importante passo do planejamento da pesquisa, pois norteia todos os demais passos. • Os componentes da pesquisa são três: a) situação clínica, b) procedimento (intervenção ou exposição ou teste diagnóstico), c) desfecho clínico. • Para cada categoria de pergunta existe um tipo de estudo primário mais apropriado para respondêla. • O plano de intenção é o segundo dos cinco passos no planejamento da pesquisa: a) idéia brilhante (pergunta de pesquisa), b) plano de intenção, c) revisão da literatura, d) teste de instrumentos e procedimentos, e) projeto de pesquisa. Versão prévia publicada: não existe. Como citar este capítulo: Castro AA. A pergunta da pesquisa. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:22-28. Conflito de interesse: nenhum declarado. Fonte de fomento: nenhuma declarada. Endereço para correspondência: Aldemar Araujo Castro Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Unidade de Ensaios Clínicos e Meta-análise Rua Pedro de Toledo 598 04039-001 São Paulo – SP Fone: (011) 575-2970. Facsímile: (011) 570-0469 E-mail: [email protected] URL: http://www.evidencias.com/aldemar (2.243 palavras, 126 parágrafos) 24 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Capítulo 3 Principais Tipos de Pesquisa Clínica Edina Mariko Koga da Silva Introdução A determinação do tipo de estudo a ser utilizado na pesquisa, esta em íntima relação com a categoria da pergunta a ser respondida. Após a elaboração da pergunta a ser respondida (objetivo), a determinação do tipo de estudo vem em seguida. Neste momento, devem ser consideradas as vantagens e as desvantagens de cada tipo de estudo e a disponibilidade local para a realização destes. Neste capítulo são descritos apenas os principais tipos de estudo que são utilizados na pesquisa clínica. Estudos Analíticos Nos estudos analíticos, dois grupos são analisados - o de estudo e o controle - que são comparados com o propósito de testar uma hipótese de associação. Os estudos analíticos podem ser de intervenção, denominado de ensaio clínico, onde o investigador controla a exposição a determinado fator nos dois grupos e analisa efeito de interesse. Esse tipo de estudo será visto detalhadamente no capítulo 8. Os estudos analíticos pode ainda ser observacionais, onde o investigador apenas observa o curso natural dos eventos, analisando a associação entre a exposição e a doença. Existem dois tipos de estudos analíticos observacionais, os estudos coorte e os caso-controle. Estudos Coorte O termo coorte era utilizado na Roma antiga para denominar um grupo de soldados que marchavam junto em uma batalha. Na epidemiologia clínica uma coorte significa um grupo de indivíduos seguidos juntos através do tempo. Nesse tipo de estudo, o investigador seleciona um grupo de indivíduos expostos e um grupo não expostos a determinado fator (variáveis preditivas), e acompanha-os prospectivamente para comparar a incidência de doenças (ou taxa de mortalidade devido a doença) nos dois grupos (figura 1). Se existir uma associação positiva entre a exposição e a doença, podemos esperar que a proporção de indivíduos que desenvolvem a doença no grupo exposto (incidência no grupo exposto) seja maior do que a proporção de indivíduos que desenvolvem a doença entre os não expostos (incidência do grupo não exposto). Associações entre uma exposição e determinada doença são descritas em termos de Risco Relativo (RR), que representa a razão entre a incidência no grupo exposto e a incidência no grupo não exposto (tabela 1) Figura 1. Estrutura do estudo coorte. Sentido do estudo Presente Futuro 25 Silva EMK. Os Principais Tipos de Pesquisa Clínica l Expostos m Não expostos ? Doentes ? Não doentes Tabela 1. Modelo do estudo coorte. Exposição Sim Não Doença Presente Ausente a b c d a+b c+d a / (a + b) = incidência nos expostos c / (c + d) = incidência nos não expostos RR = a / (a + b) c / (c + d) Planejando um Estudo Coorte Quando utilizar. O estudo coorte prospectivo é o melhor desenho para descrição acurada da incidência e da história natural de uma condição. Muitas vezes é a única maneira de estabelecer a seqüência temporal de uma exposição e a doença. Baixas concentrações séricas de vitamina A e E nos pacientes com câncer, por exemplo, podem ser um efeito do câncer ao invés de sua causa. Para termos certeza que as baixas concentrações de vitaminas realmente vem antes, é essencial medi-las antes do câncer ser diagnosticado. Este estudo permite ainda ao investigador estudar numerosas condições relacionadas a uma exposição (por exemplo, todas as conseqüências na saúde do fumo). Selecionando a coorte. O aspecto fundamental do estudo coorte é definir o grupo de indivíduos no início do trabalho. A característica essencial é que todos devem nessa etapa estarem livres da doença em estudo, e para isso deve-se utilizar testes diagnósticos sensíveis para a seleção. Como em qualquer estudo, eles devem ser selecionados na população apropriada para responder a pergunta da pesquisa. Nenhum indivíduo pode ser incluído se ele não puder desenvolver a doença em questão, por exemplo, em estudo sobre fatores de risco para câncer cervical, deve-se excluir todas mulheres histerectomizadas. O tamanho da amostra deve conter número suficiente de pessoas para possibilitar a análise dos resultados e preferencialmente ser uma amostra probabilística da população para quem a pergunta da pesquisa é importante. Porém este tipo de amostra raramente é utilizada devida a dificuldade operacional e alto custo. Medindo a exposição. A qualidade dos resultados dependerão da qualidade das medidas da variável preditiva. A separação entre expostos e não expostos deve ser realizada através de métodos confiáveis, assim como a medida de variados graus de exposição. Algumas variáveis podem mudar durante o estudo; as pessoas podem mudar seus hábitos de exercícios, por exemplo. Se uma variável pode mudar, uma simples medida realizada no início da coorte pode ser menos acurada do que se for medida repetida vezes durante o seguimento. No entanto retornos para medidas periódicas podem tornar o estudo mais caro e difícil. Acompanhamento e diagnóstico da doença. Um acompanhamento completo da coorte é particularmente importante, pois mesmo uma pequena perda de participantes pode causar erros nas medidas da real incidência da doença. A perda pode ser minimizada de diversas maneiras. No início do estudo o investigador deve coletar todas informações possíveis, como nome, endereço, telefone, referências de amigos e parentes que não vivem junto, e contatos periódicos ajudam a manter atualizada as informações. O diagnóstico da condição em estudo deve ser realizado através de critérios definidos e cego, ou seja, sem o conhecimento da condição de exposição. Vantagens. O estudo prospectivo coorte é uma estratégia poderosa para definir a incidência e investigar causas potenciais de uma condição, pois oferece ao investigador a oportunidade de medir previamente, e com precisão, importantes variáveis preditivas. Isso pode ser particularmente importante no estudo de certas variáveis, como atividade física, que são difíceis de serem medidas retrospectivamente, Desvantagens. Esse tipo de estudo tende a ser dispendioso na sua execução, e dependendo das variáveis envolvidas, leva muito tempo para ser concluído. Não é adequado para o estudo de doenças 26 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências raras, pois necessitaria de uma coorte muito grande para ser seguida por longos períodos de tempo afim de se observar o número de eventos suficientes para produzir resultados significantes. Associações encontradas em estudos coorte podem, algumas vezes, serem enganosas se houver interferência de variáveis confundidoras. Essas são variáveis que estão associadas tanto com a exposição como também com a doença. Por exemplo, o fumo pode confundir a associação entre exercício e doença coronariana; se os fumantes se exercitam menos que os não fumantes e também tem maior incidência de doença coronariana, então a aparente associação entre menos exercício e a maior incidência de doença coronariana pode na realidade ser devido a variável confundidora que é o fumo. Fontes de erros sistemáticos. VIÉS DE SELEÇÃO - ocorre quando não existe critérios de inclusão e exclusão bem estabelecidos, e não é utilizado um método diagnóstico sensível, levando o investigador a incluir indivíduos já doentes na coorte. VIÉS DE INFORMAÇÃO - a qualidade da informação obtida durante o acompanhamento dos expostos e não expostos deve ser comparável. VIÉS DE DIAGNÓSTICO - se a pessoa que determina se a doença está ou não presente conhece a que grupo pertence o paciente, pode ocorrer um viés, devido a tendenciosidade do investigador dependendo da pergunta de sua pesquisa. Estudos coortes retrospectivos. A estrutura de um estudo coorte retrospectivo é essencialmente o mesmo que o prospectivo: um grupo de indivíduos é acompanhado através do tempo com a medição de variáveis preditivas potenciais no início e a avaliação da subsequente condição de interesse. A diferença é que a formação da coorte, as medidas iniciais o acompanhamento e o diagnóstico final, tudo, ocorreu no passado. Esse tipo de estudo somente é possível se são disponíveis dados adequados sobre fatores de risco e diagnóstico dos indivíduos da coorte. Como os estudos prospectivos, coortes retrospectivas podem estabelecer relações causais e estabelecer se a exposição precede a doença, e são muito menos dispendiosas e mais rápidas. As desvantagens são que neste estudo o investigador não tem controle sobre a natureza e qualidade das medidas realizadas da exposição. Os dados existentes podem não incluir informações importantes, ou estas podem estar incompletas, imprecisas ou medidas de maneira que não respondam a pergunta da pesquisa. Figura 2. Estrutura do estudo coorte retropectivo. Sentido do estudo Passado l Expostos m Não expostos Presente Doentes Não doentes Estudos Caso-Controle Para investigar as causas da maioria das doenças, os estudos coortes são caros e podem necessitar o acompanhamento de milhares de indivíduos para identificar um fator de risco. Portanto, para doenças pouco freqüentes é necessário escolher um grupo de referência, para que a prevalência da exposição nos indivíduos com a doença (casos) seja comparada com a prevalência da exposição nos indivíduos sem a doença (controles). A estrutura do estudo caso-controle é mostrada na figura 3. Enquanto os estudos coortes começam com pessoas de risco e as segue através do tempo, os caso-controle são retrospectivos; partem de indivíduos doentes ou não doentes, e então determina se há diferenças nos fatores preditivos que possam explicar porque os casos ficaram doentes e os controles não. O ponto vital deste tipo de estudo é o seu delineamento, pois pode oferecer grandes oportunidades de erros sistemáticos. Figura 3. Estrutura do estudo caso-controle. Sentido do estudo Passado ? Expostos ? Não Expostos Presente l Doentes m Não Doentes Delineando um estudo caso-controle. O estudo começa como sempre com uma pergunta. A seguir o investigador especifica critérios de inclusão, para selecionar da população os indivíduos que tem a doença (casos) e aqueles que não tem a doença (controles). A partir dessa amostra analisa-se e medese as variáveis preditivas, ou seja, os fatores de risco envolvidos na hipótese a ser testada. Já foi demonstrado que a comparação da freqüência de exposição entre os casos e os controles oferece uma 27 Silva EMK. Os Principais Tipos de Pesquisa Clínica medida de risco que conceitualmente e matematicamente similar ao risco relativo. Trata-se do cálculo do Odds Ratio (OR) (tabela 2). Como pode ser visto, o odds ratio pode ser obtido pela divisão dos produtos cruzados da tabela. Quando a freqüência de exposição e maior entre os casos, odds ratio será maior que 1, indicando risco. Portanto quanto maior a associação entre a exposição e a doença, maior será o odds ratio. Analogamente, se a freqüência de exposição for menor nos casos, o odds ratio será menor que 1, indicando fator de proteção. O odds ratio se aproxima do risco relativo somente quando a incidência da doença for pequena. Tabela 2. Modelo do estudo caso-controle. Doença Exposição Sim Não Presente a c a+c Ausente b d b+d odds de exposição entre os casos = [a / ( a + c)] / [c / ( a + c)] odds de exposição entre os controles = [b / (b + d )] / [d / (b + d )] OR = odds de exposição entre os casos / odds de exposição entre os controles OR = [(a/c) / (b/d)] = ad / bc Selecionando casos. Os casos devem ser selecionados a partir de critérios de inclusão preestabelecidos, utilizando-se métodos diagnósticos sensíveis, devendo ser constituído de uma amostra representativa de todos aqueles que preencherem esses critérios da população em estudo. Devido à freqüente dificuldade de se obter dados populacionais, os casos muitas vezes são obtidos em serviços, como hospitais e ambulatórios, o que pode prejudicar a generalização dos resultados, pois estes estarão refletindo principalmente a população específica que procura o serviço. Outra importante consideração é a utilização de casos incidentes (novos casos) ou prevalentes (casos já existentes) na amostra do estudo. A melhor amostra seria aquela de casos incidentes, pois, nos casos prevalentes estaremos estudando apenas os sobreviventes da doença. Mas, na maioria da doenças, a obtenção de casos incidentes levaria longo período de tempo, enquanto que os casos prevalentes freqüentemente já estão disponíveis para o estudo. Selecionando os controles. A maior fonte potencial de erro sistemático nos estudos caso-controle está na escolha dos controles, pois estes são selecionados pelos investigadores. A seleção dos controles adequados é, portanto, o maior desafio do estudo. O conceito fundamental é que os controles devem ser similares aos casos em todos os aspectos, a não ser ter a doença em questão. Isto inclui que tanto casos como controle tenham tido a mesma chance de serem expostos às variáveis preditivas em estudo. Existem várias estratégias para se obter o controle: • Selecionar os controles da mesma maneira que os casos foram obtidos, ou seja, da população ou dos pacientes de hospitais e ambulatórios. Quando a fonte dos casos foi pacientes hospitalizados, os controles podem ser obtidos na comunidade a que atende o hospital, ou de doentes hospitalizados por outras doenças. • Utilizar o pareamento, para se assegurar que os casos e controles são comparáveis, ou seja, escolher para cada caso, um controle com as mesmas características de idade, sexo, raça, nível social, ocupação, ou qualquer outra variável que possa interferir na análise. • Selecionar mais que um controle para cada caso, obtidos de maneiras diferentes (vizinhos, pacientes do mesmo serviço, amostra populacional, etc.), pois se uma associação for consistente utilizando-se vários tipos de controles, provavelmente essa associação realmente existe na população. Medindo a exposição. Após selecionar casos e controles, o próximo desafio é medir de maneira válida, a exposição anterior à instalação da doença. Nesse momento temos outra fonte potencial de erro sistemático, o viés de memória (recall bias). Muitas das informações relacionadas a exposição envolve a coleta de dados através de entrevistas, e as pessoas possuem variados graus de habilidade de lembrar de informações. Além disso, pessoas doentes (casos) tendem normalmente a se lembrar de possíveis exposições de maneira diferente dos não doentes. Para se evitar esses tipos de problema, uma estratégia possível é a utilização de dados obtidos antes da pesquisa, como por exemplo fichas médicas, ou a entrevista ser realizada com parentes ou amigos próximos. Outra medida a ser adotada é obter-se a entrevista com investigador cego, ou seja, este desconhece a natureza da pergunta que 28 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências está sendo testada. Idealmente tanto o entrevistado quanto entrevistador deveriam ser “cegos”, porém na prática isso freqüentemente torna-se difícil de se realizar. Vantagens dos estudos caso-controle. Além de ser mais rápidos e baratos, para doenças raras ou com longos períodos de latência entre a exposição e a doença, os estudos caso-controle são muito mais eficientes que os outros desenhos, e, de fato, muitas vezes o única opção possível. A abordagem retrospectiva e a oportunidade de examinar mais do que uma exposição para uma doença, faz destes estudos úteis para a geração de hipóteses sobre causas de novas doenças. Desvantagens dos estudos caso-controle. A informação obtida através de estudo caso-controle não permite o cálculo de incidência ou prevalência da doença, porém, a maior desvantagem deste tipo de pesquisa é a sua susceptibilidade a viés de seleção e a medida da exposição sendo realizada retrospectivamente, como já descrito, está muito sujeito a erros. Estudos Descritivos Neste tipo de estudo são descritos a ocorrência de doenças segundo variáveis individuais (sexo, idade, raça, ocupação, estilo de vida, consumo de alimento ou medicamentos), geográficas (países, clima, área urbana e rural) e temporais (variações sazonais, tendências seculares). São importantes para planejamento de políticas de saúde, para a geração de novas hipóteses, porém não estabelecem a relação causal entre a exposição e o efeito, não testando hipóteses. Os principais estudos descritivos são: • Estudos Populacionais. Nos estudos populacionais, também denominados ecológicos, pesquisa-se a ocorrência de doença entre diferentes populações, que apresentam diferentes graus de exposição a determinado fator. São úteis para a formulação de novas hipóteses, mas requerem outros tipos de estudo para se estabelecer a relação causal. Ex. St. Leger e col (1979) encontraram forte associação negativa entre o consumo de vinho e as taxas de mortalidade por infarto do miocárdio em 28 países desenvolvidos. O estudo levantou a hipótese que o álcool seja um fator de proteção contra doença isquêmicas do miocárdio. A partir de então, outros estudos demonstraram que os níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade, um fator protetor para doenças cardiovasculares, são aumentados pelo consumo de álcool. • Relato de Caso. Um relato de caso é uma detalhada apresentação de um ou mais eventos clínicos observados, sendo importante para a descrição de doenças raras. É uma rica fonte de idéias sobre a freqüência, riscos, prognósticos e tratamento destas doenças, podendo levantar hipóteses, que deverão ser testadas posteriormente. Alguns importantes achados foram primeiramente reconhecidos através de relato de caso, como a síndrome alcoólica-fetal. Porém, como o relato de caso envolve um grupo de pacientes pequeno e altamente selecionados, este tipo de estudo é particularmente sujeito a erros sistemáticos. • Séries de Casos. É um levantamento das características de um grupo de indivíduos com uma determinada doença realizado num determinado ponto do tempo. Particularmente útil para delinear o quadro clínico de doenças raras ou novas, e levantar novas hipóteses. Apresenta importantes limitações, devido ao fato de apenas levantar hipóteses de relações causais, sem nunca poder testálas, pois tanto as variáveis preditivas (exposição) quanto a doença são medidas no mesmo ponto do tempo, não permitindo, portanto, provar que a exposição ocorreu antes da doença. Além disso a ausência de um grupo controle impossibilita testar adequadamente a associação observada. Estudos Transversais No estudo transversal, também denominado estudo de prevalência, a freqüência de uma ou várias doenças são medidas através de levantamentos em uma população. São adequados para descrever as variáveis e seu padrão de distribuição, e para levantar hipóteses de associações causais. É um dos mais freqüentes tipo de estudo publicado na literatura médica, devida a maior facilidade de execução e baixo custos. No entanto, como tanto a exposição quanto a doença são determinadas simultaneamente, não é possível testar hipóteses com este tipo de estudo. Delineando um estudo transversal. Após a elaboração da pergunta da pesquisa, o investigador deve especificar a população a ser estudada e desenhar como será obtida a amostra desta população. Então 29 Silva EMK. Os Principais Tipos de Pesquisa Clínica deve caracterizar o fenômeno que será estudado e definir de que maneira este serão medidas as variáveis (Figura 1). A prevalência, estatística descritiva obtida do estudo transversal, é a proporção de indivíduos que apresentam a doença em um ponto de tempo, e difere da incidência, estatística obtida no estudo coorte, que é a proporção de indivíduos que adquirem a doença em um período de tempo. O termo prevalência também pode ser utilizado para os fatores de risco e outras variáveis medidas. O conhecimento da prevalência das doenças é importante para o planejamento de saúde, para alocação de recursos e programas preventivos. Figura 4. Modelo do estudo tranverso. População Fator de risco (+) Doença (+) Fator de risco (-) Doença (+) Legenda: + = presente, - = ausente, Fator de risco (+) Doença (-) Fator de risco (-) Doença (-) população; amostra. Vantagens do estudo transversal. A maior vantagem dos estudos transversais é sua facilidade e rapidez de execução, o que o torna relativamente mais barato que outros estudos, além de não apresentar problemas de perdas no seguimento. É o único desenho que oferece a prevalência de doenças e fatores de risco, e várias variáveis podem ser medidas em um único estudo. Ele pode ser realizado como o primeiro passo para um estudo tipo coorte, oferecendo as características basais da população e as primeiras hipóteses de relações causais. Desvantagens do estudo transversal. As desvantagens são a já referida impossibilidade de se testar uma hipótese de associação, por não estabelecer uma seqüência nos eventos observados, e o fato do estudo transversal ser impraticável para doenças raras em indivíduos da população geral. Por exemplo, um estudo sobre o câncer de estômago em homens de 45 a 59 anos de idade necessitaria de 10.000 indivíduos para se achar um único caso. Estudos de prevalência, também, estarão analisando apenas os sobreviventes. Considerações Finais O tipo de estudo adequado depende da pergunta que necessita ser respondida. Para cada categoria de pergunta (diagnóstico, prognóstico, tratamento) existe um melhor tipo de estudo para respondê-la. Ou seja, o tipo de estudo com menor probabilidade de chegar a uma resposta errônea. Este é um dos itens importantes para determinação da validade de um estudo. Referências Gordis, 1996. Gordis L. Epidemiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996. Hulley, 1988. Hulley SB, Cummings SR. Designing clinical research. Baltimore: Williams & Wilkins; 1988. Kelsey, 1986. Kelsey JL, Thompson WD, Evans AS. Methods in observational epidemiology. Oxford: Oxford University Press; 1986. Schlesselman, 1982. Schlesselman J.J. Case-control studies. Oxford: Oxford University Press, 1982. Pontos importante: • 30 Nos estudos analíticos, dois grupos o de estudo e o controle, são comparados com o propósito de testar uma hipótese de associação. Os estudos analíticos podem ser de intervenção ou observacionais. Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências • • • O estudo coorte prospectivo é o melhor desenho para descrição acurada da incidência e da história natural de uma condição. Enquanto os estudos coortes começam com pessoas de risco e as segue através do tempo, os caso-controle são retrospectivos; partem de indivíduos doentes ou não doentes, e então determina se há diferenças nos fatores preditivos que possam explicar porque os casos ficaram doentes e os controles não. O tipo de estudo a ser selecionado depende da pergunta que necessita ser respondida. Para cada categoria de pergunta (diagnóstico, prognóstico, tratamento) existe um melhor tipo de estudo para respondê-la. Versão prévia publicada: não existe. Como citar este capítulo: Silva EMK. Principais tipos de pesquisa clínica. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:29-37. Conflito de interesse: nenhum declarado. Fonte de fomento: nenhuma declarada. Endereço para correspondência: Edina Mariko Koga da Silva Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Rua Botucatu, 598 04039-001 São Paulo – SP Fone: (011) 576-4125. Fac-símile: (011) 549-2290 E-mail: [email protected] (3.562 palavras, 125 parágrafos) 31 Atallah AN. Estrutura Mínica do Projeto de Pesquisa Clínica Capítulo 4 Avaliação Crítica da Literatura Álvaro Nagib Atallah Introdução Avaliar criticamente, de maneira sistemática artigos da literatura é uma forma extremamente eficaz de manter-se atualizado e desenvolver a capacidade crítica sobre a validade das conclusões dos estudos. Quando os resultados são válidos, há menor possibilidade de se tomar decisões incorretas. Este tipo de atividade expressa e capacita o desenvolvimento de projetos de pesquisa clínico, no que incluem o protocolo, a condução do estudo, e a sua publicação. Sempre que possível serviços de assistência médica e cursos de graduação e pós-graduação devem valer-se desta atividade em reuniões de revista. Roteiro a) Classifique a Revista sempre que possível. A linha editorial da mesma costuma ser de qualidade? Ex.: - New England, Lancet, Kidney International, British Medical Journal, Lancet, Journal of The American Medical Association? Quais as características da Revista? b) Objetivos da pesquisa. Que grupo fez? Os autores defiram claramente a(s) perguntas(s) a ser(em) respondida(s)? Qual a população estudada? Ela se assemelha com os pacientes aos quais você pretende aplicar os resultados? c) Qual o tipo de estudo? O autor fez ou consultou uma revisão sistemática sobre o assunto antes de iniciar o estudo? (Ex.: suas vantagens, desvantagens e possíveis pontos fracos) Descritivo e representativo? Prospectivo cohort? Casos e controles? Testes diagnósticos? Retrospectivos? Clinical trial? Há randomização adequada. É impossível saber-se a alocação terapêutica do próximo paciente? d) Foi planejado previamente ou, revisão de pasta retrospectivo? Revisões retrospectivas de pastas costumam gerar informações de má-qualidade. e) Quem checou os diagnósticos dos eventos estava “cego” sobre os procedimentos e hipóteses? Se a resposta é sim, aumenta a credibilidade dos dados. f) Quais os critérios de inclusão e exclusão? A amostra utilizada é representativa ou usa só casos extremamente graves ou simples? O processo de amostragem permitiu que os casos fossem representativos da população que você acha que deveria ter sido estudado? g) Os critérios de exclusão afetam os resultados? h) Há grupo controle? i) O modelo de estudo é o mais apropriado para responder a questão? (Vide capítulo sobre principais desenhos de pesquisas clínicas, Capítulo 3). j) Quem coletou os dados? Como? 32 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências k) As definições dos critérios diagnósticos estão claras? Os eventos a serem seguidos foram devidamente definidos? l) As definições das variáveis dependentes e independentes estão bem feitas, a ponto de deixarem pouca margem a dúvidas e discussões. m) Não há erros sistemáticos que atrapalham os resultados? n) As observações são confiáveis e reproduzíveis? o) Todos os achados são descritos? Os casos de desistências são descritos e explicou-se o que houve com cada um deles? p) As figuras e gráficos são suficientemente informativas? q) Os cálculos estão corretos? r) Os resultados merecem análise estatística? Eles só merecerão se o desenho for adequado a pergunta e a condução dos estudo teve boa qualidade. s) Os testes estatísticos aplicados são apropriados para o caso? t) A interpretação estatística está correta? Há poder estatístico e intervalo de confiança descritos? u) Os grupos estudados ficaram semelhantes após ter sido feita a randomização? Ex.: quanto à idade, sexo, estágio da doença, etc. v) Há problemas de comparações múltiplas? Foram feitas correções estatísticas para comparações múltiplas? A análise estatística do ensaio clínico foi por intenção de tratar? w) Que conclusões restritas os resultados permitem? Há conclusões que os dados obtidos no estudo não são suficientes para embasa-las? x) A que tipo de população e em que condições as conclusões do trabalho podem ser aplicadas? Os pacientes estudados e as condições do estudo são semelhantes aos seus pacientes e ao seu local de trabalho? y) As conclusões se combinam com o título e com o objetivo da pesquisa? Como já disse Bill Stehim: Todos os estudos têm defeitos; o que importa saber é se esses defeitos afetam ou não os resultados”. z) O estudo era necessário? Considerações Finais O grande desafio atual desta era da informação é distinguir dos cerca de 2.000.000 de artigos publicados anualmente nas áreaas médicas e biológicas, as informações que devem ser incorporadas ao seu conhecimento e sua prática diária e aos seus projetos de pesquisa. A chega da internet facilita a busca de informações, mas ao mesmo tempo expande o universo onde podemos nos perder. Neste contexto o profissional da saúde vai se distinguir pela capacidade de discriminar as informações válidas e úteis das inúteis. Esta próxima era, onde os currículos serão julgados pela relevância e qualidade das publicações para a comunidade científica e para a sociedade e não pelo número de publicações e pelo prestígio da revista que a veicula. Isso poderá ser um estímulo definitivo para o desenvolvimento de sistemas de saúde mais efetivos e eficientes. A maneira de nos tornarmos menos dependentes de falso paradigmas de interesses comerciais é aumentarmos nossa capacidade crítica. Referências eqrtqertqertq, 1899 ayrntrybwrytbwrtywbrybwtyubwtybrtyw r t y wr t y t yt y w ty wr eqrtqertqertq, 1899 ayrntrybwrytbwrtywbrybwtyubwtybrtyw r t y wr t y t yt y w ty wr 33 Atallah AN. Estrutura Mínica do Projeto de Pesquisa Clínica eqrtqertqertq, 1899 ayrntrybwrytbwrtywbrybwtyubwtybrtyw r t y wr t y t yt y w ty wr Pontos importante: • Avaliar criticamente, de maneira sistemática artigos da literatura é uma forma extremamente eficaz de manter-se atualizado e desenvolver a capacidade crítica sobre a validade das conclusões dos estudos. • O grande desafio atual desta era da informação é distinguir dos cerca de 2.000.000 de artigos publicados anualmente nas áreaas médicas e biológicas, as informações que devem ser incorporadas ao seu conhecimento e sua prática diária e aos seus projetos de pesquisa. Versão prévia publicada: não existe. Como citar este capítulo: Atallah AN. Avaliação crítica da literatura. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:38-41. Conflito de interesse: nenhum declarado. Fonte de fomento: nenhuma declarada. Endereço para correspondência: Alvaro Nagib Atallah Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Rua Pedro de Toledo, 598 04039-001 São Paulo – SP Fone: (011) 575-2970. Fac-símile: (011) 570-0469 E-mail: [email protected] (1.131 palavras, 49 parágrafos) 34 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Capítulo 5 Utilidade e Avaliação Crítica dos Testes Diagnósticos Álvaro Nagib Atallah Introdução Ao se pedir a dosagem de um exame para a função renal de uma paciente ou ao receber o resultado da sorologia para detecção do vírus da AIDS, é preciso ter em mente alguns conceitos e as características dos testes solicitados. Conceitos que se mostram muito úteis e progressivamente se incorporam à prática e à pesquisa médica são os de sensibilidade do teste, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, especificidade e acurácia ou seja, conceitos que descrevem a real utilidade dos testes diagnósticos. O objetivo deste capítulo é tornar o leitor mais familiarizado com esses conceitos, sobre os determinantes das decisões e sua utilidade, para que possa interpretar melhor o significado dos testes diagnósticos. Características dos testes diagnósticos Se o resultado do teste é positivo, qual a probabilidade do paciente ter a doença? A probabilidade de ter a doença é expressa no valor preditivo positivo do teste. E se o teste é negativo, qual a probabilidade do paciente não ter a doença? A probabilidade do paciente não ter a doença exprime o conceito de valor preditivo negativo do teste. Se aplicarmos o teste em n indivíduos com doença, quantos por cento terão o teste positivo? Essa resposta é dada pela sensibilidade do teste. A probabilidade do teste dar negativo, quando aplicado em pacientes que, sabidamente, não têm a doença em questão, chama-se especificidade do teste. Assim, a sensibilidade do teste representa sua capacidade de dar positivo em indivíduos que têm a doença, e a especificidade está ligada à probabilidade de dar negativo em indivíduos normais. A freqüência com que o teste acerta tanto em relação àqueles que têm a doença (teste positivo e doença presente) quanto àqueles que não têm a doença (teste negativo e doença realmente ausente), chama-se acurácia ou eficiência do teste. Tanto para descrever um novo teste ou uma nova aplicação de um método diagnóstico, quanto para ler e avaliar criticamente artigos que propõem novos métodos diagnósticos, é necessário ter esses conceitos claros em mente. A dedução matemática destes índices é também bastante simples, como veremos adiante. Suponhamos que se tenha descoberto um novo teste para o diagnóstico de pré-eclâmpsia. Para se avaliar as características do teste não basta descrever a freqüência com que o teste dá positivo no grupo de pacientes com a doença, quando comparado com pacientes que não têm a doença; é preciso descrever e calcular a sensibilidade, a especificidade, os valores preditivos positivos e negativos e a acurácia do teste. Para se chegar a eles é preciso que se definam: a) o limite superior de normalidade do teste, acima do qual ele será considerado positivo (cut off point ou ponto de corte). 35 Atallah AN. Estrutura Mínica do Projeto de Pesquisa Clínica b) o método diagnóstico padrão (gold standard) que dará o maior grau de certeza de qual o indivíduo classificado como doente, realmente tem a doença. Por exemplo, para se ter certeza de que um indivíduo com o teste enzimático para o HIV positivo tem realmente “AIDS”, você tem que confirmar com um padrão (gold standard), como a cultura do vírus ou o Western-blot, por exemplo, para garantir que a doença está de fato presente, ou utilizar o quadro clínico como fator diagnóstico e aí a validade dos seus resultados poderá ser aceita ou não pelos leitores e editores do seu artigo. Quanto mais seguro for o seu padrão diagnóstico, maior será a aceitação do artigo. No caso da préeclâmpsia é a mesma coisa, há de se definir pré-eclâmpsia de maneira convincente, o que freqüentemente é difícil. Bem, a partir do momento que você tem definido quando o teste é considerado positivo ou negativo (limite de normalidade) e qual é o seu padrão diagnóstico, pode-se então fazer uma tabela 2 por 2 e calcular as características do teste a partir da sua aplicação em indivíduos sabidamente com e sabidamente sem a doença. Pré-eclâmpsia presente ausente Teste + A C ex: proteinúria - B D Observa-se que nesta tabela 2x2, A representa o número de cada caso onde o teste é positivo e a doença está realmente presente, portanto A é o número de verdadeiros positivos. B representa o número de casos onde o teste é negativo e a doença está presente, portanto B é o número de falsos negativos. C representa o número de casos em que o teste é positivo e a doença está ausente, portanto, C é o número de falsos positivos. D representa o número de verdadeiros negativos. A sensibilidade do teste, probabilidade do teste ser positivo quando a doença está presente, é definida por: a a+b A especificidade do teste, probabilidade do teste ser negativo quando aplicado em indivíduos que não apresentam a doença, é igual a: d c+d O valor preditivo positivo do teste, ou seja, probabilidade do indivíduo realmente ter a doença quando o teste dá positivo, é igual a: a a+c O valor preditivo negativo do teste, probabilidade de não ter a doença quando o teste é negativo, será dado por: d d+b 36 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências A eficiência ou a acurácia do teste, probabilidade dele acertar quer quando positivo, quer quando negativo, é dado por: a+d a+b+c+d É importante observar que a sensibilidade e a especificidade de um teste são características próprias do mesmo e não variam com a prevalência da doença na população em estudo; por outro lado, o valor preditivo positivo depende da prevalência da doença na população em estudo. Por exemplo, quando o teste HIV é positivo em indivíduos com toxicomania, a probabilidade do indivíduo ter a doença (AIDS) é maior do que quando o teste é positivo em um indivíduo escolhido ao acaso na população geral (portanto, com menor probabilidade de pertencer a um grupo de risco). O mesmo ocorre para o valor preditivo de testes para fetos de alto risco. Se forem aplicados apenas para gestantes de alto risco o valor preditivo será alto, porém quando aplicados em gestantes de baixo risco o método pode ser pouco útil. E como definir o limite de normalidade de um teste? O teste é um instrumento diagnóstico e o limite de normalidade depende muito de para que se quer usar o teste. Se se quiser detectar todos os indivíduos com uma determinada doença na população, sem perder nenhum, isto significa que se quer que o teste tenha sensibilidade alta e para que a sua sensibilidade aumente, basta baixar o limite de normalidade. Esta situação se apresenta quando a doença a ser diagnosticada é grave e a perda do diagnóstico de um caso pode acarretar graves conseqüências para o paciente e para a sociedade. São bons exemplos clínicos os casos da meningite purulenta e da AIDS, nos quais é fundamental que o teste dê positivo em praticamente 100% dos indivíduos com a doença. Nesta situação, é preferível ter falsos positivos a falsos negativos; então, baixa-se o limite de normalidade. Isto leva a algumas conseqüências: a primeira é o aumento da sensibilidade do teste; a segunda é o aumento do número de indivíduos com teste positivo, porém, sem a doença (falso positivo) e a terceira, uma diminuição do percentual de indivíduos normais que têm o teste negativo, portanto, diminuição da especificidade do teste. É, assim, impossível aumentar a sensibilidade sem baixar a especificidade de um mesmo teste. Agora, suponhamos que se queira diagnosticar indivíduos diabéticos na população geral através de um teste de glicemia de jejum. Se utilizarmos como limite de normalidade 90 mg/dl, um determinado número de indivíduos terá o teste considerado positivo e será rotulado como diabéticos; por outro lado, se elevarmos o limite de normalidade para 125 mg/dl, estar-se-á diminuindo a sensibilidade e aumentando a especificidade do teste; assim, o número de indivíduos rotulados como diabético será menor. Poder-se-á deixar de fazer o diagnóstico em alguns pacientes que têm a doença (falso negativo), mas isso é um erro que se pode dispor a pagar diante dos custos provavelmente maiores de um número alto de casos falsos positivos que se teria com o limite de normalidade de 90 mg/dl Em outros termos, utilizando-se o limite de normalidade maior do que 90 mg/dl, as conseqüências para os pacientes e para a sociedade não seriam lá muito relevantes. Estes conceitos todos têm também aplicação nos levantamentos epidemiológicos das doenças. Suponhamos que se queira saber a prevalência de hipertensão arterial em uma determinada população. Ao aferir a pressão arterial dos indivíduos, supondo-se que os principais fatores de erro tenham sido afastados pelo método empregado, a medida da pressão arterial como método diagnóstico terá sua sensibilidade, especificidade e percentual de falsos positivos e negativos como qualquer teste diagnóstico. Levando-se isso em consideração, podemos afirmar que existirão duas prevalências da doença: uma calculada simplesmente através dos dados obtidos e pelo percentual dos indivíduos com pressão maior do que o que se considerou normal e a outra que leva em consideração a probabilidade de falsos positivos, falsos negativos, sensibilidade e acurácia. A prevalência aferida inicialmente terá, então, um componente que depende da capacidade do teste identificar os indivíduos doentes dentro do total dos realmente doentes (sensibilidade do teste) e haverá 37 Atallah AN. Estrutura Mínica do Projeto de Pesquisa Clínica um outro componente dos falsos positivos identificados como doentes devido às características do teste, quando na realidade são normais. Assim, a prevalência aferida será: P real x sensibilidade + (1 - P) x (1 - especificidade). Veja que (1 - P) é a proporção de indivíduos realmente sem a doença da amostra e (1 - especificidade) representa o número de falsos positivos, ou seja, a proporção de indivíduos normais que têm o teste positivo. Desta forma, isolando Pr na fórmula temos: P af. + (especificidade - 1) Pr = sensibilidade + (especificidade - 1) Pr = Prevalência Real ou corrigida P af. = Prevalência aferida Não é praticamente possível qualquer teste ter sensibilidade de 100% e especificidade de 100% simultaneamente para um mesmo limite de normalidade (cut off point). Outra lição destes conceitos é que todo teste diagnóstico pode ter falsos positivos e falsos negativos, independente de eventuais erros laboratoriais. Se se quiser mais sensibilidade do teste, há que se suportar uma menor especificidade do mesmo e, conseqüentemente, um maior número de indivíduos normais terá o teste falsamente positivo. Um bom exemplo desta situação é a pesquisa, pelo método enzimático, do anti-HIV. Dadas as graves conseqüências, tanto sociais quanto para o paciente, decorrentes de eventual erro diagnóstico, o limite de normalidade é rebaixado e o número de falsos positivos acaba sendo alto, mas, em compensação, praticamente 100% dos indivíduos com a doença têm o teste positivo e não escapam ao diagnóstico. Outra ilação pertinente a retirar destes conceitos é o problema dos testes múltiplos. Suponha que a especificidade de qualquer teste aplicado seja 90%, portanto, 10% dos indivíduos normais terão o teste falsamente positivo. Quando fazem dois testes com a mesma característica, a probabilidade de um indivíduo normal ser classificado como normal é de 0,90 x 0,90 = 0,81 ou 81%; para três testes é de 72%. Quando são realizados 20 testes com esta característica, a probabilidade de um indivíduo ser rotulado como normal é de 34% ou de 66% de ser classificado pelo teste como anormal. A probabilidade do indivíduo realmente ter a doença quando o teste for positivo (valor preditivo positivo) depende da prevalência da doença no grupo ao qual o indivíduo pertence. Quanto maior a prevalência, maior o preditivo do teste. Portanto, ao se atender um paciente, à medida que se obtêm dados da história e do exame físico, está se colocando o indivíduo (com os dados positivos) em grupos subseqüentes nos quais a probabilidade de o mesmo ter uma determinada doença (prevalência) aumenta progressivamente. E, finalmente, ao se pedir um teste complementar, ele terá um valor preditivo maior do que se pedido de rotina para um paciente qualquer. O valor preditivo será, portanto, proporcional à competência e à atenção com que a avaliação clínica foi feita pela anamnese e pelo exame físico. Os exames pedidos apenas de rotina têm valor preditivo positivo menor e maior incidência de resultados falsos-positivos, acarretando prejuízos. Em obstetrícia é muito comum surgirem novos testes diagnósticos para substituírem os exames tradicionais. Nestes casos é necessário que os autores que propõem um novo teste descrevam as características da população estudada se são pacientes de Centro de Saúde, de hospitais terciários, de alto risco etc., e os compare aplicando simultaneamente o novo teste e o tradicional nos mesmos pacientes e façam uma Receiving Operating Characteristic Curve (ROC), que se obtém calculando as sensibilidades e as especificidades do teste à medida que se variam os pontos de corte. O teste que tiver significantemente maior sensibilidade (capacidade de identificar verdadeiros positivos) e maior especificidade (menor proporção de falsos positivos) será considerado o melhor teste. A fluxometria doppler para avaliação do desenvolvimento fetal, por exemplo, precisa ser comparada com a medição da evolução da altura uterina. Porque se aplicada apenas em gestantes de alto risco, 38 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências sem comparar seu desempenho com outros métodos diagnósticos, ficará sempre sujeita a discussão como qualquer outro teste diagnóstico. Uma outra maneira de testar a utilidade de um teste diagnóstico é incorporá-lo à rotina em estudo controlado randomizado, onde um grupo controle recebe o atendimento tradicional e o grupo em estudo recebe a mesma abordagem tradicional à qual é incorporado o novo teste diagnóstico. Se o novo teste é útil, a proporção de eventos indesejáveis deve diminuir neste grupo, quando comparado com o controle. Neste sentido, a doppler fluxometria foi considerada útil para redução de mortalidade fetal em gestação de alto risco e lhe deu sustentação para uso na prática. Considerações finais Qualquer texto sobre testes diagnósticos, para merecer a sua consideração deve descrever claramente as características do teste acima referidas. Não encontrando estas informações, procure uma outra fonte que as tenha. Referências Ahlbom, 1984. Ahlbom A, Norell S. Introduction to Modern Epidemiology. Boston: Epidemiology Resources Incorporation; 1984. Cebul, 1987. Cebul RO, Beck JR. Applications in ambulatory screening and preadmission testing of adults. Ann Intern Med 1987;106:403413. Gehlbach, 1982. Gehlbach SH. Interpreting the medical literature. Massachusetts: D.C. Health and Company, 1982. Grenner, 1981. Grenner P, Maywsky R, Mushlin A, Greeland P. Selection and interpretation of diagnosis test and procedures. Ann Intern Med 1981;94(4):553-565. Haynes, 1981. Haynes RB. How to read clinical journals: II. To learn about diagnostic test. Can Med Assoc J 1981;124:703-710. Pontos importante: • O valor preditivo será, portanto, proporcional à competência e à atenção com que a avaliação clínica foi feita pela anamnese e pelo exame físico. • Todo teste diagnóstico pode ter falsos positivos e falsos negativos, independente de eventuais erros laboratoriais. Versão prévia publicada: Esta capítulo compreende um versão atualizada e revisada publicada como: Atallah AN. Avaliaçäo crítica dos testes diagnósticos e suas aplicaçoes. Rev Bras Patol Clin 1989;25(2):60-3. Fontes de Fomento: Nenhuma declarada. Conflito de Interesse: Nenhum declarado. Como citar este capítulo: Atallah AN. Avaliação crítica da literatura. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:42-48. Endereço para correspondência: Álvaro Nagib Atallah Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina Rua Pedro de Toledo, 598 04039-001 São Paulo - SP. Fac-símile: 011 5575 2970 E-mail: [email protected] (2.504 palavras, 86 parágrafos) 39 Atallah AN. Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica Capítulo 6 Revisão Sistemática da Literatura e Metanálise a melhor forma de evidência para tomada de decisão em saúde e a maneira mais rápida de atualização terapêutica Alvaro Nagib Atallah Aldemar Araujo Castro Introdução A revisão sistemática da literatura constitui um tipo de estudo de integra os resultados de estudos primários. Embora possa ser aplicada em várias áreas da Medicina ou Biologia, a revisão sistemática é mais freqüentemente utilizada para se obter provas científicas de intervenções na saúde. Porém além das intervenções, a revisão sistemática e a metanálise também podem ser utilizadas para diagnóstico, prognóstico. Os colegas médicos precisam urgentemente familiarizarem-se com este assunto, porque já existem centenas de revisões prontas a sua disposição. A publicação do “Effective Care in Pregnancy and Childbirth”, considerada o divisor de águas da obstetrícia moderna já inclui centenas de revisões sistemáticas para auxiliar as decisões clínicas dos obstetras, neonatologistas e pacientes. Com o intuito de evitar duplicação de esforços, o Dr. Iain Chalmers, em 1992 (Oxford - Reino Unido), criou a Colaboração Cochrane, cujo objetivo é realizar, auxiliar e disseminar revisões sistemáticas de intervenções em saúde. A Colaboração Cochrane (http://hiru.mcmaster.ca/cochrane) possui centros em vários países do primeiro mundo, unindo força e competência para que as decisões médicas sejam baseadas nas melhores evidências científicas disponíveis. Em 31 de outubro de 1997 foi fundado o Centro Cochrane do Brasil na Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina que é o primeiro a ser credenciado em um pais em desenvolvimento. Todo o trabalho da Colaboração Cochrane tem sido voluntário e sem fins lucrativos. A Colaboração Cochrane e os Centros Cochrane realizam revisões sistemáticas, auxiliam os interessados a realizá-las e divulgam resultados de revisões sistemáticas. Uma das formas mais requintadas de divulgação é a “Cochrane Library”, publicação eletrônica editado pela UpDate Software e que contém revisões sistemáticas prontas, revisões em andamento e um vastíssimo banco de dados de 160 mil ensaios clínicos sobre diversos assuntos, atualizados a cada três meses que estão à disposição dos médicos preocupados em encontrar evidências para sustentarem cientificamente suas condutas. Os resumos das revisões encontram-se disponíveis no website do Centro Cochrane do Brasil (www.epm.br/cochrane). Em virtude do grande impacto provocado tanto na prática médica, quanto nas políticas de saúde e nas definições de prioridades em pesquisas clínicas, o trabalho da Colaboração Cochrane tem sido considerado o correspondente clínico do Projeto Genoma (Naylor, 1994). 40 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Roteiro O profissional de saúde interessado em saber se um tratamento é melhor do que outro deve sempre iniciar sua pesquisa na literatura por uma revisão sistemática já realizada e, se não encontrá-la, realizá-la quando for possível. Ao realizar este roteiro, ele encontrará diversas possibilidades que requerem diferentes reações: a) se uma revisão sistemática bem realizada já existe e oferece evidências, confirmando qual é o melhor tratamento, o pesquisador pode decidir baseando-se nessa revisão. b) se não existe a revisão sistemática, porém ensaios clínicos controlados sobre o assunto existem, e os resultados são inconsistentes, uma revisão sistemática deve ser realizada. Ao final dessa revisão sistemática, faz-se a metanálise, que é o resumo estatístico dos dados dos ensaios clínicos. Essa metanálise levará a resultados finais que podem ser estatisticamente significante - a favor ou contra determinado tratamento - ou serem inconclusivos. Se os resultados forem inconclusivos, ou se não forem constatadas diferenças estatísticas entre os tratamentos, existem duas possibilidades: a) um tratamento realmente não é melhor do que o outro. Neste caso o número total de pacientes estudados deve constituir amostragem suficiente, para dar poder estatístico que permita a detecção de efeitos clinicamente relevantes. b) o número de casos ou de eventos nos grupos estudados é insuficiente para responder a questão. Nesta circunstância, mais ensaios clínicos são necessários e devem ser apoiados. Não é raro que, após exaustiva procura na literatura médica, não se encontre qualquer ensaio clínico para dar suporte a uma determinada terapia, que vem sendo utilizada na prática há décadas, às vezes, há milênios. Portanto, nesta situação não há dados suficientes para a realização de uma metanálise (não há dados para se agrupar) e o resultado será uma revisão sistemática, sem metanálise, não havendo então evidências para orientar a decisão médica. Nessa situação, o pesquisador, apesar de frustado, deve sentir-se estimulado pela descoberta de uma rica nova linha de pesquisa, campo para a realização de ensaios clínicos na área. Esta conclusão aparente banal, situa o problema e esclarece a situação para que pesquisadores e agências financiadoras de pesquisa possam embasar suas decisões. As revisões sistemáticas permitem ao pesquisador, de uma maneira efetiva, distinguir um tratamento eficiente daquele que não o é, resolver controvérsias em tratamentos, e determinar terapêuticas que devem ser implementadas. Como já dissemos, elas também identificam áreas nas quais são necessárias realizações de ensaios clínicos controlados, sendo um ponto de referência cientificamente fundamentado para decisão sobre assistência médica e pesquisa. Por esses motivos, nos países desenvolvidos as atividades do Colaboração Cochrane cooperam com os Ministérios da Saúde, agências de fomento à pesquisa, a Organização Mundial de Saúde e as Sociedades Médicas Européias. Por outro lado, para o pesquisador que não quer fazer uma revisão de maneira sistemática, de maneira adequada, a outra opção é fazê-la à moda antiga, sem sistematização, a revisão narrativa-discursiva. Essa revisão poderá ser, e provavelmente o será, incompleta, não reprodutível, imprecisa e, portanto, cientificamente inconclusiva. Outra alternativa ao fazer uma revisão sistemática é desenvolver e conduzir um grande ensaio clínico, que custa mais tempo e recursos para ser completado. Passo a passo O preparo de uma revisão sistemática deve ser iniciado com o desenvolvimento do projeto. No projeto deve conter uma descrição detalhada e clara dos sete passos (Handbook, 1997): a) formulação da pergunta - questões mal formuladas levam decisões obscuras sobre o que deve ou não ser incluído na revisão. Assim uma pergunta bem formulada, onde são definidos os pacientes/doença e a intervenção é o passo inicial na realização da revisão sistemática. b) localização e seleção dos estudos - não existe um única fonte de busca de estudos. Para identificar todos os estudos relevantes teremos utilizar as bases de dados eletrônicas (Medline, Embase, Lilacs, Cochrane Controlled Trials Database), verificar as referências bibliográficas dos estudos relevantes, solicitar estudos colegas, e pesquisar manualmente algumas revistas e anais de 41 Atallah AN. Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica congressos. Para cada uma das fontes utilizadas deve ser detalhando o método que foi utilizado. c) avaliação crítica dos estudos - são critérios para determinar a validade dos estudos selecionados e qual a probabilidade de suas conclusões estarem baseadas em dados viciados. Com a avaliação crítica determinamos quais serão os estudos válidos que irão ser utilizados na revisão; e os que não preenchem os critérios de validade são citados e explicado o porquê. d) coleta de dados - todas as variáveis estudadas devem ser observadas nos estudos e resumidas, além das características do método, dos participantes e dos desfechos clínicos, que permitirão determinar a possibilidade de comparar ou não os estudos selecionados. Algumas vezes será necessário entrar em contato com o autor do estudos para pedir-lhe informações mais detalhadas. e) análise e apresentação dos dados - baseado na semelhança entre os estudos eles serão agrupados para a meta-análise. Cada um desses agrupamentos deverão ser preestabelecidos no projeto, assim como a forma de apresentação gráfica e numérica, para facilitar o entendimento do leitor. f) interpretação dos dados - é determinada a força da evidência encontrada, a aplicabilidade dos resultados, informações sobre custo e a prática corrente que sejam relevantes e determinar claramente os limites entre os benefícios e os riscos. g) melhora e atualização da revisão - uma vez publicada a revisão sofrerá críticas e sugestões que devem ser incorporadas as edições subseqüentes, caracterizando uma publicação viva, e ainda ser atualizada cada vez que surja novos estudos sobre o tema. Cada um destas etapas são detalhadas no curso para preparação de um projeto de revisão sistemática oferecido pela Centro Cochrane do Brasil (http://www.epm.br/cochrane), que sintetiza didaticamente o entendimento do conteúdo do Cochrane Handbook . Interpretando a metanálise A figura a seguir é um exemplo fictício do gráfico resultante de uma revisão sistemática com metanálise, e é a maneira mais prática de se apresentar e ler uma metanálise. Cada linha horizontal representa o intervalo de confiança de um ensaio clínico que passou pelos critérios de validade, que são ordenados de cima para baixo. O intervalo de confiança é o intervalo no qual as proporções de eventos (mortes por exemplo) seriam verificadas em 95% das vezes, se o mesmo estudo fosse repetido 100 vezes. Assim, a verificação dos limites inferior e superior do intervalo de confiança permite determinar o benefício máximo e mínimo de uma intervenção comparada com a outra. Portanto, a linha horizontal representa o efeito do tratamento. O gráfico é dividido por uma linha vertical que marca o efeito nulo, ou seja, o odds ratio ou o risco relativo é igual a 1. Se a divisão das proporções dos eventos - ponto estimado - no grupo controle e tratado for igual a 1, ou o resultado das diferenças nas proporções - ponto estimado - dos eventos nos dois grupos for igual a zero, significa que o efeito do tratamento foi igual nos grupos tratado e controle. À esquerda do eixo vertical estão os resultados que apresentaram uma redução do risco devido ao novo tratamento, ou um efeito benéfico do tratamento em relação ao grupo controle. À direita estão os resultados que significam um aumento de risco decorrente do tratamento, o que quer dizer que o grupo placebo ou controle obteve melhores resultados do que o grupo submetido ao novo tratamento. Quando essa linha cruza a linha vertical, significa que o resultado não é estatisticamente significante, em outras palavras, o acaso pode ser responsável pela diferença encontrada. Sempre que o Intervalo de confiança de 95% não ultrapassa a linha vertical o valor de P é menor que 0,05. Além disso, sabe-se que quanto maior o tamanho da amostra e a quantidade de eventos, menor é o intervalo de confiança. Para transformar os valores de odds ratio e risco relativo em porcentagem, é necessário subtrair o valor de 1, este novo valor é chamado de Redução de Risco Relativo (RRR). Por exemplo, um risco relativo de 0,60 é igual a uma redução de risco relativo de 0,40 ou 40%; um risco relativo de 1,15 é igual a um RRR de 0,15 ou 15%. Esta redução está relacionado com o grupo onde esta situado o valor. 42 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Figura 1. Desenho esquemático de uma metanálise com três estudos. Na figura, a linha A representa o resultado de um tratamento no qual o efeito não foi estatisticamente significante (P > 0,05), porém mostra uma tendência de redução do risco no grupo submetido ao novo tratamento. O ponto assinalado na reta - ponto estimado - representa uma redução de 38% no número de eventos. Observando os limites superior e inferior do intervalo de confiança de 95% do ponto estimado temos 65% a 25%. Que indica que o benefício pode ser 65% a favor do tratamento, ou 25% a favor do grupo controle. Ou seja, com este estudo não foi possível determinar o melhor tratamento, em outras palavras, o estudo não teve tamanho suficiente de amostra para detectar a diferença - poder estatístico. A linha B representa o resultado de um estudo com uma redução de 50% na proporção de eventos no grupo tratado, estatisticamente significante, pois, o intervalo de confiança de 95% não cruza a linha vertical, conseqüentemente, não inclui o 1. Observando o intervalo de confiança de 95% do ponto estimado teremos 63% a 34%; ele esta todo a favor do tratamento. Isto indica que benefício máximo é de 75% e mínimo de 25%. Caso o benefício mínimo de 25% seja clinicamente relevante, o estudo descarta a possibilidade de benefício do grupo controle e mesmo de uma semelhança entre os grupos, ou seja, é um experimento definitivo, teve tamanho de amostra suficiente para detectar uma diferença clinicamente relevante. Vamos supor, que neste mesmo estudo o limite superior do intervalo de confiança fosse um odds ratio de 0,99, ou seja, um RRR de 0,01 ou 1%; se considerarmos que esta redução não é clinicamente relevante, e realmente não é, apesar do haver uma diferença estatisticamente significante, o estudo não detectou uma diferença relevante, ou seja, o tamanho da amostra é insuficiente. Você já deve ter notado que a redução de 20% pode ter um grande impacto quanto as proporções dos eventos são grandes, por exemplo uma redução de 50% para 40%; porém quando as proporções de eventos são pequenas o impacto não é tão grande, por exemplo de 10% para 9%. Portanto um dos componente para avaliar o impacto do tratamento é a freqüência que os eventos ocorre em outras palavras, quanto mais freqüente mais importante. Uma outra forma de determinar o significado clínico do estudo é converter os valores dos limites do intervalo de confiança para sabermos quantos doentes devem ser tratados para evitarmos um evento desfavorável. Por exemplo, se você tiver num mesmo estudo uma proporção de 10% (100/1000) de eventos no grupo controle e 7% (70/1000) no grupo experimental, a diferença entre as proporções será de 3%, este valor é o ponto estimado, também chamado de Redução de Risco Absoluto (RRA). Observando o intervalo de confiança, 0,5% a 5,4%, percebemos a variação que pode ocorrer. Ainda assim, a sua interpretação não é direta. Porém se expressamos estes valores através de sua reciproca (1/0,03 = 34) descrevemos o número necessário de paciente a serem tratados para prevenir um evento. 43 Atallah AN. Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica Para o intervalo de confiança encontramos os valores de 2 a 19 (1/0,5 = 2 e 1/0,054 = 19). De posse destes valores e da freqüência da doença é que determinamos, em última análise, a importância clínica do resultado. A linha C representa os resultados de um estudo em que o tratamento aumentou 22% a proporção do evento adverso, entretanto, o resultado não foi estatisticamente significante. Observando o intervalo de confiança ocorre, oposto do estudo A, uma tendência de 22% a favor do controle, e através do intervalo de confiança de 95%, um resultado 80% a favor do controle e 18% a favor do tratamento. Assim, este estudo não descarta a possibilidade do tratamento experimental ser melhor que o controle, não teve tamanho de amostra suficiente. O total representa a somatória dos resultados dos três estudos: houve aproximadamente 24% de redução na proporção dos eventos no grupo tratado (efeito benéfico) que se verificou ser estatisticamente significante, indicando um benefício máximo de 46% e um benefício mínimo de 18%. A linha do total sintetiza então, a resultante dos três estudos, que por serem homogêneos e de boa qualidade, foram incluídos na metanálise. Em resumo, sempre que temos um estudo que não é significante, a observação dos limites do intervalo de confiança permite determinar o benefício mínimo e máximo de um tratamento em relação ao outro. Quando o estudo é significante, a observação dos limites do intervalo de confiança permite determinar o benefício mínimo e máximo de um tratamento em relação ao outro, sendo o benefício mínimo clinicamente relevante, equaciona o problema, caso o benefício mínimo não seja clinicamente relevante, a questão está em aberto, podendo haver uma equivalência entre os dois tratamentos. A metodologia detalhada da realização das revisões sistemáticas e de como fazer a metanálise pode ser encontrada no Cochrane Handbook , presente no CD-ROM da Cochrane Library. Vantagens Como pode ser visto, esse método de pesquisa, largamente aceito como tese de Doutorado e Livredocência nas melhores Escolas de Medicina e como artigo nas mais rigorosas revistas médicas; a revisão sistemática apresenta numerosas vantagens pois: a) utiliza uma metodologia reprodutível, portanto, científica. b) previne a duplicação desnecessária de esforços, uma vez que quando se completa a revisão ela não precisa ser repetida por outro grupo. c) pode ser rapidamente atualizada, com a inclusão de novos ensaios clínicos publicados; se estes forem de boa qualidade serão incluídos na metanálise. d) previne controvérsias na literatura, uma vez que não é o número de estudos favoráveis que conta, mas a soma de todos os casos adequadamente estudados. e) antecipa em várias décadas o resultado de grandes ensaios clínicos, que ainda esperam para serem realizados devido a dificuldades técnicas e ou financeiras. f) detecta tratamentos inadequados em estágios mais iniciais de seu uso, portanto, salvando um grande número de pacientes de efeitos adversos de tratamentos desnecessários. g) a revisão aumenta a precisão dos resultados, o intervalo de confiança se estreita. h) define em que áreas mais ensaios clínicos são necessários. i) economiza recursos em pesquisa clínica. j) economiza recursos em assistência médica. k) auxilia decisões para políticas de saúde. Desvantagens Os desvantagens são várias e são descritas a seguir: a) consome tempo, como em qualquer pesquisa científica de boa qualidade, pois uma revisão sistemática leva não menos que 3 meses nas mão de pessoas experientes, podendo chegar até a mais de 1 ano. 44 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências b) envolve uma trabalho intelectual grande desde a formulação da pergunta, desenvolvimento da estratégia para pesquisa, comparação dos trabalhos, interpretação dos dados, e o trabalho braçal na cópia de artigos e na realização dos resumos estruturados. c) não consegue melhorar diretamente a qualidade dos estudos que compõem a revisão sistemática, pode apenas recomendar que os novos estudos não cometam os mesmos erros e promove sistematicamente a melhoria da qualidade dos ensaios clínicos a serem desenvolvidos d) é praticamente impossível, fazer uma revisão sistemática sozinho, pois são necessários pelo menos dois profissionais para avaliar os ensaios clínicos. e) aprender a trabalhar em equipe, espírito colaborativo, e “negociar” opiniões além, das evidências. O que embora não seja sempre fácil, é habilidade fundamental a ser desenvolvida pelos profissionais da área a saúde. Considerações finais Em suma, utilizar ou fazer revisões sistemáticas da literatura é atuar sintetizando informações adequadas, definindo evidências que validam as intervenções que usamos no dia-a-dia. E atualmente, é considerada a forma de evidência mais confiável para tomada de decisões em saúde (Sackett, 1997). Referências e Leituras sugeridas Altman, 1996. - Altman DG. Use of confidence intervals to indicate uncertainty in research findings. Evid Based Med 1996;1(MayJune):102. Available from: URL: http://www.acponline.org/journals/ebm/mayjun96/ebconfid.htm Atallah, 1997a. - Atallah AN. Medical controversies and systematic reviews the heat and the light. São Paulo Med J 1997;115(2):1381. Atallah, 1998. - Atallah AN, Castro AA. Medicina Baseada em Evidências: o elo entre a boa ciência e a boa prática clínica. In: Felix VN, editor. Atualização em Medicina Intensiva II. 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Available from: URL:http://www.bmj.com/guides/trials.shtml Pontos importantes: • A revisão sistemática não é panacéia; é um método que deve ser incorporado ao arsenal científico para auxiliar na tomada de decisão clínica. • A revisão sistemática torna explícita a parte nobre da literatura; sendo atualmente o melhor nível de evidência para intervenções. • Metanálise é o método estatístico; revisão sistemática é o processo planejado que compreende: formulação de uma pergunta, identificação, seleção e avaliação crítica dos estudos, coleta de dados, avaliação e apresentação dos dados, e interpretação dos resultados. • A Colaboração Cochrane tem o objetivo divulgar revisões sistemáticas de intervenções na saúde. de auxiliar, realizar Nome Abreviatura Fórmula Risco relativo RR P1 / P2 Redução de risco relativo RRR (1 - RR) x 100 Redução de risco absoluto RRA P1 - P2 Número necessário a tratar NNT 1 / RRA e Legenda: P1 = Proporção de eventos do grupo 1; P2 = proporção de eventos do grupo 2. Referências complementares Atallah, 1991. Atallah AN. Elementos para manter-se atualizado em medicina clinica e obstetrícia. Rev Ars Curandi 1991;24(10):32-36. Atallah, 1995. Atallah AN. Molecular medicine and clinical epidemiology: new era, new choices. São Paulo Med J 1995;113(6):1007-1008. Atallah, 1995. Atallah AN. The appraisal of medical scientific evidence. São Paulo Med J 1995;113(3):887. Atallah, 1996. Atallah AN. Hypertension in pregnancy and statistical power. São Paulo Med J 1996;114(5):1247. Atallah, 1996. Atallah AN. Informações precisas, necessárias para o diagnóstico e tratamento. Rev Diag Trat 1996;1(01):07. Atallah, 1996. Atallah AN. Systematic reviews of medical literature and metanalyses. São Paulo Med J 1996;114(5):1285-1287. Atallah, 1996. Atallah AN. The ways of the scientific medical universe. São Paulo Med J 1996;114(1):1067. Atallah, 1997. Atallah AN. Assim morre uma nação: que tal prevenir? Rev Diag Trat 1997;2(4,5,6):8-9. Atallah, 1997. Atallah AN. Evidências em metanálise. Rev Diag Trat 1997;2(3):7. Atallah, 1997. Atallah AN. Improving the general practitioner for better health. São Paulo Med J 1997;115(3):1417. 46 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Atallah, 1997. Atallah AN. La vida es lo primero. Rev Diag Trat 1997;2(2):7-8. Atallah, 1997. Atallah AN. Meta-analysis in evidence. São Paulo Med J 1997;115(4):1465. Versão prévia publicada: Este texto constitui uma versão revisada e ampliada do artigo: Atallah AN. Revisões sistemáticas da literatura e metanálise. Diagnóstico & Tratamento 1997;2(2):12-5. Como citar este capítulo: Atallah AN. Revisão sistemática da literatura e metanálise. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:42-48. Conflito de interesse: Nenhum declarado. Fontes de fomento: Nehuma declarada. Endereço para correspondência: Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Disciplina de Clínica Médica Álvaro Nagib Atallah Rua Pedro de Toledo, 598 São Paulo - SP. 04039-001 Fax: 011 570-0469 E-mail: [email protected] Aldemar Araujo Castro E-mail: [email protected] URL: http://www.geocities.com/Athens/9733 (3.855 palavras, 128 paragráfos) 47 Atallah AN. Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica Capítulo 7 Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica Alvaro Nagib Atallah Introdução Um dos principais problemas para alguém que se inicia em pesquisa clínica, é saber por onde começar. Entendemos que toda pesquisa deve ser motivada por uma curiosidade científica, que é o elemento principal, que irá gerar uma pergunta (research question). Definida à pergunta a ser respondida e o pesquisador ainda a acha suficientemente atraente, para “casar-se” com ela, ele deve preparar um projeto que mais se adeque à solução daquele problema. Por exemplo, o objetivo geral de uma pesquisa pode ser o de reduzir a incidência de eclâmpsia na gestação. O objetivo específico é saber se sulfato de magnésio é mais efetivo do que o placebo para esse mesmo fim. A hipótese de nulidade do estudo, então será: O uso de sulfato de magnésio não é mais efetivo do que o do placebo para a prevenção da convulsão nos paciente com pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Você irá em busca dos dados para refutar a hipótese da nulidade. A pergunta específica da pesquisa será: O uso de sulfato de magnésio em paciente com pré-eclâmpsia grave reduz a incidência de convulsões (que caracterizam a eclâmpsia)? Neste caso, como a pergunta é sobre conduta, no caso terapêutica, o modelo de estudo primário, mais adequado é o ensaio clínico randomizado. As condições de estudo dirão se é possível e ético, que nem o pesquisador nem saibam, qual o tratamento está sendo dado a cada paciente. Quando o estudo é eclâmpsia como duplo cego (.). Se sua pergunta clínica for, será que algumas pacientes com pré-eclâmpsia evoluem para eclâmpsia, convulsionam por que têm maior hemoconcentração? Em outras palavras, hemoconcentração é um fator de risco para o desenvolvimento de eclâmpsia? Bem neste caso você pode fazer uma espécie de imagem inicial para identificação de fatores de risco para o desenvolvimento de convulsões, e incluir o estudo de fatores que tanto possam aumentar quanto diminuirem o risco de convulsão. Neste caso, o desenho inicial mais adequado é o de casos e controles ( ), onde são pareados um grupo de pacientes com eclâmpsia (casos) e um grupo de gestantes semelhantes, que não tiveram eclâmpsia. A vantagem deste modelo é que se pode testar muitas hipóteses ao mesmo tempo (fatores de risco). Uma grande desvantagem é a definição clara se um paciente foi realmente exposto a determinado fator de risco ou não e ter que se destacar a possibilidade de existência de fatores ....................... Por exemplo, você pode concluir que paciente que tiveram eclâmpsia apresentaram maior proporção de .............. altos (medida indireta de hemoconcentração), havendo portanto uma associação entre homoconcetração e desenvolvimento de eclâmpsia, Mas é possível, que um eletrolíto presente na água previna a convulsão e sua ausência a ............, levando-o a confundir os fatores de risco. Um modelo mais preciso para o estudo de efeito de um fator de risco é o estudo prospectivo coortes. Coorte do latim, quer dizer, batalhão. Neste caso, então, você seguirá dois grupos (batalhões),d e pacientes, um exposto à um fator de risco, por exemplo fumo e outro não, e ao final, calculará o risco relativo atribuível ao ato de fumar, comparado com o grupo não fumante, para o desenvolvimento de 48 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências eclâmpsia. Neste modelo, a avaliação do risco é muito mais confiável, tem outras desvantagens ( ) o fato de ser caro, geralmente demorado de ser realizado. E além da precisão, ter a vantagem de se poder estudar, ao mesmo tempo, vários tipos de complicações atribuídas ao fator de risco. No caso do tabagismo, poder-se-ia estudar as incidências de infarto do miocárdio, câncer do pulmão, acidente vascular cerebral, pneumonias, etc. e compará-las com as do grupo controle. Caso você queira, fazer uma revisão de ........ sobre a terapêutica, da mesma forma, teria que definir uma revisão sistemática da literatura, conforme especificado em capítulo específico deste livro. Ainda em relação a eclâmpsia, você poderia querer saber se os reflexos osteotendineos exacerbados, são preditivos de convulsão. Bem, neste caso você precisaria demostrar que sua chance de acertar, utilizado este dados de exame físico, quem desenvolverá eclâmpsia, é maio que o acaso. Neste caso você terá que utilizar um modelo de estudo para avaliação de utilidade dos reflexos osteotendineos para predizerem quem terá ou não eclâmpsia? Em resumo faz-se as seguintes adequações: •Fator de risco, em doenças raras Ü estudos de casos e controles. •História natural de determinada doença ou da doenças decorrentes de uma determinada exposição Ü Estudo prospectivos de coortes ou ainda, evoluções clínicas de pacientes tratados clinicamente ou operados. •Conduta (terapêutica clínica cirúrgica, preventiva, diagnóstica) Ü estudo controlado randômico cego. •Para localizar melhor a pergunta e responder de maneira conclusiva sobre o efeito de determinadas condutas, tomando como base as melhores evidências científicas disponíveis Ü revisão sistemática. Local do estudo É fundamental que se descreva onde o estudo será realizado, por exemplo, em ambulatório?, em serviços de saúde secundário?, em serviços terciário?, no campo? Todas essas informações são fundamentais para que se tenha idéia da viabilidade do estudo na prática e que tipo de população fornecerá a amostragem para o estudo. Critérios de Inclusão e Exclusão São fundamentais para que se defina mais precisamente a população a ser estudada e portanto, para que tipo de pacientes, os resultados poderão ser aplicados (validade externa). Por exemplo, se você escolher estudar apenas pacientes, de cor negra com menos de 15 anos, você terá grupos bem homogêneos, mas os resultado serão razoavelmente mais aplicáveis à pacientes negras com menos de 15 anos. Do caso de pacientes com infarto do miocárdio, apenas quando a .coronáriografia demostrar obstrução total de coronária? Esta pequena dúvida foi suficiente para estudos milionários sobre o tema caíssem por terra. Defina as variáveis a partir da pergunta, escolhido o modelo de estudo adequado, defina claramente as variáveis independentes pertinentes ao caso, sexo, idade, cor, o que é ser fumante, ingestão de álcool, tempo de exposição, dose de medicamento, critérios diagnósticos da afecção a ser estudada, etc. Depois, defina também claramente quais serão os defeitos, através dos quais serão feitas as análises dos resultados, para responder à pergunta. No caso da eclâmpsia, ocorrência de convulsões atribuível à doença hipertensiva específica da gestação ( ). No caso do tratamento de infarto os critérios de exclusão, permitem que você exclua casos que possam confundir a análise, mas principalmente permite excluir aqueles casos em que não seria ético que participassem do estudo. Definições Variáveis Dependentes e Independentes 49 Atallah AN. Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica Esta secção é fundamental em qualquer estudo clínico. Erros nestas definições podem ser fatais. Por exemplo, no amplo inicial uma variável dependente é a ocorrência de eclâmpsia mas o que será considerado casos com eclâmpsia? Isto requer uma revisão especial da literatura e definição de critérios, que não deixem dúvidas entre seus pares e os revisores das revistas onde você tentará publicar seu artigo final. Se, por exemplo, o estudo .......... sobre infarto do miocárdio, como definir? A melhor definição é clínica associada a exame não invasivos? ou será considerado ......... você escolheria como definição de benefício (a) desobstrução do coronária? ou sobrevida do paciente após um mês do evento? Veja que dois desfechos de ............... de dificuldade de comprovação completamente diferentes. Mas no caso, não há dúvidas que sobrevida é um desfecho mais relevante clinicamente, do que a potência da coronária. E no caso é verificação mais simples. Em uma análise mais cotidiana, há que se admitir, que ao colocarmos em gráficos os resultados, teremos nas abcissas as variáveis independentes, tempo por exemplo e a ordenadas as proporção dos desfechos (eventos), de maneira que se as definições das variáveis não forem rigorosas, as figuras que aparecerão (no gráfico para você fazer suas conclusões) poderão ser desde um reta ao desenho de uma face sinina, por exemplo, a encara-lo, ou o perfil de um .......... O Cálculo do Tamanho Amostral É fundamental que em qualquer estudo clínico se tenha uma idéia razoável sobre o número de casos que serão necessários para que se possa responder a pergunta do estudo. Para cada modelo de projeto de pesquisa, há um cálculo, todos eles baseados nas fórmulas dos cálculo dos intervalos de confiança ( ) ( ) ( ) mas você não precisa necessariamente fazer grandes cálculos para pelo menos sentir qual próximo ou distante da realidade se estará. Por exemplo, supondo que você queira saber se sulfato de magnésio administrado para paciente com pré-eclâmpsia previne a eclâmpsia (convulsão). Sabe-se que aproximadamente uma em cada cem pacientes com pré-eclâmpsia evoluem para eclâmpsia (incidência esperada ou prevalência observada). Desta forma se você puder estudar apenas 100 casos, ter-se a 50 casos pacientes no grupo controle e 50 no tratado. Como o número de casos de eclâmpsia esperado no grupo controle é um em 100, com 50 pacientes pode ocorrer nenhum caso, e se for observado um ou dois ou três com o grupo ou vice versa não será possível tirar-se qualquer conclusão. Mesmo estudando-se 1000 casos em cada grupo, o número de eventos esperado no grupo controle é de 10 casos de eclâmpsia (1/100) e ocorrendo quatro ou cinco casos a menos no grupo tratado a diferença não será muito diferente do esperado pelo acaso. Porém, se estudarmos 10.000 casos em cada grupo, o número de desfechos esperado no grupo controle será de 100 casos e se o sulfato de magnésio reduzir 50%, dos eventos teremos cerca de 50 casos no grupo tratado, resultados com boas probabilidades de terem, além da significância clínico terá também significância estatística. Por outro lado, suponha que você esteja interessado em estudar uma doença grave, com mortalidade esperada de 80% e sua hipótese é que uma nova droga possa reduzir a mortalidade pela metade (baseado na literatura). Neste caso o número de mortes esperado para o grupo controle será de aproximadamente 80 em 100 com estudados e de 40 no grupo controle, de forma que com duzentos casos há boas perspectivas de se obter resposta satisfatória. Obviamente também nesse caso, serão necessários considerações éticas a dirigirem o processo. Uma delas é a análise intermediária independente, que orienta o pesquisador se é eticamente necessário parar ou continuar o estudo mas é possível calcular a amostra matematicamente, de maneira mais precisa. Para tal, defina o valor da probabilidade numa de primeira espécie. 50 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências De dois (0,05, 0,01, 0,001, etc.), o seu complemento será o intervalo de confiança. α Intervalo de confiança 0,05 95% 0,01 99% Defina o valor do β (probabilidade de erro de segunda espécie) 10%, 20%, 30%. Seu complemento, será o poder estatístico do estudo, ou seja, a probabilidade de detectar a diferença de proporção que considera clinicamente útil a ser constatada. β Poder estatístico 10% 90% 20% 80% Defina agora a proporção esperada dos desfechos no grupo controle e qual o nível de redução esperado na mesma proporção do grupo experimental, calcule o tamanho da amostra com a fórmula requerida para cada modelo de estudo ( ). Descreva com detalhes, como os dados serão escolhidos. Por exemplo se você está estudando um teste diagnóstico, que irá verificar se o paciente tem ou não o atributo predito, não deve saber o resultado do teste. O ideal é que o profissional verifique os desfechos se estão presentes ou ausentes e não saibam não só o que o grupo o paciente pertence, como também ignore qual a hipótese que está sendo testada. Ele apenas deve ser treinado para identificar os eventos procurados, e se totalmente aderente as definições. Casos de dúvidas, devem ser obtidas por consenso de dois ou mais experts, que ignorem a que grupo estudado o paciente pertence. É importante salientar, que perda de seguimento de caos significa perda de qualidade do estudo. Em qual, ma literatura, não se admite perda maior do que 20% dos casos e serem seguidos. Nós entendemos que não se deve perder mais a proporção dos eventos esperados, em relação ao total de cada grupo, sendo sempre menor do que 20% do total de casos estudados. Análise Estatística A análise já deve ser definida a priore. A final você obterá dados para responder a sua pergunta. Portanto, deve estar preparado, para saber o que fazer com os mesmos. Consulte as estatísticas, antes, de começar o estudo. E entenda como análise será realizada e descreva com suas próprias palavras e submeta o texto à ele até ter certeza que entendeu. Como regra fundamental, é necessário escolher a prioridade, os valores de α, I, C, β, poder estatístico e qual as reduções ou aumentos de riscos que quer se capaz de detectar (daí ser sempre ........................... o cálculo do tamanho das amostras). Além disso, em pesquisa clínica deve se dar em fase às proporções de eventos, ao invés, de diferenças de médias. É muito mais relevante saber-se qual a proporção de pacientes diabéticos tiveram suas glicemias adequadamente controladas no grupo tratado em relação ao controle, do que se as medidas das glicemias forma menores no grupo tratado do que no controle. É mais importante saber-se se um determinado tratamento para o infarto do miocárdio aumentou a proporção de indivíduos que sobreviveram do que se a média da fração de ejeção é maior em um grupo do que no outro. Portanto, é importante que todas estas variáveis sejam definidas no protocolo do estudo e que a análise estatística se ajuste a pergunta do estudo, e leve em conta todos os casos estudados. Um erro frequentemente, é ficar-se subdividindo os casos até se encontrar um subgrupo onde há uma determinada significância estatística. 51 Atallah AN. Estrutura Mínima do Projeto de Pesquisa Clínica Este tipo de análise é tão correto quanto se cortar um bolo que esteja enfeitado com uma cereja, incluíla em seu pedaço e dizer este é um bolo de cerejas. O projeto é exequível? Apresente no protocolo, argumentos de que seu projeto tem boas probabilidades de ser conduzidos e concluído com qualidade, em tempo adequado. Se há apenas 100 casos por ano em sua instituição e você precisa 400, é melhor desistir ou tentar um estudo colaborativo. Problemas potencialmente esperados. Descreva como você fará para manter a qualidade do estudo enquanto ele é conduzido. Como evitará contaminações, como entrará perdas de segmentos, e a medicação acabar? E se houver greve? Etc. Como vai verificar as aderências, os colaboradores e dos pacientes ao protocolo e como manterá entusiasmado? Considerações Éticas. São fundamentais, hoje no país qualquer pesquisa necessita passar pela Comissão Interna de Ética. Mais lembre-se que nada é mais anti-ético do que submeter paciente a tratamentos nos quais não se sabe se eles fazem mais bem do que mal ou submete-los a risco de pesquisas, que não tenham qualidade a ponto de dar credibilidade aos resultados. Recursos e custos estimados. Planeje e calcule quanto será necessário para que o estudo seja conduzido adequadamente. Quanto custarão os telefonemas, as cartas, os medicamentos, os transportes, os exames subsidiários, as impressões dos protocolos, os funcionários e o seu tempo de trabalho. Conclusão e convicções. Faça um resumo do projeto e inclina suas convicções de que o projeto seja relevante, viável e que principalmente você está sinceramente confiante que irá se sacrificar por ele em todas as suas etapas. Principalmente na hora de publicá-la. Inclua as referências. Para tal considero essencial que seja feita uma revisão estruturada baseada nas melhores evidências científicas existentes sobre o assunto, cujo critério está detalhado no capitulo. Considerações finais Falta... Versão prévia publicada: Não existe. Como citar este capítulo: Atallah AN. Estrutura mínima do projeto de pesquisa clínica. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:59-65. Conflito de interesse: Nenhum declarado. Fonte de fomento: Nenhuma declarada. Endereço para correspondência: Álvaro Nagib Atallah Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina Disciplina de Clínica Médica Rua Pedro de Toledo, 598 04039-001 São Paulo - SP. Fax: 011 570-0469 E-mail: [email protected] (2.620 palavras, 88 paragráfos) 52 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Capítulo 8 Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados Karla Vanessa Souza Soares Aldemar Araujo Castro Introdução O uso de ensaios clínicos controlados com o objetivo de testar a eficácia clínica de uma nova intervenção, vem sido descrito desde meados do século passado (Matthews, 1995). Entretanto a utilização de um processo randômico ou aleatório, a fim de conceder aos participantes de um determinado estudo a mesma probabilidade de receber a intervenção a ser testada ou o seu controle, revolucionou a prática clínica ao ter sido utilizado pelo primeira vez no final da década de 40 (MRC, 1948). Mais recentemente, os ensaios clínicos randomizados vêm sendo descritos como o “padrãoouro” na avaliação de questões terapêuticas em saúde (WHO, 1996). Através desse tipo de estudo reduz-se a probabilidade de obter dados tendenciosos na pesquisa. O princípio de randomização é simples, e se baseia no fato de que os participantes de um determinado estudo, tenham a mesma probabilidade de receber tanto a intervenção a ser testada quanto o seu controle (Yusuf, 1984). Se esse princípio é respeitado e realizado de maneira adequada, a randomização reduz o risco de erros sistemáticos (ou viés), produzindo um equilíbrio entre os diversos fatores de risco que podem influenciar no desfecho clínico a ser medido (Collins, 1996). No entanto, para que os ensaios clínicos possam cumprir essa função, torna-se imperativo que sejam bem planejados, com as hipóteses a serem testadas descritas a priori. A fim de evitar erros sistemáticos, atenção especial deve ser prestada a representatividade da amostra, cálculo do tamanho da amostra e ao processo de randomização a ser utilizado. Sempre que possível, deve-se garantir que os indivíduos envolvidos não tenham conhecimento do grupo que esteja recebendo a intervenção ou o controle (duplo-cego) e especificar como os indivíduos que saíram do estudo antes do término serão analisados - análise por intenção de tratar (Newell, 1992). Isso se justifica pelas inúmeras evidências de que a condução adequada dessas etapas, em particular, a randomização, o processo de mascaramento e a análise de todos os indivíduos randomizados, reduzem a possibilidade de erro sistemático no resultado da pesquisa (Pocock, 1983; Shulz, 1994). Foi demostrado também que estudos de baixa qualidade metodológica tendem a superestimar os resultados benéficos da intervenção a ser testada (Shulz, 1995; Khan, 1996). Cabe ressaltar que, apesar de nem sempre ser possível garantir a realização do mascaramento, um procedimento adequado de randomização é sempre possível e deve portanto ser empregada. No entanto, a adoção de randomização e mascaramento não são suficientes para garantir a qualidade da pesquisa, estes devem ser associados aos outros componentes descritos na estrutura do projeto de pesquisa. Em função da relevância dos ensaios clínicos randomizados para a avaliação adequada de intervenções em saúde, esse capítulo visa a apresentar a estrutura do projeto de pesquisa para ensaios clínicos randomizados, descrevendo cada um dos itens essenciais que devem constar. Estrutura do projeto de pesquisa Optamos por escrever em cada um dos itens os pontos mais importantes para facilitar o entendimento do leitor. Assim, a leitura seguirá uma seqüência lógica, que será a mesma a ser utilizada no projeto. A 53 Soares KVS, Castro AA. Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados estrutura do projeto foi dividida em três grandes partes: a primeira, as informações gerais; a segunda, o projeto propriamente dito; a terceira, a documentação complementar (quadro 1). Por se tratar de um texto introdutório, o leitor que desejar escrever um projeto de pesquisa, irá necessitar conhecer cada um dos tópicos aqui abordados em detalhes, que poderá ser conseguido com a leitura de outros autores (Pocock, 1982). I. Informações gerais São informações básicas que tem como objetivo facilitar o entendimento do leitor. Consiste de: local onde será efetuado o estudo, o endereço, quem é o pesquisador principal, os pesquisadores associados, o título da pesquisa, seu objetivo, data de início, data de término, custo estimado. Todas estas informações complementam o projeto. II. Projeto de pesquisa A. Razões e objetivos da pesquisa 1. Fundamentos Neste item deve ser explicado a relevância de se realizar a pesquisa e a situação atual do conhecimento sobre o tema. O ideal é que a realização de um novo ensaio clínico venha sempre precedido de uma revisão sistemática da literatura que avalie a situação atual em relação à intervenção que se deseja testar. Esse tipo de revisão respeita a mesma lógica do ensaio clínico primário, ou seja, um projeto é escrito com detalhamento minucioso da questão clínica e hipóteses a serem testadas, dos procedimentos para a identificação dos ensaios clínicos, dos critérios de inclusão e exclusão a serem aplicados, da maneira como a qualidade metodológica dos ensaios clínicos primários será avaliada e como os resultados serão apresentados. Assim no final de uma revisão sistemática teremos um mapeamento da situação atual do conhecimento e saberemos dos acertos/erros das pesquisas na área, permitindo assim um melhor planejamento. Com isso, definir os objetivos e hipóteses a serem pesquisadas no novo ensaio clínico a partir de uma revisão sistemática estaremos baseados na melhor evidência disponível. 2. Hipótese O que você espera encontrar no final da pesquisa, baseado nas pesquisas prévias e no seu entendimento daquilo que está sendo pesquisado. Deve ser expresso na forma de uma frase indicativa. Por exemplo: a utilização do medicamento A em relação ao medicamento B nos pacientes com doença X, irá reduzir a mortalidade em 1, 2 e 5 anos de seguimento. Quadro 1. Estrutura do Projeto dePesquisa I. Informações gerais II. Projeto de pesquisa A. Razões e objetivos para a pesquisa 1. Fundamentos 2. Hipóteses 3. Objetivos B. Plano de trabalho e métodos 1. Tipo de estudo 2. Local 3. Participantes 4. Procedimento (intervenção) a) Grupos b) Técnica de mascaramento c) Técnica de randomização 5. Desfechos clínicos 6. Método estatístico a) Cálculo do tamanho da amostra b) Análise estatística C. Resumo D. Etapas da pesquisa e cronograma E. Relação de materiais necessários 54 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências F. Orçamento G. Monitorização do ensaio clínico III. Documentação complementar A. Referências B. Manual de procedimentos C. Consentimento informado 3. Objetivo É a questão central da pesquisa, é estruturada em três componentes: a) os pacientes/doença; b) a intervenção; c) as variáveis. É também apresentado como uma frase afirmativa. Por exemplo: comparar a eficácia e segurança do medicamento A comparado com o medicamento B no tratamento dos pacientes com X, através das variáveis α, β, χ, δ. B. Plano de trabalho e métodos 1. Tipo de estudo Estando com a pergunta bem determinada, o tipo de estudo que melhor irá responder a questão deve ser determinado. Em terapia são os estudos randomizados, e sempre que possível o mascaramento deve ser utilizado. Neste item será resumido a uma frase, por exemplo, estudo clínico randomizado, duplo-cego. A duração do seguimento (follow-up) deve ser expressado, se necessário. 2. Local A prevalência das doenças modificam de acordo com o local de estudo, assim é necessário definir o local de estudo, por exemplo, hospital universitário terciário, hospital de atendimento secundário, hospital de atendimento primário, clínica particular. Este item é importante na generalização dos resultados. 3. Participantes Aqui é importante definir que tipos de pacientes irão ser estudados, o estadiamento da doença e a forma de diagnóstico (critérios de inclusão). Também a forma como os paciente irão entrar no estudo, consecutivos ou de uma amostra probabilística, para determinar a representabilidade da amostra (validade externa). E por último quais são os critérios de exclusão dos pacientes. Assim no final da pesquisa é fundamental que saibamos quantos pacientes tinham a situação a ser estudada, quantos foram excluídos, quando se recusaram a participar do estudo e quantos foram randomizados. 4. Procedimentos (intervenção) As características essenciais de cada intervenção deverá ser descrita, incluindo o método e a duração de administração. Definindo os grupos a serem estudados com os pormenores necessários de acordo o objeto da pesquisa. Por exemplo, no tratamento da trombose venosa, a descrição da intervenção seria “heparina sódica não fracionada, 5000 UI, endovenosa, 4/4 horas, por 7 dias, com ajuste da dose para manter o tempo de tromboplastina parcial ativada entre 1,5 e 2,5 vezes o tempo basal”. 4.1. Procedimentos de randomização A fim de reduzir a probabilidade de erros sistemáticos e permitir a utilização de testes estatísticos (estes partem da premissa que o dados provem de estudos randomizados), torna-se imprescindível garantir que o procedimento pelo qual a alocação aleatória dos indivíduos nos diferentes grupos de um ensaio clínico seja adequado. Por exemplo, quando a randomização é realizada através de (1) uma central telefônica computadorizada; (2) um farmacêutico não envolvido diretamente com o ensaio clínico; (3) recipientes idênticos para a intervenção e controle e administrados em série aos participantes; (4) números seqüenciais mantidos em envelopes opacos, não translúcidos e fechados. Isso leva em conta que, um dos principais objetivos da randomização é o de impedir que o pesquisador identifique o grupo que utilizaria a intervenção ou o seu controle. Por outro lado, quando se utiliza de números alternados, número do registro do paciente, data de nascimento, dias da semana ou uma lista aberta dos números aleatórios, o processo de randomização é considerado inadequado, aumentando o risco de erros sistemáticos no desfecho clínico a ser medido. 55 Soares KVS, Castro AA. Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados Assim, os dois componentes principais da randomização devem sempre ser detalhados: (a) a geração da seqüência dos números; (b) a forma de manter em sigilo essa seqüência até ser utilizada (Schulz, 1996). Outro detalhe importante, é o momento da randomização, este deverá ser retardado ao máximo, ou seja, até quando for o momento de aplicar a intervenção. 4.2. Método de mascaramento Tem sido demonstrado também a importância do processo de duplo-cego e da “análise por intenção de tratar” a fim de garantir uma medida acurada do tamanho do efeito de uma determinada intervenção (Jadad, 1996; Shulz, 1995). O procedimento de duplo-cego é garantido sempre que, tanto a pessoa responsável pela avaliação do paciente, quanto o próprio paciente não têm conhecimento de quem estaria utilizando a intervenção ou seu controle (por exemplo, comprimidos idênticos em aparência preparados por um profissional não envolvido no manejo dos pacientes). O placebo é a forma usual para realizar o mascaramento, quando isso não é possível a avaliação das variáveis por uma pessoa independente é indispensável. 5. Desfechos clínicos São as variáveis a serem estudadas, os desfechos clínicos primários devem ser medidos de maneira simples e descritiva (por exemplo, proporções de eventos em cada um dos grupos), assim uma definição clara do que é cada variável e como será mensurada é fundamental. Além de definir quem são as variáveis primárias e as secundárias, e como serão medidas, de forma dicotômica, intervalar ou contínua. A variável primária é aquela que é levada em consideração quando é feito o cálculo do tamanho da amostra. 6. Método estatístico 6.1. Cálculo do tamanho da amostra Os problemas com cálculos errôneos do tamanho da amostra tem sido demonstrado com freqüência na literatura médica (Moher, 1994; Pocock, 1983; Schulz, 1995). Para que esse cálculo seja acurado, deve-se decidir a priori o poder do estudo (1-β), e o valor para o erro tipo I (erro α) e a diferença entre os tratamentos. Poder do estudo é a probabilidade de se medir uma diferença real e estatisticamente significativa entre os grupos tratados (1-β). Erro do tipo I (erro α) ocorrem quando o ensaio clínico apresenta um resultado estatisticamente significativo que não é real (conclusões falso-positivas); por outro lado, erro tipo II (erro β) ocorrem quando se conclui que não existe uma diferença significativa entre os tratamentos e na verdade essa existe (conclusões falso-negativas). Quando se deseja detectar uma diferença entre dois ou mais tratamentos, é indicado calcular a amostra através de testes bi-caudais (distribuição normal), com grupos independentes. O cálculo do tamanho da amostra depende ainda da variável a ser analisada escolhida para se comparar os tratamentos. Essa comparação pode ser feita, por exemplo, através de dados da literatura (média e desvio padrão), ou da “proporção” de indivíduos onde se espera uma resposta positiva ao tratamento (Taylor, 1988). O Quadro 2 apresenta uma série de cálculos baseado na diferença entre as médias e o desvio padrão. Por exemplo, se a diferença entre as médias nos dois grupos fosse equivalente a 5 e o desvio padrão a 10, seria necessário randomizar pelo menos 87 indivíduos em cada grupo (α = 0,05; 1-β = 0,90) afim de detectar uma real diferença entre dois tratamentos. O cálculo para diferentes proporções em cada um dos grupos está representado no Quadro 3. Por exemplo, seria necessário randomizar pelo menos 107 indivíduos em cada grupo (α = 0,05; 1-β = 0,90), a fim de se detectar uma diferença de 20% entre a intervenção e o controle (grupo de intervenção = 40%; grupo controle = 20%). Como, na realidade, o que desejamos detectar são diferenças mais modestas, um número maior de indivíduos em cada grupo deve ser randomizado. Por exemplo, utilizando-se do Quadro 2, para detectar uma diferença de 5% entre a intervenção e controle (grupo de intervenção = 40%; grupo controle = 35%), pelo menos 1966 (α = 0,05, 1-β = 0,90) indivíduos precisariam ser alocados aleatoriamente em cada um dos grupos. Quadro 2: Cálculo do tamanho da amostra em dois grupos independentes através da diferença entre médias considerando um α= 0,05 e 1-β= 0,90 (Figura traduzida de Taylor, 1988). ∆ 56 α = 0,05 (bicaudal) Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências β = 0,05 β = 0,1 β = 0,2 1 (DP) 29 24 19 0,8 (DP) 44 36 28 0,6 (DP) 75 61 47 0,5 (DP) 107 87 66 0,4 (DP) 165 134 101 0,2 (DP) 653 528 395 ∆ = diferença entre as médias; DP = desvio padrão 6.2. Análise estatística São basicamente quatro os itens a serem descritos. Primeiro quais são as variáveis a serem analisadas; segundo as hipóteses estatísticas; terceiro, os testes estatísticos; quarto, o valor de alfa. Estas descrições permitirão saber como será planejado a análise dos dados. A medida estatística de tendência central deve sempre ser acompanhada de uma outra medida que expresse a incerteza em relação a essa medida (ex., intervalo de confiança) ao invés de demonstrar apenas um determinado nível de significância. E a apresentação destes resultados em valores que são facilmente entendidos pelos médicos no dia-a-dia é fundamental. Assim, sempre que possível a apresentação dos resultados das variáveis dicotômicas em redução de risco relativo e numero necessário a tratar, com seus respectivos intervalos de confiança de 95%, são fundamentais. Por outro lado, deve-se garantir que todos os participantes randomizados sejam analisados, incluído as possíveis perdas ou retiradas durante o seguimento do ensaio clínico. Quadro 3: Cálculo do tamanho da amostra em dois grupos independentes através da diferença entre proporções, considerando um α= 0,05 e 1-β= 0,90 (Figura traduzida de Taylor, 1988). Proporção no Grupo de Intervenção 0.8 0.7 0.6 0.50 51 124 518 C 0.45 38 80 231 2092 O 0.40 29 56 129 518 N 0.35 23 41 82 226 1966 T 0.30 31 56 124 475 R 0.25 24 40 77 202 1671 O 0.20 29 51 107 390 L 0.15 22 35 64 159 1207 E 0.10 24 40 79 261 25 42 93 0.05 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 567 C. Resumo Cada uma das etapas do projeto devem ser resumidas na forma de um resumo estruturado. Os itens de sua construção (Haynes, 1990) adaptando para o projeto de pesquisa são oito: a) fundamentos; b) objetivo; c) tipo de estudo; d) local; e) participantes; f) intervenção; g) desfechos clínicos; h) método estatístico. D. Etapas da pesquisa e cronograma Neste item deve ser apresentados as etapas da pesquisa e um cronograma a ser seguido, abaixo foi exemplificado como isso deve ser feito. 1. Etapas da pesquisa 57 Soares KVS, Castro AA. Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados I ETAPA. PROJETO DE PESQUISA Plano de trabalho para verificar se a hipótese pode ser negada ou não (4 semanas). II ETAPA. PESQUISA-PILOTO Teste dos instrumentos e procedimentos (4 semanas). III ETAPA. COLETA DE DADOS Obtenção dos dados previstos (28 semanas). IV ETAPA. APURAÇÃO DOS DADOS Seleção, tabulação e construção de gráficos (8 semanas). V ETAPA. ANÁLISE DOS DADOS Tentativa de evidenciar as relações expostas entre o fenômeno estudado e os fatores e; procurar dar um significado mais amplo às respostas, vinculando-as a outros conhecimentos (4 semanas). VI ETAPA. CONCLUSÕES Explicitação dos resultados finais, considerados relevantes (4 semanas) VII ETAPA. RELATÓRIO Exposição geral da pesquisa (12 semanas) VIII ETAPA. DIVULGAÇÃO Elaboração do artigo original/tema livre (8 semanas). 2. Cronograma I II III IV V Jul/96 X0 Ago/96 X Set/96 X Out/96 X Nov/96 X Dez/96 X Jan/97 X Fev/97 X Mar/97 X Abr/97 X Mai/97 X Jun/97 X Jul/97 X Ago/97 Set/97 Out/97 Nov/97 Dez/97 Jan/98 Legenda: [X] Planejado [O] Executado VI VII VIII X X X X X X E. Relação de materiais necessários Descreve-se pormenorizadamente o que será necessário para a execução da pesquisa e as quantidades, material de consumo, equipamentos, despesas gerais, no formato de lista. A justificativa do orçamento é obrigatória. F. Orçamento Quando irá custar o ensaio clínico? Deve-se estimar os gastos com pessoas, exames, viagens, tudo que for utilizado na pesquisa. G. Monitorização do ensaio clínico A monitorização da pesquisa compreende ao menos dois itens: a) Críterios para interroper o estudo, que vai depender da análise interina dos resultados. Compreende a avaliação dos dados quando ainda não se completou o número planejado para o estudo. Tem por objetivo, interromper precocemente um ensaio clínico, quando o número de evento no grupo controle ou experimental já demostram um 58 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências benefício de um grupo em relação ao outro. Deve ser especificado quantas vezes serão realizadas e qual será os critérios adotadas para interromper o estudo. b) o controle do seguimento dos doentes e sua aderência ao tratamento, estes dois fatores podem comprometer a validade final da pesquisa. III. Documentação complementar A. Referências Devem ser citadas as referências utilizadas nas diversas partes do projeto de pesquisa, observar a forma de citação que deve seguir as regras de Vancouver (ICMJE, 1997). B. Consentimento informado São os aspectos éticos dos ensaios clínicos. Quando se considera a realização de um novo ensaio clínico, a devida atenção deve ser dada aos aspectos éticos. Sugere-se que a alocação dos indivíduos nos diferentes grupos de intervenção ou controle, seja guiada pelo “princípio da incerteza”, ou seja, sempre que tanto o médico quanto o paciente, estejam em dúvidas quanto ao melhor tratamento a ser utilizado para uma determinada condição, a realização de um ensaio clínico estaria justificável (Peto, 1993). É bastante obrigatório que a participação num determinado estudo seja precedida de um consentimento por escrito do indivíduo envolvido e, se necessário, de seus familiares ou responsáveis (exemplos, no caso de crianças ou pacientes psiquiátricos). Esse consentimento, baseado nas regulamentações éticas do local onde se deseja realizar o estudo, deve conter todas as informações relevantes, inclusive sobre as possíveis complicações surgidas com o tratamento e como essas serão manejadas. Por outro lado, está sendo amplamente discutida a possível compensação financeira tanto para os indivíduos quanto para os profissionais de saúde envolvidos em ensaios clínicos. Pequenas compensações financeiras quando a participação no estudo envolva uma carga maior de trabalho para os profissionais, tanto sob a forma de pagamento de horas extras quanto através de bens duráveis de consumo (exemplos, computadores e equipamentos), são alternativas aceitas em diversos países. Entretanto, é necessário manter o bom senso e levar em conta as normas e regulamentações vigentes na instituição responsável. Neste item deve constar o modelo de ficha para o consentimento informado do paciente. C. Manual de procedimentos Quando a pesquisa envolve várias pessoas, faz-se necessário que uma série de regras sejam definidas a priori, para que os profissionais envolvidos na pesquisa sigam os mesmos procedimentos e tomem as mesmas decisões. isso não é necessariamente o projeto, e sim um grupo de esquemas, fluxogramas, endereço da central de randomização (se houver), do pesquisador principal, formulários e instruções de preenchimento. Em resumo, tudo o que se fizer necessário para que o médico em contato direto com o paciente, possa definir se o paciente é elegível para o estudo e como proceder no andamento da pesquisa. Considerações finais Saber como são avaliadas as pesquisas clínicas depois de publicadas, é uma fonte de aprendizado a cerca dos problemas e erros freqüentemente cometidos no planejamento e execução de uma pesquisa. Problemas com a qualidade da descrição dos resultados nos ensaios clínicos primários são freqüentes em diversas áreas médicas (Moher, 1996), e tem sido amplamente discutida particularmente na última década. Mais recentemente, têm sido sugerido por alguns autores, a utilização de diretrizes a serem empregadas quando da descrição dos ensaios clínicos randomizados (Begg, 1996; Moher, 1997). essas diretrizes têm sido empregadas pelos editores dos principais jornais médicos, e constam de uma lista de 21 itens, descrevendo principalmente: (1) a descrição do procedimento utilizado para a randomização (alocação aleatória); (2) os mecanismos utilizados para garantir o processo de duplocego; (3) o número de pessoas que não terminaram os estudos (perdas durante o seguimento); (4) detalhes da análise planejada; e (5) um diagrama (Quadro 4) contendo um resumo de todas as etapas descritas anteriormente, bem como o número de participantes envolvidos em cada etapa. 59 Soares KVS, Castro AA. Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados Pacientes elegíveis “princípio da incerteza” (n1 =…), (n2 = ..) Randomizados (n1 =…) (n2 = …) Receberam a intervenção (ou controle) como alocado (n=…) Não receberam a intervenção (ou controle) como alocados (n=…) Pacientes seguidos durante o estudo (n1 =…) (n2 =…) Tempo de seguimento para o(s) desfecho(s) clínico(s) Perdas (n 1=…) (n2 =…) Ineficácia da intervenção (n=…) Não retornou para o seguimento (n=…) Outros (n=…) Pacientes que completaram o estudo em cada um dos grupos (n1 =…) (n2 =…) Quadro 4: Diagrama representando as várias etapas de um ensaio clínico, a serem descritas na publicação. Em resumo, iniciar o planejamento de uma pesquisa com uma revisão sistemática da literatura deve se tornar o padrão, pois a revisão sistemática nos indicará o caminho a ser seguido em cada um dos itens do projeto do novo ensaio clínico. Referências Altman, 1991. Altman DG. Practical Statistics for Medical Research. London: Chapman & Hall; 1991. Begg, 1996. Begg C, Cho M, Eastwood S, Horton R, Moher D, Olkin I, Pitkin R, Rennie D, Schulz KF, Simel D, Stroup DF. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials: the CONSORT statement. JAMA 1996;276(8):637-9. Collins, 1996. Collins R, Peto R, Gray R, Parish S. Large-scale randomized evidence: trials and overviews. In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, editors. Oxford Textbook of Medicine. 3rd edition. Oxford: Oxford University Press; 1996: 21-32. Haynes, 1990. Haynes RB, Mulrow CD, Huth EJ, Altman DG, Gardner MJ. More informative abstract revisited. Ann Intern Med 1990;113:6976. ICMJE, 1990. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Ann Intern Med 1997;126:36-47. Jadad, 1996. Jadad AR, Moore RA, Carrol D, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled Clin Trials 1996; 17:1-12. Khan, 1996. Khan KS, Daya S, Jadad AR. The importance of quality of primary studies in producing unbiased systematic reviews. Arch Intern Med 1996;156:661-6. Kraemer, 1990. Kraemer HC, Pruyn JP. The evaluation of different approaches to randomized clinical trials. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:1163-9. Matthews, 1995. Matthews JR. The birth of the modern clinical trial: the central role of the Medical Research Council. In: Matthews JR. Quantification and the quest for medical certainty. New Jersey: Princeton University Press; 1995. 60 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências MRC, 1948. Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis: a Medical Research Council investigation. BMJ 1948;2:769-82. Moher, 1994. Moher D, Dulberg CS, Wells GA. Statistical power, sample size and their reporting in randomized controlled trials. JAMA 1994;272(2):122-4. Moher, 1996. Moher D, Jadad AR, Tugwell P. Assessing the quality of randomized controlled trials. Int J Technol Assess Health Care 1996;12(2):195-208. Moher, 1997. Moher D, Berlin J. Improving the reporting of randomised controlled trials. In: Maynard A, Chalmers I, editors. Non-random reflections on health services research. London: BMJ Publishing Group; 1997. Newell, 1992. Newell DJ. Intention-to-treat analysis: implications for quantitative and qualitative research. Int J Epidemiol 1992; 21(5):83741. Pocock, 1983. Pocock SJ. Clinical Trials: a practical approach. Chichester: John Wiley & Sons; 1983. Schulz, 1994. Schulz KF, Chalmers I, Grimes DA, Altman DG. Assessing the quality of randomization from reports of controlled trials published in obstetrics and gynecology journals. JAMA 1994;272:125-9. Schulz, 1995. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273(5):408-12. Schulz, 1996. 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Pontos importante: • A fim de evitar erros sistemáticos, atenção especial deve ser prestada a representatividade da amostra, cálculo do tamanho da amostra e ao processo de randomização a ser utilizado. • Iniciar o planejamento de uma pesquisa com uma revisão sistemática da literatura deve se tornar o padrão, pois a revisão sistemática nos indicará o caminho a ser seguido em cada um dos itens do projeto do novo ensaio clínico. Versão prévia publicada: não existe. Data da última modificação: 26 de novembro de 1998. Conflito de interesse: nenhum declarado. Fonte de fomento: nenhuma declarada. Como citar este capítulo: Soares KVS, Castro AA. Projeto de pesquisa para ensaios clínicos randomizados. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: LemosEditorial; 1998:66-77. 61 Soares KVS, Castro AA. Projeto de Pesquisa para Ensaios Clínicos Randomizados Endereço para correspondências: Karla Vanessa Souza Soares. Universidade Federal de São Paulo / Departamento de Psiquiatria. Rua Botucatu 740, 3. Andar. São Paulo - SP. CEP: 04023-900. Aldemar Araujo Castro E-mail: [email protected] URL: http://www.evidencias.com/aldemar (4.194 palavras, 294 parágrafos) 62 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Capítulo 9 Localizando Informações para a Prática Clínica Aldemar Araujo Castro Otávio Augusto Câmara Clark Introdução Determine o que existe em comum entre as perguntas abaixo: • Ao detectar que seu paciente, internado há alguns dias devido a um acidente vascular cerebral, tem um aumento do volume do membro inferior esquerdo associado a dor, sua primeira hipótese diagnóstica é trombose venosa profunda. Você se pergunta: qual a acurácia do exame clínico para diagnosticar a trombose venosa profunda? (Pergunta em diagnóstico). • Diante de um paciente com trombose venosa profunda, a heparina de baixo peso molecular e mais eficiente e segura que a heparina não fracionada? (Pergunta em terapêutica). • Qual a probabilidade do paciente que teve um episódio de trombose venosa profunda, ter outro no futuro? (Pergunta em risco/prognóstico). • Diante de um paciente fatores predisponentes de ter trombose venosa profunda, a meia elástica com compressão gradual é eficiente e segura para prevenir a trombose venosa profunda? (Pergunta em profilaxia). A formulação da pergunta é decisiva, pois serve como uma bússola na busca das informações, é ela que irá orientar o melhor desenho de pesquisa para respondê-la e o que deve ser observado no estudo para determinar os critérios de validade, importância e aplicabilidade. Em cada pergunta formulada você toma os cuidados de que ela seja clara, única e precisa para que a busca da resposta seja facilitada e direcionada, sem permitir dispersão durante o processo de busca. A clareza significa que ela deve ser elaborada de maneira compreensível para que quando você a leia tenha de imediato a noção de qual resposta seria adequada para respondê-la A unicidade diz respeito ao direcionamento único que deve ter a pesquisa a fim de facilitar o trabalho do pesquisador. Você deve procurar responder apenas a uma questão de cada vez. A pergunta deve ser direcionada para resolver um e apenas um problema. A precisão refere-se a que a pergunta estabeleça os limites necessários a sua resposta. Ao ser precisa ela define qual caminho a ser seguido para a execução da pesquisa. Tendo formulado adequadamente a pergunta, classificado-a em uma destas categorias vamos buscar respondê-la. Alguns dos possíveis caminhos a serem tomados para responde-la estão listados na quadro 1. Quadro 1. Caminhos possíveis para busca de respostas em medicina 1. Consultar um livro 2. Procurar numa coleção particular de artigos 3. Consultar um especialista 63 Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a Prática Clínica 4. Procurar em números recentes da revista 5. Procurar no Index Medicus 6. Realizar pesquisa no Medline (Haynes, 1986) Consideramos não recomendáveis os caminhos de 1 a 5. Consultar um livro sempre incorre no risco de aquela informação estar desatualizada - um livro leva ao menos 1 ano até chegar às livrarias. Procurar na própria coleção de artigos não nos garante que sejam aquelas as melhores informações disponíveis sempre podem existir outros artigos de uma qualidade melhor. Consultar um especialista é incorrer no risco de tendenciosidade - ele pode oferecer não o que existe de melhor, mas o que ele pensa que é melhor e entre estas duas coisas há uma tremenda diferença. Folhear números recentes de revistas é um atividade bastante prazerosa, mas improdutiva - toma tempo e nada garante que naquela revista iremos achar a informação desejada. Procurar nos enormes volumes do INDEX MEDICUS é uma atividade que requer muito tempo e sua relação custo-benefício costuma ser baixa. A decisão é de utilizar o MEDLINE (Medlares On-line) para encontrar nossas respostas. A opção por esta base de dados dá-se por sua maior disponibilidade em nosso meio mas as estratégias que descreveremos podem ser facilmente adaptadas para outras bases de dados como EMBASE (Excepta Medica Database) e LILACS (Base de dados da Literatura Latino-americana e do Caribe de Informações em Ciências da Saúde). Caminhos para Localizar Estudos Fontes de informações disponíveis Além do MEDLINE há outras bases de dados informatizadas que podem ser utilizadas como fonte de informações, conforme listado no quadro 2. A internet também tem facilitado a disseminação de informações e algumas destas bases de dados já se encontram disponível para uso. Existe um grupo (A Colaboração Cochrane) que está registrando os ensaios clínicos realizados em todo o mundo criando uma base de dados informatizada disponível em CD-ROM e na internet. Esta iniciativa produzir uma fonte fundamental de informação, já que os estudos são revisados antes e só aqueles de metodologia mais adequada são incluídos. O Cochrane Library e o Best-evidence também incluem estudos com metodologia mais adequada (veja adiante). Quadro 2. Fontes de informação possíveis de pesquisar 1) Bases de dados eletrônicas: a) Indexação primária: MEDLINE LILACS EMBASE SciSearch b) Indexação secundária Cochrane Library Best evidence 2) Internet 3) Cochrane Database of Clinical Trials 4) Verificação da lista de referências 5) Guidelines (Diretrizes para a prática clínica) Importância e uso das bases de dados Diante de milhões de referências o uso de computadores e da internet tornou possível a busca de informação para a prática clínica de maneira rápida. Pra uma busca efetiva, necessitamos entender como funciona uma base de dados e quais suas vantagens e desvantagens. Esta é uma nova habilidade desejável (talvez requerida) ao médico contemporâneo. 64 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Entendendo as bases da dados Entender como é organizada e quais as formas de recuperação em base de dados bibliográficas poderá melhorar os resultados de sua pesquisa. Devemos ter em mente que estima-se que existam 30.000 revistas biomédicas, o Medline indexa 3.500; o Embase (Excepta Medica Database) indexa 4.000, sendo 1.000 revistas diferentes do Medline; o Lilacs (Literatura latino-americana e do Caribe de Informações em Ciências da Saúde) indexa 670 revistas, sendo apenas 41 indexadas pelo Medline e/ou Embase. As bases de dados informatizadas utilizam-se de um processo chamado indexação para catalogar os artigos. Cada base de dados tem uma lista própria de periódicos que cataloga e alguns destes fazem parte de mais de uma base de dados. Cada artigo destes periódicos é lido por técnicos e suas informações principais são transcritas para a base de dados - autores, título, resumo, instituição, revista, ano de publicação, volume e número da página. Uma parte dos artigos têm também transcrito o resumo. Estes dados são próprios do autor e da revista em que o artigo foi publicado, não tendo o indexador controle sobre eles. Estas partes de cada artigo indexado constituem o chamado vocabulário não-controlado. A estas informações próprias de cada artigo, o técnico responsável por sua indexação adiciona outras próprias da base de dados, algumas das quais veremos no decorrer deste capítulo. Destas informações, a de maior importância para nós constitui o chamado thesaurus. Um thesaurus consiste de palavras-chave camadas descritores. Cada descritor têm uma definição própria e vários descritores são atribuído a cada artigo caso este se encaixe em sua definição. O thesaurus do MEDLINE chamase MeSH (Medical subject headings) e é adotado por diversas bases de dados em medicina e biologia. Estas informações que a própria base de dados acrescenta, compõem o vocabulário controlado Para entender melhor a indexação pense que queira arquivar um artigo intitulado “Tratamento do tromboflebite com heparina de baixo peso molecular”. Se fosse você guardá-lo em suas próprias pastas ele poderia ser guardado numa pasta chamada tratamento, tromboembolismo, heparina, e algumas outras, mas não numa intitulada osso ou câncer. É basicamente este o princípio da indexação - anexar a ele vários rótulos para que seja mais fácil encontrá-lo em uma busca por assunto; é um processo análogo a guardar o mesmo artigo em várias pastas. A indexação é um processo hierárquico, onde definições mais abrangentes englobam definições menos abrangentes. Veja abaixo: O descritor “heparin” engloba heparinas de baixo peso e heparinóides. Isto é chamado de “princípio de árvore”. Um descritor mais abrangente está colocado nos ramos mais grossos da árvore e à medida que eles ficam mais precisos, vão se distanciando do tronco até que atinja uma definição bastante específica. Esta noção é importante pois existem meios de se procurar apenas pelo descritor mais abrangente ou incluir todos os “ramos” abaixo dele, utilizando um recurso chamado “explodir”(explode). Atualmente, existem 15 árvores do MESH. Pode-se imaginar quão grande é o conteúdo de cada árvore e que quanto mais próximo do tronco maior o conteúdo do nosso “galho” descritor mais conteúdo ele terá. Por exemplo, em nosso artigo hipotético, o ramo mais grosso seria sistema circulatório, em seguida Agentes hematológicos, depois anticoagulantes e heparina. Tratamento faria parte de outra árvore, mas na qual nosso artigo, também se encaixaria. Estas são características importantes das bases de dados. Cada artigo faz parte de mais de uma árvore e um descritor (MeSH) pode fazer parte de mais de uma árvore também. O descritor heparin, por exemplo, faz parte dos “galhos”, veja a seguir. MeSH Tree Location 1: Top of MeSH Tree Carbohydrates and Hypoglycemic Agents Carbohydrates Polysaccharides Glycosaminoglycans Heparin Heparin, Low-Molecular-Weight Enoxaparin Nadroparin Tedelparin Heparinoids 65 Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a Prática Clínica MeSH Tree Location 2: Top of MeSH Tree Cardiovascular Agents Fibrinolytic Agents Heparin MeSH Tree Location 3: Top of MeSH Tree Hematologic, Gastrointestinal, and Renal Agents Hematologic Agents Anticoagulants Heparin MeSH Tree Location 4: Top of MeSH Tree Hematologic, Gastrointestinal, and Renal Agents Hematologic Agents Fibrinolytic Agents Heparin E qual a importância disto para nós? Cada um dos descritores e palavras tanto do vocabulário controlado como do não controlado podem ser usados para facilitar a localização de artigos, através da combinação deles utilizando os chamados operadores booleanos - AND, NOT e OR. Estes operadores permitem que operemos juntando e separando as nossas pastas e criando “subpastas”, isto é utilizando conjuntos e subconjuntos para tornar mais ágil e fácil nosso trabalho. Se realizamos a pesquisa utilizando AND, a base de dados nos fornecerá a intercessão, se usarmos OR, nos fornecerá a união dos conjuntos. O termo NOT excluí um subconjunto da pesquisa. Por exemplo. Na figura 1, vemos o resultado da pesquisa usando: Heparin, Thrombophlebitis e Treatment. Todo o conjunto circulado oferece o uso do OR (Heparin OR Thrombophlebitis OR Treatment) a área central menor Fig. 1 Treatment Thrombophlebitis A Heparin oferece o uso do AND (Heparin AND Thrombophlebitis AND Treatment). Se nós não desejamos ler estudos em animais, podemos exclui-los de qualquer dos conjuntos adicionando NOT animal à pesquisa. Veja na figura 2. A nossa pesquisa A excluiria a área hachurada. Estas combinações podem ser usadas várias vezes na mesma pesquisa, de modo que o resultado final de nossa pesquisa, i.e., o conjunto de artigos que criamos, seja o mais próximo possível do que desejamos. A forma como estes conjuntos são criados depende de como os parênteses são colocados para combinar os campos, de maneira análoga à matemática - o banco de dados cria primeiro os conjuntos dos parênteses mais internos. 66 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Utilizando bases de dados informatizadas Animal para localizar estudos As bases de dados informatizadas têm milhões de artigos indexados, e necessitamos utilizar estratégias para recuperarmos as informações que sejam realmente úteis, nos livrando tanto quanto possível do “lixo” que freqüentemente acompanha essas pesquisas. O modo de se fazer isso é criar nossos conjuntos e subconjuntos. Para lembrar, estes conjuntos podem ser criados usando ao mesmo tempo o vocabulário controlado - descritores, ano de publicação, etc. e o não controlado - resumo, título, autores, simultaneamente ou em separado. Por exemplo, ao buscar heparin como descritor (pesquisa feita no ano de 2000) obtemos 30,427 artigos Fig 2: Heparin Treatment A Thrombophlebitis e a busca daquele que realmente nos interessa se torna impossível. Se criamos conjuntos: heparin AND thrombophlebitis reduzimos para 1.986. Se acrescentamos a estratégia a palavra random*, reduzimos ainda mais a quantidade de citações recuperadas: ficamos com 207. A pesquisa em banco de dados deve atender tanto quanto possível a dois requisitos. SENSIBILIDADE, i.e., recupere todos os artigos que desejamos e ESPECIFICIDADE, i.e., recupere apenas os artigos que desejamos. Devido aos métodos de indexação e a deficiências próprias do vocabulário controlado e não controlado e a erros humanos durante a indexação, este ideal está longe de ser alcançado. Dependendo do que se procura podemos lançar mão de artifícios para minimizar a probabilidade de erro. Alguns grupo têm estudado especificamente como recuperar informações em questões clínicas e já conseguiram definir as estratégias mais adequadas para cada tipo de artigo, usando a recuperação de artigos pelo desenho metodológico, como veremos a seguir. Com a pergunta atendendo aos requisitos já colocados de clareza, precisão e unicidade, precisamos classificá-la de acordo com a categoria clínica. Existem muitas categorias diferentes, mas 4 atendem a maioria das nossas questões: etiologia, prognóstico, tratamento e diagnóstico. Podemos também procurar por tipos específicos de estudo como relatos de caso, guidelines, revisões discussivas ou sistemáticas, etc. Se for este o caso, uma estratégia definida será utilizada. Já com a pergunta pronta e definido se nossa questão é sobre tratamento, diagnóstico, etiologia, prognóstico ou se desejamos uma revisão sistemática da literatura, relatos de casos raros, etc, já temos condições de realizar nossa pesquisa no MEDLINE. Para cada tipo de questão, há um desenho metodológico mais apropriado, que quando utilizadas em estudos clínicos fornece evidências com maior credibilidade. Quando a nossa busca se destina a responder questões nas quatro principais categorias de pergunta clínica, utilizamos estratégias que acessem estes melhores desenhos metodológicos: veja a tabela 3. Para artigos de tratamento, por exemplo, buscamos estudos clínicos randomizados e controlados. O a palavra chave a ser utilizada é clinical trials (pt). Veja maiores detalhes adiante. Esta estratégia tem uma sensibilidade de 93% e especificidade de 95% 67 Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a Prática Clínica Tabela 3. Acurácia do melhor indexador de busca de acordo com a categoria da pergunta. Categoria Tipo de estudo Etiologia Esudos clíncos randomizados, Coortes, Casos Controle Coortes Duplo cego comparativo Estudos clínicos randomizados e controlados Prognóstico Diagnóstico Tratamento Melhor indexador de busca risk (tw) Sensibilidade. Especificidade 67% 79% cohort studies (MH) Sensitivity (tw) Diagnosis Clinical trial (pt) 60% 57% 80% 93% 80% 97% 77% 95% Na maior parte das vezes, utilizar esta estratégia de termos únicos junto com a nossa pesquisa é suficiente para obter artigos válidos e úteis para responder à pergunta. Veja na tabela qual é esse descritor e qual a sensibilidade e especificidade esperada. Entretanto, há uma série de recursos dos quais podemos lançar mão para aperfeiçoar a pesquisa, aumentando a quantidade de artigos recuperados ou diminuindo-a. Parte destas informações é uma modificação dos artigos publicados por Haynes et al, no ACP Journal Club (Haynes, 1994). Problemas no uso de bases de dados informatizadas Toda indexação é feita por pessoas treinadas com a finalidade de minorar erros e facilitar a busca. Entretanto nem sempre isso acontece e um erro de indexação pode ser ao deixar de acusar a presença de determinado artigo. Outro problema comum é com a sinonímia e a grafia de palavras, utilizadas no vocabulário não controlado pelo autor e que nem sempre é corrigida pela indexação. Veja o exemplo para o assunto trombose venosa profunda. São necessários utilizar ao menos cinco palavras: (Deep vein(ous) trombosis, Thromboembolic disease (events), Pulmonary embolism, Phlebothrombosis e Thrombophlebitis) e associar estas palavras aos descritores relacionados ao assunto. Assim a estratégia para identificar um estudo em trombose venosa profunda possue cinco palavras e dois descritores. Uma boa norma é usar todas as grafias (na mesma língua e em línguas diferentes) quando realizar pesquisa em texto e a grafia constante do MeSH. Ao utilizar vocabulário controlado (MeSH) atente para a data de inserção do mesmo. Por exemplo: Clinical Trials começou a ser utilizado em 1980 e Randomized Controlled Trials em 1990. Assim estes termos não recuperarão nada antes destas datas. No PubMed é possível checar isso facilmente, usando o recurso MeSH browser. Desenvolvendo estratégias de busca eletrônica As estratégias de pesquisa que descreveremos abaixo utilizam muito a teoria dos conjuntos. Nós recomendamos que o leitor sempre que possível ou em caso de dúvida tente compor os conjuntos visualmente desenhando círculos como descrevemos acima. Recomendamos também atenção especial aos parênteses. Encorajamos a leitura deste capítulo junto a um computador ligado no MEDLINE (veja o endereço do PubMed para acesso grátis via internet) para a realização das pesquisas. Sobretudo, teste as estratégias e familiarize-se com os termos. Isto será útil e lhe poupará tempo à medida em que se habitue a utilizá-los. Mesmo com todas as facilidades de pesquisas pré-programadas, este entendimento ainda será necessário, uma vez que você terá que escolher os termos pertinentes a sua pesquisa particular. As seguintes estratégias serão construídas utilizando sempre o mesmo principio: situação clínica, operador boleano 1, intervenção/exposição/teste, operador boleano 2 e tipo de estudo. Atente 68 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências que em cada situação, uma palavra apenas será utilizada em cada exemplo. O que não impede que se construa sua estratégia de forma mais complexa. Estas estratégias simples funcionarão na maioria das vezes. Caso desejemos limitar ainda mais a pesquisa, podemos limitá-la às línguas que conhecemos, através do campo “language” (la): AND (Portuguese (la) or English (la) or Spanish (la)...) Atente para a colocação dos parênteses antes das pesquisas das liguagens para que estas formem primeiro um só conjunto e depois sejam incluídas na pesquisa principal como um só conjunto. Se desejamos saber apenas o efeito da interveção em grupos etários ou sexuais especificos ou se nos interessamos apenas por estudos em humano ou animais, usamos as chamadas “check tags”. São descritores especiais usados para delimitar a pesquisa aos grupos desejados, se quizessemos estudos em homens, usaríamos então: AND male (mh) Os “check tags” “male”, “female” “human”, “animal” e “in vitro” estão entre os de maior utilidade, mas exitem outros. No PubMed estas estratégias de limitar a pesquisa e ainda outras (por data, tipo de publicação, data de publicação, etc) estão disponíveis em “limits”. Etiologia Para busca de associações entre causa e conseqüência, tentamos uma busca direta entre causa e conseqüência. A palavra “risk” é o melhor termo único para recuperar artigos de etiologia porque é freqüentemente achada no texto de artigos desse tipo. Por exemplo: Componentes para a estratégia modelo a) possível evento causal b) operador boleano c) conseqüência d) operador boleano e) tipo de estudo Exemplo "Protein C" [MeSH Terms] AND "Thrombophlebitis" [MeSH Terms]) AND risk [Text Word] Nossa questão é: A proteina C está envolvida na patogênese do tromboflebite? Associamos o evento causal Protein C nos descritores, à conseqüência procurada thrombophebitis e finalmente, pesquisamos “Risk” como palavra do texto. Este comando seleciona o estudos que tenham esta palavra contida no título e no resumo. Usamos o operador boleano "AND" para combinar os campos e obter a interseção dos conjunto. Tratamento A estratégia de busca de estudos em tratamento combina o evento ou patologia com a intervenção em questão. Para sabermos se as heparinas são eficazes no tratamento da trombose venosa profunda, usamos: Componentes para a estratégia modelo a) evento b) operador boleano c) intervenção d) operador boleano e) tipo de estudo Exemplo "Thrombophlebitis"[MeSH Terms] AND Heparin [Mesh Terms] AND Clinical trials [Publication Type] Esta pesquisa inicia reconhecendo o evento ou patologia ao qual pesquisar, no caso trombose venosa profunda. A colocação do “*” antes do evento indica que deverão ser recuperadas apenas os artigos nos quais o evento seja o foco principal e descarte aqueles em que o descritor aparece secundariamente. Faz uso de um tipo especial de descritor chamado Major MeSH que faz justamente isso - localiza apenas os artigos em que o descritor é o foco principal.. Continua pesquisando a intervenção ou tipo de 69 Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a Prática Clínica tratamento desejado (heparinas), utilizando o recurso “explodir”. Finalmente usa um tipo especial de descritor chamado publication type (PT). Este descreve, como o próprio nome diz o tipo de publicação de acordo com a metodologia. No caso o PT é “clinical trial” para limitar apenas aos estudos com esse desenho metodológico. Usar o tipo de publicação “clinical trial” será útil na maioria das vezes, entretanto sua eficácia é maior a partir do ano de 1990. Antes disso a melhor opção para localizar ensaios clínicos controlados é usar: random*, em pesquisa livre. A colocação do asterisco após uma palavra faz a busca nas palavras começadas com aquele termo e com qualquer terminação. Este localizaria “random”; “randomizado”; randomic”; “randomization” e assim por diante. Diagnóstico Nossa pergunta sobre diagnóstico é: Qual o valor da flebografia no diagnóstico da trombose venosa profunda? Componentes para a estratégia modelo a) doença ou situação clínica b) operador boleano c) intervenção ou teste diagnóstico d) operador boleano e) tipo de estudo Exemplo "Thrombophlebitis"[MeSH Terms] AND Phlebography [Mesh Terms] AND Sensitivity [Text Words] Nossa busca inicia com uma busca livre do teste diagnóstico que queremos. Esta busca será realizada em todos os campos pesquisáveis do MEDLINE. Obviamente que se há mais de um nome para o teste devemos acrescentar tantos nomes quantos haja à primeira linha seguidos de operador OR ou tentar realizar a pesquisa com o nome do teste que consta nos descritores. Continuamos a busca cruzando a informação com palavras do vocabulário controlado “sensitivity”, usando recurso de explodir. Cruzamos com o evento que desejamos verificar a associação do teste no vocabulário controlado e, como provavelmente desejamos saber do uso em humanos, usamos o “tag” “human”: AND human (mh) Caso seja um novo método diagnóstico, podemos fazer nosa pesquisa registringir-se aos anos mais recente com o recurso de ano de publicação (PY) de "publication year". AND ((1996 OR 1997) (py)) Diagnosis [text words]tem melhor sensibilidade, mas com baixa especificidade, especialmente antes de 1990. Prognóstico Para responder a pergunta: saber sobre o prognóstico do tumor basocelular de pele a estrutura e a pergunta seriam: Componentes para a estratégia modelo a) evento b) operador boleano c) intervenção d) operador boleano e) tipo de estudo Exemplo "Thrombophlebitis"[MeSH Terms] AND não existe AND cohort studies [MESH Terms] Estudos sobre prognóstico são mais raros que outros. Combinar o evento com estudos de coortes oferece uma maneira simples de localizar estes estudos. Outra forma possível, apesar de ainda não ter sido estudada, é combinar o evento com a conseqüência. Revisão Sistemática Para buscar uma revisão sistemática sobre por exemplo o tratamento da trombose venosa profunda com heparina de baixo peso molecular, a estrutura e a pesquisa seriam as seguintes: Componentes para a estratégia modelo a) evento 70 Exemplo Thrombophlebitis [MeSH Terms] Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências b) operador boleano c) intervenção d) operador boleano e) tipo de estudo AND heparin [MeSH Terms] AND meta analysis [Publication Type] Nesta pesquisa incluimos a intervenção com um “major mesh” para recuperar artigos onde ela seja o enfoque principal, combinado com tipo de publicação meta-analise. Caso os estudos identificados forem poucos ou não foram uteis a substituição do item {meta analysis [Publication Type]} pelo {review [Publication Type] AND Medline [Text Word]} pode ser útil. Esta combinação de revisão com medline se explica porque a maioria das revisões sistemáticas da literatura contêm a palavra medline no título ou resumo. Eventos Raros Para eventos raros, sejam sintomas, doenças, variações anatômicas ou qualquer outra, deve-se usar o nome exato do evento procurado. Caso com esta estratégia não encontre as informações desejadas, utilize todas as variações possíveis dela e, se mesmo assim não conseguir, utilize toda a sinonímia possível. Também pode ajudar realizar uma pesquisa dessa sinonímia no índice da base de dados. Isto ajuda com a grafia ou com outros possíveis descritores para o evento procurado. Utilize a busca livre e se conseguir localizar no índice, utilize também o vocabulário controlado. Se não der certo, tente realizar pesquisa como textword combinando os sinais e sintomas mais comuns da doença. Revisões Narrativas Para revisões narrativas [discussivas] onde se procura ter um mapeamento teórico sobre determinado tema mais que responder a determinada questão específica, utilize-se do recurso publication type, com o descritor “review article” : Componentes para a estratégia modelo a) Situação clínica b) operador boleano c) intervenção d) operador boleano e) tipo de estudo Exemplo Thrombophlebitis [MeSH Terms] AND heparin [MeSH Terms] AND review [Publication Type] Comumente há na literatura revisões não sistemáticas da literatura assiciadas a relatos de casos. Se sua pesquisa recuperar muitos artigos, tente excluir os relatos de caso usando NOT associadao a este tipo de publicação. AND NOT ((case report (pt) or letter (pt)) Estratégia de busca para revisão sistemáticas Em revisões sistemáticas da literatura a estratégia de busca muda. Ela aqui destina-se a localizar a maior quantidade possível de artigos sobre determinado tema. Abre-se mão da especificidade em favor da sensibilidade. As estratégias de busca são bastante sofisticadas e incluem várias linhas de pesquisa. Foge ao escopo deste uma descrição detalhada de como realizar a pesquisa em revisões sistemática. Os artigos de Dickersin (1994) e Castro (1997) são úteis para introduzir o tema. Estratégia de busca para Clinical Practice Guidelines (diretrizes para a prática clínica) Com a explosão da informação em medicina, mais e mais orientações de boa qualidade prévalidadas por especialistas têm sido utilizadas como fonte de informação. Duas diferentes abordagens podem ser utilizadas: baseadas na doença ou na intervenção. Se estamos procurando diretrizes para o tratamento da trombose venosa profunda, nossa pesquisa deve ser: Componentes para a estratégia modelo Exemplo 71 Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a Prática Clínica a) Situação clínica b) operador boleano c) intervenção d) operador boleano e) tipo de estudo Thrombophlebitis [MeSH Terms] AND Guidelines [Publication Type] Se estamos procurando diretrizes para utilização de heparina, nossa pesquisa muda e deve ser: Componentes para a estratégia modelo a) Situação clínica b) operador boleano c) intervenção d) operador boleano e) tipo de estudo Exemplo Thrombophlebitis [MeSH Terms] AND Heparin [MESH] Fontes de informação com estudos de qualidade ou desenho pré-definidos Vários grupos têm se dedicado a tornar o acesso a informações clínica de qualidade adequada mais fácil, oferecendo informações sintetizadas em revisões sistemáticas, criando publicações/ banco de dados com artigos pré-avaliados ou utilizando artigos de alta qualidade em revisões. Alguns exemplos são: a) Cochrane Library. (www.cochrane.org). É conjunto de quatro bases de dados: a) Cochrane Systematic Reviews Database: as revisões e projetos de revisões sistemáticas produzidas pela Colaboração; b) The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE): as revisões sistemáticas que não foram produzidas pela Colaboração Cochrane, porém foram identificadas como revisões sistemáticas; c) Cochrane Controlled Clinical Trials: ensaios clínicos controlados identificados pelos membros da Colaboração através de pesquisa alem bases de dados e por busca manual, contem assim material de revistas não indexadas e até de estudos não publicados; d) Cochrane Methodological Database: coletânea de artigos sobre os métodos utilizados em cada passo da revisão sistemática. Associado a estas bases da dados, exitem as informações sobre cada grupo de revisores da Colaboração. As revisões sistemáticas da literatura constantes são produto de um esforço internacional voluntário chamada Colaboração Cochrane (The Cochrane Collaboration). O objetivo desta é compilar a maior quantidade possível de ensaios clínicos, publica-los na forma de revisão sistemática e manter uma atualização constante destes dados. É uma fonte excelente de informação, especialmente para estudos sobre tratamento, pois oferece de maneira fácil as melhores evidências disponíveis. Ainda é rara sua existência em nosso meio, mas em breve se tornará mais acessível. Os resumos das revisões produzidas pela Colaboração estão disponível na internet. b) Best Evidence (URL: http://www.acponline.org/catalog/electronic/best_evidence.htm). Base de dados em CD-ROM, é a versão eletrônica dos artigos publicados em duas revistas, no ACP Journal Club e no Evidence Based Medicine Journal. Estas revistas publicam um resumo estruturado dos artigos selecionados da literatura com comentários de um crítico especializado no tema que também possua formação em pesquisa clínica. Os artigos escolhidos para publicação atendem ao rigor metodológico. Os comentários fazem uma análise crítica dos artigos e das implicações deste para a prática clínica. São excelentes fontes de artigos com bom nível de evidência. O CD-ROM traz na íntegra os números anteriores e atuais das revistas, estando uma parte disponível na internet. c) Clincal Evidence (URL: http://www.evidence.org). Livro publicado semestralmente, faz a compilação das melhores evidências disponíveis para cada tópico clínico. É orientado por doença e não por intervenção, o que pode facilitar o entendimento por parte do médico. Internet A internet vem revolucionando o acesso a troca de informações no mundo por permitir aos usuários de microcomputadores ter acesso a elas de maneira rápida e ágil. Entre estas publicações médicas 72 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências algumas estão disponíveis na internet sem nenhum custo, em versão integral e algumas com recursos que seriam impossíveis na versão publicada em papel. Destacaremos alguns dos endereços na internet que oferecem ferramentas para facilitar a identificação e seleção de estudos relevantes: a) Users’Guide (URL: http://www.cche.net/principles/howto_all.asp). Localizada no site da Centres of Health Evidence, possui a versão completa de uma série de artigos (Jama, 1992) publicadas no JAMA (The Journal of The American Medical Association) destinada a oferecer instrumentos práticos para a leitura crítica de publicações sobre terapia, diagnóstico, prognóstico, revisões sistemáticas e outras. Além de calculadoras on-line, estratégias pré-programadas de pesquisa em bases de dados eletrônicas e outras (ver PubMed). b) How to read a paper (URL: http://www.bmj.com/collections/read.htm). Outra série que foi publicada com o mesmo objetivo, está disponível no enderço da Associção Médica Britânica. São fragmentos do livro “Greenhalgh T. How to read a paper. London. BMJ, 1997.” Os dez artigos (Greenhalgh, 1997) que podem ser acessados no endereço acima, abordando o uso do Medline, a mudança de comportamento, a avaliação da qualidade metodologica dos estudos, fundamentos estatísticos, artigos sobre terapêutica, teste diagnóstico, avaliação econômica, revisão sistemática, e o uso das evidências no dia-a-dia. c) PubMed (URL: http://www.ncbi.nlm.hih.gov/PubMed). Desde setembro de 1997 a U.S. National Library of Medicine disponibiliza pela internet a base de dados MedLine (Medlares Online), sem custo para o usuário. Há 3 formas de acesso: a) pesquisa básica; b) pesquisa avançada; c) pesquisa clínica. A pesquisa clínica (CLINICAL QUERIES) possibilita que você utilize automaticamente uma estratégia de pesquisa previamente montada para cada uma das quatro categorias: terapia, diagnóstico, etiologia, prognóstico, ainda mais elaborada que as que descrevemos anteriormente. Estas pesquisas pré-programadas tem o objetivo de facilitar a identificação de artigos que ofereçam um bom nível de evidência. Você terá apenas que digitar o tema de sua pesquisa, escolher a categoria e definir se o resultado da pesquisa será mais sensível ou mais específico. A estratégia pré-programada pode ser observada através do item TABLE. O uso de limites (Limits) oferece acesso fácil aos recursos aqui descritos para tornar a busca mais eficiente e o MeSH Browser permite acessar o vocabulário controlado, suas definições, grafia, etc. Vários outros recursos estão disponíveis, entre eles: Cubby oferece a opção de armazenar as pesquisas realizadas para futuro uso, History permite checar e reutilizar as pesquisas feitas no acesso atual, e o Clipboard permite armazenar referências no acesso atual. d) SciELO (URL: http://www.scielo.br). Biblioteca virtual de periódicos brasileiros, com acesso ao conteúdo integral de um conjuto de revista brasilieras. e) Evidências.com (URL: http://www.evidencias.com). Portal de Medicina Baseada em Evidências que possui recursos didáticos e atalhos para recursos disponíveis na internet. Considerações finais A identificação e seleção de estudos na literatura envolve o desenvolvimento de uma nova habilidade ao médico contemporâneo, associar esta habilidade a avaliação crítica para responder perguntas originadas no atendimento aos seus pacientes, faz com que o médico, atue com controle da situação, utilizando as melhores evidências de forma crítica, atendendo as preferências do paciente, e refinando todo esse conjunto com sua experiência profissional. Assim, o que foi apresentado, sua concretização só será possível com a prática diária e motivada, das buscas das melhores evidências para dar o melhor para o paciente. Referências Castro, 1997. Castro AA, Clark OAC, Atallah AN. Optimal Search Strategy for Clinical Trials in the Latin American and Caribbean Health Science Literature Database (LILACS). Sao Paulo Med J/ Rev Paul Med 1997;115(5):1423-6. Dickersin, 1994. Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Identifying relevant studies for systematic reviews. BMJ 1994;309:1286-9. EMBASE, 1998. 73 Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a Prática Clínica URL: http://www.elsevier.nl Greenhalgh, 1997. - Greenhalgh T, Naylor T. Papers that go beyond numbers (qualitative research). BMJ 1997;315(7110): 740-743. - Greenhalgh T. Assessing the methodological quality of published papers. BMJ 1997;315(7103): 305-308. - Greenhalgh T. How to read a paper. Getting your bearings (deciding what the paper is about). BMJ 1997;315(7102):243-246. - Greenhalgh T. How to read a paper. Papers that report diagnostic or screening tests. BMJ 1997;315(7107):540-543. - Greenhalgh T. How to read a paper. Papers that report drug trials. BMJ 1997;315(7106):480-483. - Greenhalgh T. How to read a paper. Papers that tell you what things cost (economic analyses). BMJ 1997;315(7108):596-599. - Greenhalgh T. How to read a paper. Statistics for the non-statistician. II: "Significant" relations and their pitfalls. BMJ. 1997;315(7105):422-425. - Greenhalgh T. How to read a paper. Statistics for the non-statistician. I: Different types of data need different statistical tests. BMJ 1997;315(7104):364-366. - Greenhalgh T. How to read a paper. The Medline database. BMJ 1997;315(7101):180-183. - Greenhalgh T. Papers that summarise other papers (systematic reviews and meta-analyses). BMJ. 1997;315(7109): 672-675. Handbook, 1997. - Mulrow CD, Oxman AD, editors. Cochrane Collaboration Handbook [updated September 1997]. In: The Cochrane Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration. Oxford: Update Software; 1998, issue 4. Available from: URL: http://www.medlib.com/cochranehandbook Haynes, 1986. Haynes RB, McKibbon KA, Fitzgerald D, Guyatt GH, Walker CJ, Sackett DL. How to keep up with the medical literature: IV. Using the literature to solve clinical problems. Ann Intern Med 1986 Oct;105(4):636-40. Haynes, 1994. Haynes RB, Wilczynski N, McKibbon KA, Walker CJ, Sinclair JC. Developing optimal search strategies for detecting clinically sound studies in MEDLINE. J Am Med Inform Assoc 1994 Nov-Dec;1(6):447-58. JAMA, 1992 [http://hiru.mcmaster.ca/ebm/userguid/userguid.htm] - Guyatt GH, Rennie D [Editorial]. User's guides to the medical literature. JAMA 1993; 270(17):2096-2097. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: I. How to get started. JAMA 1993; 270(17):2093-2095. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results os the study valid? JAMA 1993; 270(21):2598-2601. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me caring for my patients. JAMA 1994;271(1):59-63. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA 1994; 271(5):389-391. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: III. How to use an article about a diagnostic test. B. What were the results and will they help me caring for my patients. JAMA 1994;271(9):703-707. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: IV. How to use an article about harm. JAMA 1994; 271(20):1615-1619. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: V. How to use an article about prognosis. JAMA 1994; 272(3):234-237. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VI. How to use an overview. JAMA 1994; 272(17):1367-1371. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VII. How to a clinical decision analysis. A. Are the results of the study valid? JAMA 1995; 273(16):1292-1295. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VII. How to a clinical decision analysis. B. What were the results and will they help me caring for my patients. JAMA 1995;273(20):1610-1613. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VIII. How to use clinical practice guidelines. A. Are the recommendations valid? JAMA 1995; 274(7):570-574. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: VIII. How to use clinical practice guidelines. B. What are the recommendations and will they help you in caring for your patients? JAMA 1995;274(20):1630-1632. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: IX. A method for grading health care recommendations. JAMA 1995; 274(22):1800-1804. - Evidence-Based Medicine Working Group. User's guide to the medical literature: X. How to use na article reporting variations in the outcomes of health services. JAMA 1996; 275(7):554-558. LILACS, 1998. URL: http://www.bireme.br Lowe, 1994. - Lowe HJ, Barnett GO. Understanding and using the medical subject headings (MeSH) vocabulary to perform literature searches. JAMA 1994;271(14):1103-8. MEDLINE, 1998 74 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ Pontos para recordar • A formulação da pergunta é decisiva, pois serve como uma bússola na busca das informações, é ela que irá orientar o melhor desenho de pesquisa para respondê-la e o que deve ser observado no estudo para determinar os critérios de validade, importância e aplicabilidade. • Diante de milhões de referências o uso de computadores tornou possível o uso dessa informação de maneira rápida. Seu uso esta associado ao entendimento de como funciona a base de dados e quais suas vantagens e desvantagens. E esta habilidade é desejável ao médico contemporâneo. • Entender como é organizada e quais as formas de recuperação em base de dados bibliográficas poderá melhorar os resultados de sua pesquisa. • Toda indexação é feita por pessoas treinadas com a finalidade de minorar erros e facilitar a busca, mas erros acontecem. Outro problema comum é com a sinonímia e a grafia de palavras, utilizadas no vocabulário não controlado pelo autor e que nem sempre é corrigida pela indexação. • O uso de bases de dados com conteúdo Versão prévia publicada: Uma parte deste capítulo contém dados que foram publicados previamente em: Castro AA. Websites for critical appraisal in diagnosis and treatment. São Paulo Med J/Rev Paul Med 1998;116(3):1738-40. Conflito de interesse: Nenhum declarado. Fontes de fomento: Nenhuma declarada. Como citar este capítulo: Castro AA, Clark OAC. Localizando Informações para a prática clínica. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: Lemos-Editorial; 1998:78-92. Endereço para correspondência: Aldemar Araujo Castro Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina Unidade de Ensaios clínicos e Meta-análise Rua Pedro de Toledo, 598 04039-001 São Paulo - SP. Fax: 011 5575-0469 E-mail: [email protected] URL: http://www.evidencias.com/aldemar Otavio Augusto Camara Clark E-mail: [email protected] (5827 palavras, 276 parágrafos) 75 Cochrane Steering Committee. A Colaboração Cochrane Capítulo 10 A Colaboração Cochrane “A Colaboração Cochrane é uma iniciativa comparável ao Projeto Genoma em suas implicações para a medicina” (Naylor CD. Lancet 1995;345:840-2.) O símbolo da Colaboração Cochrane O símbolo da Colaboração Cochrane ilustra uma meta-análise de sete ensaios clínicos randomizados (RCTs), produzida a partir de uma revisão sistemática que comparou uma intervenção terapêutica com o placebo. Cada linha horizontal representa o resultado de um estudo (quanto mais curta a linha, maior a confiança no resultado); e o diamante representa a combinação dos resultados. A linha vertical indica a posição em torno da qual as linhas horizontais se concentrariam se os dois tratamentos comparados nos estudos tivessem efeitos similares; se uma linha horizontal tocar na linha vertical, significa que o estudo não encontrou nenhuma diferença entre os tratamentos. A posição do diamante à esquerda da linha vertical indica que o tratamento é benéfico. As linhas horizontais ou um diamante à direita da linha mostrariam que o tratamento trouxe prejuízo. Este diagrama mostra os resultados de uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados de curta duração e baixo custo, de um corticosteróide dado às mulheres próximo ao nascimento de bebês prematuros. O primeiro destes ensaios clínicos foi relatado em 1972. O diagrama sintetiza a resposta que seria revelada se os ensaios clínicos disponíveis tivessem sido revistos sistematicamente uma década mais tarde: indicando que os corticosteróides reduzem o risco dos bebês morrerem por imaturidade pulmonar. Em 1991, mais sete ensaios clínicos tinham sido relatados, e o diamante indicava confiança ainda maior nos resultados. Este tratamento reduz em 30 a 50% as probabilidades dos bebês morrerem das complicações causadas por imaturidade pulmonar. Como nenhuma revisão sistemática destes ensaios clínicos tinha sido publicada até 1989, a maioria dos obstetras não utilizava o tratamento que era eficaz. Em conseqüência, dezenas de milhares de bebês prematuros provavelmente sofreram e morreram desnecessariamente (e um tratamento mais caro foi utilizado). Este é apenas um dos muitos exemplos do custo em vidas humanas que resultam da falta de realização de revisões sistemáticas de enasios clínicos de intervenções em cuidados na saúde. 76 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências A Colaboração Cochrane Preparando, mantendo e promovendo o acesso às revisões sistemáticas de cuidados em saúde Archie Cochrane A cada dia profissionais de saúde, consumidores, pesquisadores e aqueles que tomam decisões em saúde são inundados com quantidades inimagináveis de informação. Em seu livro publicado em 1972 (Cochrane, 1972), Archie Cochrane, médico e epidemiologista britânico, chamou atenção para a grande ignorância coletiva sobre os efeitos das intervenções em saúde. Ele reconheceu que as pessoas que querem tomar decisões mais atualizadas sobre intervenções em saúde não têm acesso direto a revisões confiáveis. Em 1979, ele escreveu (Cochrane, 1979): “Seguramente a maior crítica à nossa profissão é que nós não temos resumos críticos organizados e atualizados periodicamente, por especialidades ou subespecialidades, de todos os ensaios clínicos controlados randomizados relevantes.” Em 1987, um ano antes de Archie Cochrane morrer, ele se referia as revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados de intervenções durante a gravidez e o parto como “um grande marco na história de ensaios randomizados e na avaliação em saúde” e sugeriu que outras especialidades deveriam copiar os métodos utilizados (Cochrane, 1989). No mesmo ano, foi demonstrado que a qualidade científica das revisões tradicionais não sistemáticas publicadas era baixa (Mulrow, 1987). Como Archie Cochrane enfatizou, revisões das evidências científicas devem ser preparadas sistematicamente e atualizadas de acordo com o surgimento de novas evidências. Se isto não for feito, efeitos importantes de cuidados em saúde (bons e maus) não serão identificados prontamente e as pessoas que se utilizam de serviços de saúde serão mal assistidas. Além disso, sem as revisões sistemáticas atualizadas de pesquisas prévias a realização de novas pesquisas clínicas ficaria fora do contexto do problema. Como resultado disto, pesquisadores e agências de fomento à pesquisa perderiam caminhos promissores e embarcariam em estudos cujas perguntas já haviam sido respondidas (Chalmers, 1992). A Colaboração Cochrane (URL: http://www.cochrane.org) A Colaboração Cochrane desenvolveu-se em resposta ao pedido de Archie Cochrane por revisões sistemáticas periodicamente atualizadas de todos os ensaios clínicos randomizados relevantes sobre intervenções em saúde. A sugestão de Archie Cochrane de que a metodologia usada para preparar e 77 Cochrane Steering Committee. A Colaboração Cochrane manter revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados na gravidez e no parto devesse ser aplicada mais amplamente foi assumida pelo Research and Development Programme, iniciado para dar apoio ao Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (United Kingdom´s National Health Service). Investimentos foram feiros para estabelecer o Centro Cochrane Britânico, para que este colaborasse outras instituições no Reino Unido e em outros países e para facilitar a realização de revisões sistemáticas de ensaios controlados randomizados em saúde (Antman, 1992; Chalmers, 1997). Quando o Centro Cochrane Britânico foi fundado em Oxford (Reino Unido), em outubro de 1992, as pessoas envolvidas expressaram a esperança de que haveria uma colaboração internacional em resposta a esta idéia. Esta manifestação foi esboçada numa reunião organizada seis meses mais tarde pela New York Academy of Sciences (Chalmers, 1993). Em outubro de 1993 – naquele que se tornou o primeiro de uma série de Colloquia anuais da Colaboração Cochrane – 77 pessoas de 9 países fundaram a Colaboração Cochrane. Os Nove Princípios da Colaboração Cochrane A Colaboração Cochrane tem se desenvolvido rapidamente desde que foi criada no primeiro Colloquium, mas seus objetivos básicos e princípios mantiveram-se os mesmos desde o início. É uma organização internacional que almeja apoiar as pessoas a tomarem as melhores decisões em saúde preparando, mantendo e assegurando a acessibilidade a revisões sistemáticas de intervenções em saúde. A Colaboração está sendo construída com base em nove princípios: • Na colaboração; • No entusiasmo dos membros; • Na prevenção de duplicação de esforços; • Na redução de erros sistemáticos (tendenciosidades); • Na atualização periódica; • No compromisso com a relevância; • Na facilitação do acesso; • No aprimoramento contínuo da qualidade; • Na continuidade do processo. Grupo Colaborativo Cochrane de Revisão As revisões da Colaboração Cochrane (a principal produto da Colaboração) são publicadas eletronicamente em volumes consecutivos na Bases de Dados Cochrane de Revisões sistemáticas (The Cochrane Database of Systematic Reviews ). A preparação e a manutenção das revisões da Colaboração Cochrane é responsabilidade dos grupos internacionais colaborativos de revisão. No início de 1997, os grupos de revisão existentes e os futuros (mais de 40 grupos) já cobriam a maior parte das áreas importantes de cuidados em saúde. Os membros destes grupos - pesquisadores, profissionais da área de saúde, consumidores e outros - compartilham do mesmo interesse gerando evidências atualizadas periodicamente, relevantes e confiáveis para prevenção, tratamento e reabilitação de problemas ou grupos de problemas específicos. Como por exemplo: Como podemos prevenir e tratar acidente vascular cerebral e suas conseqüências? Quais fármacos deveriam ser utilizados para prevenir e tratar malária, tuberculose e outras doenças infecciosas importantes? Quais as estratégias são efetivas em prevenir lesões traumáticas cerebrais e medulares e suas conseqüências, e quais medidas de reabilitação podem ajudar os pacientes com seqüelas destes acidentes? Requer-se que cada grupo colaborativo de revisão tenha um planejamento descrevendo como o grupo contribuirá para os objetivos da Colaboração. Este planejamento é desenvolvido em conjunto com a equipe de um ou mais Centros Cochrane (os quais, coletivamente, dividem a responsabilidade da coordenação e desenvolvimento da Colaboração). O plano de trabalho de um grupo colaborativo de revisão deve ser baseado em acordos obtidos em uma ou mais reuniões preliminares das pessoas interessadas em se tornar parte do grupo. O plano define o âmbito do grupo e seus tópicos específicos dentro do mesmo, descreve quem terá responsabilidade de planejar, coordenar e monitorar o trabalho do grupo (um editor-coordenador apoiado por um corpo editorial), e descreve, também, como o grupo identificará e reunirá num registro especializado o maior número de estudos relevantes para os temas do grupo e, também, quem será responsável por preparar e manter cada revisão. Todos os grupos elegem uma pessoa para organizar e administrar as atividades diárias do grupo, que será o coordenador. 78 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Os membros dos grupos colaborativos de revisão são auxiliados para cumprir estas várias tarefas através de materiais desenvolvidos pela Colaboração (Mulrow, 1996) e através de cursos organizados pelos centros Cochrane (e às vezes, pelos próprios grupos). Sempre que possível são realizados treinamento para pessoas aprenderem a preparar e manter revisões da Colaboração, toda a estratégia utilizada é baseada em resultados de pesquisa empírica. Cada pesquisa sobre os itens que compõe é centralizada em pessoas que se reúnem nos Grupos Cochrane de Metodologia. Grupos Cochrane de Metodologia À medida que vão fazendo suas revisões, os revisores empregam uma série de métodos para reunir, avaliar e resumir dados de trabalhos que são relevantes para sua questão. Para isto, eles utilizam o trabalho dos Grupos Cochrane de Metodologia que foram criados para organizar e disseminar estes métodos afim de melhorar a qualidade das revisões sistemáticas. Por exemplo, os grupos colaborativos de revisão beneficiam-se dos métodos de um dos Grupos Cochrane de Metodologia que desenvolveu um modo uniforme e de alta qualidade para busca manual de artigos em revistas. Os membros dos Grupos de Metodologia foram os maiores responsáveis pela criação e manutenção do Review Manager (ou RevMan), um programa de computador que auxilia os pesquisadores a organizar, preparar, analisar e apresentar suas revisões sistemáticas. Campos Cochrane Os Campos Cochrane são grupos da Colaboração que focalizam aspectos de cuidados em saúde outros que não problemas de saúde, tais como: o local da assistência (por ex.: assistência primária), tipo de consumidor (por ex.: idosos), tipo de profissional de saúde (por ex.: profissionais de enfermagem), ou o tipo de intervenção (por ex.: fisioterapia). As pessoas que trabalham nos campos realizam busca manual em jornais especializados, ajudam a assegurar que as prioridades e as perspectivas em seus campos de interesse sejam refletidas no trabalho dos grupos colaborativos de revisão, compilam bases de dados de revisões por especialidade, coordenam atividades com agências relevantes externas à Colaboração e tecem comentários à assuntos relacionados a suas áreas particulares de conhecimento em revisões sistemáticas. Centros Cochrane O trabalho dos grupos Cochrane descritos acima é facilitado em grande parte pelo trabalho dos centros Cochrane. As características de cada centro Cochrane refletem os interesses das pessoas associadas a ele e do que dispõem. Mas, todos os Centros dividem a responsabilidade de auxiliar a coordenação e o suporte da Colaboração Cochrane. Estas responsabilidades incluem: a) Manter uma lista das pessoas que participam da Colaboração, com informações sobre suas responsabilidades individuais e interesses; b) Auxiliar a estabelecer e dar apoio a grupos colaborativos de revisão através de: a) fomento de colaboração internacional entre pessoas com interesses similares; b) participação em discussões e encontros; e c) do auxílio e organização de cursos e de outras vias para facilitar as atividades da colaboração; c) Coordenar buscas manuais de ensaios clínicos em revistas gerais de saúde, monitorar e assistir as pesquisas dos grupos de revisão em literatura de especialidades publicada em área geográfica compreendida por este Centro; d) Coordenar a contribuição da Colaboração para a criação e manutenção do registro internacional de ensaios clínicos controlados randomizados completos ou em andamento, o que facilita a primeira fase de coleta de dados para os revisores; e) Auxiliar - pelo desenvolvimento de edições sucessivas de programas de computadores e diretrizes da Colaboração - a sistematizar e facilitar a preparação e a atualização de revisões sistemáticas; f) Descobrir maneiras de ajudar o público, profissionais e consumidores de saúde, pessoas que tomam decisões em assistência de saúde e a imprensa a utilizarem as revisões da Colaboração; g) Organizar cursos, seminários e Colloquia para apoiar e coordenar o desenvolvimento da Colaboração Cochrane. 79 Cochrane Steering Committee. A Colaboração Cochrane h) Os centros Cochrane não são responsáveis, diretamente, pela preparação e manutenção das revisões sistemáticas. Esta responsabilidade é dos grupos colaborativos de revisão, os quais também mantêm registros de revisões sistemáticas que estão sendo realizadas ou planejadas, afim de que a duplicação de esforços possa ser minimizada e a colaboração incentivada. A Participação do Consumidor Os consumidores tem lugar na Colaboração Cochrane que os consideram essenciais para atingir suas metas. Os grupos colaborativos de revisão, campos e os centros Cochrane procuram diálogo com os consumidores. A Rede de Consumidores (Consumer Network ) foi estabelecida para refletir os interesses dos consumidores dentro da Colaboração Cochrane. O princípio da rede é a confiança de que o envolvimento dos consumidores no trabalho da Colaboração seja importante e este envolvimento será aumentado pela colaboração entre os próprios consumidores. A Rede de Consumidores almeja: a) Prover informações e fóruns para integração dos consumidores envolvidos na Colaboração; b) Apoiar o envolvimento de consumidores na maioria das atividades da Colaboração Cochrane; c) Prover cargos de responsabilidade para representantes de consumidores na Colaboração; d) Promover o contato entre os grupos de consumidores pelo mundo inteiro; e) Estimular mais consumidores a tornar-se envolvidos com a Colaboração e a utilizar seus produtos; f) A associação à Rede de Consumidores é grátis e aberta a todas as pessoas, assim como a associação ao diversos grupos da Colaboração. A Cochrane Library Para promover uma padronização das revisões em formato eletrônico, foram desenvolvidos softwares pela Colaboração. Um deles, chamado Review Manager (RevMan) é utilizado para preparar e manter revisões; o outro, o Module Manager (ModMan) permite ao corpo editorial reunir protocolos e revisões completas preparadas pelos membros de seu grupo colaborativo de revisão, assim como informações sobre o próprio grupo colaborativo. Estas informações adicionais incluem, por exemplo, o âmbito de trabalho do grupo e a estratégia que este utiliza para reunir e manter um registro de estudos relevantes especializados, derivados tanto de suas próprias atividades de busca quanto do Registro de Ensaios Controlados Cochrane - para o qual o grupo também contribui com registros. Estes "módulos" das revisões da Colaboração e a informação sobre os grupos colaborativos de revisões, junto com módulos de todos os outros grupos registrados como contribuintes da Colaboração (centros, campos, grupos de métodos de trabalho e a Rede de Consumidores) são enviados periodicamente para a Parent Database (uma espécie de base de dados central) da Colaboração. Esta atualização contínua da Parent Database com as revisões da Colaboração e as informações sobre a Colaboração Cochrane que são publicadas eletronicamente na Cochrane Library. Diversas bases de dados estão incluídas na Cochrane Library. Uma delas, The Cochrane Database of Systematic Reviews , contém as revisões da Colaboração, e a outra, The Cochrane Controlled Trials Register, é uma base de dados bibliográfica de ensaios clínicos controlados. A Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) inclui resumos estruturados de revisões sistemáticas que foram avaliadas criticamente por revisores do NHS Centre for Reviews and Dissemination em York , na Inglaterra, e por outros, por exemplo; do American College of Physicians’ Journal Club e da revista Evidence-Based Medicine. A Cochrane Review Methodology Database é um conjunto de artigos sobre os métodos empregados na revisão sistemática. Também, na Cochrane Library, estão incluídos: um Manual (Handbook ) de revisão sistemática, um glossário de termos técnicos e do jargão da Colaboração e os detalhes para contato com grupos de revisão e outros grupos da Colaboração Cochrane. Base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas Para assegurar que os resultados de seu trabalho poderão ser amplamente disseminado, os revisores contribuem com suas revisões para a Base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas (The 80 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Cochrane Database of Systematic Reviews ) no entendimento de que ninguém terá direitos autorais exclusivos sobre as revisões. Cada revisão incorporada na base de dados consiste em: a) Uma folha de rostro, onde há o título e detalhes de citação da revisão, os nomes dos revisores, o endereço e outros detalhes para contato e o corpo editorial responsável pelo grupo colaborativo de revisão e as fontes de fomento para preparar e atualizar a revisão; b) Um resumo estruturado; c) Um texto estruturado da revisão, consistindo de uma Introdução/proposição de objetivos, informação sobre materiais e métodos utilizados, os resultados da revisão sistemática e uma seção de discussão; d) Discussão dos resultados encontrados; e) Julgamentos sobre as implicações para a prática e para a pesquisa; f) Citações completas dos estudos incluídos na revisão e os estudos excluídos (fornecendo as razões para a exclusão); g) Tabelas com as características dos estudos incluídos na revisão, com as informações necessárias para avaliação da qualidade; h) Tabelas com os resultados da revisão e a apresentação da síntese estatística (meta-análise), quando possível e apropriado. Devido as revisões sistemáticas da colaboração serem atualizadas e corrigidas assim que novos estudos tornam-se disponíveis e erros são identificados, a mídia eletrônica oferece vantagens óbvias para disseminação e arguição de seu conteúdo. A Cochrane Library está sendo distribuída, pela Internet e em CD-ROM, e há planos de distribuir base de dados menores, por especialidade, derivadas da base de dados principal. Comentários e Críticas É importante fazer associações eficientes para criticar e corrigir as revisões preparadas pelos revisores da Colaboração. Atualmente, as oportunidades para criticar as revisões antes destas serem publicadas são restritas aos relatores selecionados pelos editores. Depois de uma revisão ter sido publicada (impressa), as oportunidades para crítica publicada são usualmente limitada a poucas cartas que os editores podem aceitar para publicação, as quais são freqüentemente breves e inespecíficas. É também frustrante que não haja um caminho direto em que os autores de revisões já publicadas possam corrigir seus trabalhos após levar em conta as críticas recebidas. A qualidade das revisões da Colaboração está sendo melhorada por meio de um sistema interativo através do qual versões consecutivas de cada revisão refletem não apenas a surgimento de novos dados, mas também críticas recebidas de qualquer que tenha sido a fonte. As versões consecutivas de uma revisão em particular, somada com qualquer crítica, serão arquivadas eletronicamente. Registro Cochrane de Ensaios Clínicos Controlados (CCTR) É uma base de dados bibliográfica de ensaios clínicos controlados identificados pelos revisores da Colaboração Cochrane e outros, como parte de um esforço internacional para busca sistemática através de revistas na área da saúde de todo o mundo e outras fontes de informação e criar uma fonte de dados sem viés para as revisões sistemáticas. A Colaboração Cochrane embarcou nesta tarefa, em cooperação com a National Library of Medicine em Washington, DC, Estados Unidos (que produz o Medline) e Reed Elsevier, Amsterdam, Holanda (que produz o Embase), porque foi demonstrado que as bases de dados bibliográficas existentes são inadequadas para a identificação de todos os estudos relevantes (Dickersin, 1994). Boas Decisões em Saúde Boas decisões clínicas são baseadas em mais do que boas revisões sistemáticas dos resultados de pesquisas primárias. A Colaboração Cochrane tornará disponíveis os resultados de intervenções em saúde mais comuns. Entretanto, assim como Archie Cochrane deixou claro em seu livro (Cochrane, 81 Cochrane Steering Committee. A Colaboração Cochrane 1972), a evidência confiável sobre uma intervenção, embora essencial para melhorar as decisões clínicas e as pesquisas, é apenas parte do que se necessita para uma melhor tomada de decisão. Para implementação de boas decisões para conduzir a uma saúde melhor são necessários mecanismos efetivos. As intervenções que tem demonstrado mais benefício do que prejuízo devem ser encorajadas, enquanto aquelas que causam mais danos do que benefício devem ser descartadas. As muitas formas de intervenções que têm efeitos desconhecidos deveriam, sempre que possível, devem ser pesquisadas a fim de conhecer sua real utilidade. Além disso, se as pessoas estão recebendo a intervenção apropriada, os responsáveis pelas decisões – de ministros de saúde a clínicos e pacientes – devem considerar as necessidades pessoais, a disponibilidade de recursos e prioridades. Em tomada de decisões clínicas para um único indivíduo, os resultados das revisões sistemáticas devem ser integrados com a perícia do médico, que é adquirida através de experiência e prática. Eles também devem ser integrados ao conhecimento prévio do doente, que deriva do conhecimento de sua condição (particularmente se isso é um problema de saúde crônico ou recorrente), dos tratamentos disponíveis e da resposta. Quando usadas em conjunto, harmoniosamente, estas formas complementares de conhecimento resultarão em diagnósticos mais eficientes, e na identificação judiciosa e consideração cuidadosa dos preconceitos, direitos e preferências de cada doente na tomada de decisões sobre seus cuidados da saúde. As considerações anteriores também são apropriadas na avaliação da relevância das revisões da Colaboração na tomada de decisões para comunidades ao redor do mundo. Raramente, os achados encontrados numa revisão sistemática podem ter implicações universalmente relevantes. No entanto, usualmente a aplicação de recomendações e prescrições universais nem sempre são sábias nem funcionais. As características locais das doenças e as barreiras para a implementação variam amplamente de país para país e nos países de lugar para lugar; a atenção para esses itens locais permitirá o uso da evidência para aqueles que mais se beneficiarão. Alianças Estratégicas e o Futuro Muitas das realizações da Colaboração Cochrane refletem a boa vontade e os esforços das pessoas que contribuíram e continuam a contribuir para as atividades da Colaboração. Muitas dessas contribuições têm sido feitas por pessoas que não receberam fomentos e o nível recebido por outros tem variado amplamente entre países e agências. Esta variação em fomento institucional não altera o fato de que as organizações que oferecem recursos para as atividades da Colaboração também contribuíram significativamente para o seu sucesso. No início, essas organizações tendiam a ser instituições públicas, como agências governamentais e universidades mas agora há uma aumento considerável de organizações privadas de pesquisa não lucrativas e indústrias. Há um papel particular para as últimas, por exemplo, no desenvolvimento de um registro mais completo de ensaios clínicos controlados que deveriam ser considerados para inclusão nas revisões da Colaboração. Parte do trabalho para criar tais registros foi financiado pelo programa European Union‘s Biomed 1 (McDonald, 1996). Dentro da Colaboração Cochrane um grupo diretor (Steering Committe) eleito coordena sua politica de atividades e seu desenvolvimento. Num encontro realizado em agosto de 1996, este grupo diretor traçou um plano estratégico para o desenvolvimento da Colaboração. Quatro metas foram identificadas as quais a Colaboração necessitava buscar: a) Assegurar a disponibilidade de revisões sistemáticas de alta qualidade por uma ampla variedade de tópicos de assistência de saúde; b) Maximizar o acesso a essas revisões sistemáticas; c) Adquirir uma independência financeira; e d) Desenvolver e administrar uma estrutura organizacional transparente e eficiente. Uma característica chave da estratégia da Colaboração é desenvolver apropriadamente alianças locais, nacionais e internacionais. Já há vários exemplos encorajadores de alianças que foram formadas entre a Colaboração e outras instituições. Estas alianças variam, desde grupos de revisão com grupos 82 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências comunitários locais que auxíliam nas vários etapas que levam a preparação de revisões sistemáticas relevantes e confiáveis sobre as intervenções em saúde, até ligações nacional entre os centros Cochrane e programas de desenvolvimento de recomedações clínicas. No projeto financiado pelo programa European Union’s Biomed 2, em cooperação com os centros Cochrane na Austrália e no Canadá, foi possível a união de esforços para: a) tradução de materiais da Colaboração para outras línguas que não a inglesa; b) treinamento de instrutores de revisão sistemática e; c) estabelecimento de novos grupos de revisão e Centros Cochrane. Internacionalmente, a Colaboração estrategicamente começou a explorar o desenvolvimento de alianças com organizações interessadas em assistência de saúde, indústrias e organizações de profissionais e consumidores. A Colaboração é ainda muito jovem, mas já realizou um grande feito (Chalmers, 1997). O entusiasmo contínuo e a boa vontade das pessoas combinados com as alianças estratégicas desenvolvidas dentro do contexto dos nove princípios da Colaboração assegurarão o sucesso de responder e corresponder ao legado de Archie Cochrane. References Antman, 1992. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. JAMA 1992;268:240-8. Chalmers, 1992. Chalmers I, Dickersin K, Chalmers TC. Getting to grips with Archie Cochrane’s agenda. BMJ 1992;305:786-8. Chalmers, 1993. Chalmers I. The Cochrane Collaboration: preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care. In: Warren KS, Mosteller F, eds. Doing more good than harm: the evaluation of health care interventions. Ann NY Acad Sci 1993;703:156-63. Chalmers, 1997. Chalmers I, Sackett D, Silagy C. The Cochrane Collaboration. In: Maynard A, Chalmers I, eds. Non-random reflections on health services research: on the 25 anniversary of Archie Cochrane's Effectiveness and Efficiency. London: BMJ Books, 1997:231-249. Cochrane, 1972. Cochrane AL. Effectiveness and Efficiency. Random Reflections on Health Services. London: Nuffield Provincial Hospitals Trust, 1972. (Reprinted in 1989 in association with the BMJ) Cochrane, 1979. Cochrane AL. 1931-1971: a critical review, with particular reference to the medical profession. In: Medicines for the year 2000. London: Office of Health Economics, 1979, 1-11. Cochrane, 1989. Cochrane AL. Foreword. In: Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC, eds. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989. Dickersin. 1994. Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Identifying relevant studies for systematic reviews. BMJ 1994;309:1286-91. Editorial, 1992. Editorial. Cochrane’s Legacy. Lancet 1992;340:1131-2. McDonald, 1996. 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A Colaboração Cochrane. in: Atallah AN, Castro AA, editores. Medicina baseada em evidências: fundamentos da pesquisa clínica. São Paulo: Lemos-Editorial; 1998:87-96. Endereço para correspondência: Centro Cochrane do Brasil Rua Pedro de Toledo, 598 04039-001 São Paulo - SP. Fax: 011 570-0469 E-mail: [email protected] URL: http://www.epm.br/cochrane (4.325 palavras, 115 parágrafos) 84 Atallah & Castro - Medicina Baseada em Evidências Índice Remissivo A ACP Journal Club, 16 Acurácia, 39, 41 Análise estatística, 59, 67 Archie Cochrane, 89 Avaliação crítica dos estudos, 47 B Bandolier, 81 Base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas, 94 Best Evidence, 16, 80 C Cálculo do tamanho da amostra, 58, 66 Campos Cochrane, 92 Categoria da pergunta, 22 Centro Cochrane Britânico, 90 Centro Cochrane do Brasil, 13, 45, 81 Centros Cochrane, 92 Clinical queries, 81 Cochrane controlled clinical trials, 80 Cochrane Database of Systematic Reviews, 94 Cochrane Handbook, 48 Cochrane Library, 46, 79, 93 Cochrane Methodological Database, 80 Colaboração Cochrane, 45, 90 Consentimento informado, 69 Consumer Network, 93 Consumidor, 93 Controvérsia em terapêutica médica, 14 Critérios de exclusão, 65 Critérios de inclusão, 65 Critérios de inclusão e exclusão, 57 Cronograma, 68 D Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), 94 Decisão clínica, 16 Decisões terapêuticas, 13 Descritor, 77 Desfechos clínicos, 66 Diagnóstico, 12 E Effective Care in Pregnancy and Childbirth, 45 Epidemiologia clínica, 11 Especificidade, 78 Especificidade do teste, 39, 40 Estratégia de busca Diagnóstico, 83 Etiologia, 82 Eventos raros, 84 Prognóstico, 83 Revisão sistemática, 84 Revisões narrativas, 84 Tratamento, 82 Estratégia de busca em revisão sistemáticas, 85 Estrutura do projeto de pesquisa, 63 Estudos analíticos, 27 Estudos caso-controle, 30 Estudos coorte, 27 Estudos coortes retrospectivos, 29 Estudos descritivos, 32 Estudos populacionais, 32 Estudos transversais, 33 Etapas da pesquisa, 68 Evidence Based Medicine Journal, 16 F Formulação da pergunta, 11, 21, 47 G Gold standard, 40 Grupo Colaborativo Cochrane de Revisão, 90 Grupos Cochrane de Metodologia, 91 Guidelines, 15 H Habilidades, 15 Handbook, 47 Health Information Resouces Unit, 80 Hipótese, 63 How to read a paper, 80 I Iain Chalmers, 45 Internet, 80 Interpretando a metanálise, 48 Intervalo de confiança, 48 L Local do estudo, 56, 64 Localização e seleção dos estudos, 47 M Manual de procedimentos, 70 Mascaramento, 65 Medicina baseada em evidências, 11 MedLine, 81 MeSH (Medical subject headings, 76 Metanálise, 48 Método estatístico, 66 Module Manager (ModMan), 93 Monitorização do ensaio clínico, 69 85 Índice Remissivo N Netting the evidence, 81 O Relato de caso, 32 Reproductive Human Library, 15, 16 Research and Development Programme, 90 Review Manager (RevMan), 93 Revisão sistemática, 45 Revisões sistemáticas, 13 Objetivo, 64 S P Participantes, 65 Pergunta, 74 Pergunta da pesquisa, 22 Planejamento de um estudo transversal, 33 Planejamento um estudo caso-controle, 30 Planejando um estudo coorte, 28 Plano de intenção, 23 Plano de trabalho e métodos, 64 Preparo de uma revisão sistemática, 47 Princípios da Colaboração Cochrane, 90 Procedimentos, 65 Projeto de pesquisa, 63 Projeto Genoma, 46, 88 Q Questões clínicas, 11 R Randomização, 65 Rede de consumidores, 93 Redução de risco absoluto, 50 Redução de risco relativo, 48 Registro Cochrane de Ensaios Clínicos Controlados (CCTR), 95 86 SciELO, 81 Sensibilidade, 78 Sensibilidade do teste, 39 Séries de casos, 32 Símbolo da Colaboração Cochrane, 88 Sintaxe da pergunta, 11 T Thesaurus, 76 Tipo de estudo, 64 Tratamento, 12 U UpDate Software, 46 V Valor preditivo negativo do teste, 39, 41 Valor preditivo positivo do teste, 41 Variáveis dependentes e independentes, 57 Viés de diagnóstico, 29 Viés de informação, 29 Viés de seleção, 29