The Challenges and Concerns Companies

Clinical Chemistry
Q&A
The Challenges and Concerns Companies Face Pertaining to the US Food and Drug
Administration 510(k) Process for Cardiac Biomarkers
Moderators: Fred S. Apple1,2* and David Morrow3,4
Experts: Christian Zaugg,5 David Hickey,6 Michelle Zaharik,7 John J. Blackwood,8 and Kirsten Jakobsen9
Os Desafios e Preocupações que as Companhias Enfrentam com relação ao Processo
510(k) da Food and Drug Administration dos Estados Unidos para Biomarcadores
Cardíacos
1,2,
2,3
Fred S. Apple, Moderator *, David Morrow, Moderator ,
6
7
8
Christian Zaugg, Expert , David Hickey, Expert , Michelle Zaharik, Expert , John J. Blackwood, Expert and Kirsten
9
Jakobsen, Expert
5
1
Hennepin County Medical Center, Minneapolis, MN;
Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Minnesota, Minneapolis, MN;
3
TIMI Study Group, and
4
Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham & Women's Hospital, Boston, MA;
5
Medical and Scientific Affairs, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Switzerland;
6
Chemistry, Immunoassay and Automation Business Unit, Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY;
7
Product Development, Response Biomedical, Vancouver, BC, Canada;
8
Product Management, Beckman Coulter, Chaska, MN;
9
Radiometer Medical, Copenhagen, Denmark.
2
* Envie correspondência para esse autor para: Hennepin County Medical Center, Clinical Laboratories P4, 701
Park Ave., S. Minneapolis, MN 55415. Fax 612-904-4229; e-mail [email protected].
Troponinas cardíacas I (cTnI)8 e T (cTnT) foram
internacionalmente reconhecidas como os biomarcadores padrões para a detecção da lesão
miocárdica, o diagnóstico do infarto do miocárdio (MI), e a estratificação do risco de pacientes
que apresentam sintomas de síndrome coronária aguda (ACS). Medicina laboratorial, cardiologia e organizações de medicina de emergência
endossaram o uso do valor da troponina de
percentil de 99%, que é derivado de uma população de referência, como o ponto de corte da
tomada de decisão médica. A partir do momento da primeira liberação da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da cTnT
em 1995 até 2010, os testes da cTnT e CtnI
liberados pela FDA foram baseados no ponto de
corte derivado da curva ROC otimizado para
sensibilidade e especificidade diagnóstica. O
teste PATHFAST da cTnI introduzido pela Mitsubishi em 2001 é aparentemente o primeiro
teste liberado pela FDA com base no valor de
percentil de 99% que ajuda no diagnóstico do
MI. Com a crescente literatura que descreve
múltiplos testes de pesquisa de alta sensibilidade da cTnI (hs-cTnI) e um teste da hs-cTnT (comercializado fora dos Estados Unidos, não liberado pela FDA), fabricantes estão enfrentando
novos desafios para trazer para o mercado esses novos testes que usam o percentil de 99%
como o valor do ponto de corte para decisões
médicas. Vários líderes na indústria do diagnóstico in vitro foram convidados a dar seus pontos
de vista sobre importantes questões que afetam os cientistas e clínicos laboratoriais.
Em 30 de Abril de 2010, a FDA publicou um
paper chamado “Pontos para serem Considerados” fornecendo um panorama tanto das
expectativas de desempenho analítico quanto
clínico para testes que deverão ser submetidos
a liberação 510(k) com base no cutoff de percentil de 99%. Quais os principais desafios analíticos e clínicos apresentados por esse documento?
Clinical Chemistry
David Hickey: Nós na Siemens percebemos que a
utilidade dos testes da troponina tem evoluído, e nós
entendemos que nossos
métodos de validar o desempenho de novos testes
da troponina também devam evoluir. Alguns dos desafios analíticos e
clínicos que precisariam ser abordados com base nesse documento são como se segue: Primeiro, o documento é centrado no uso pretendido da “ajuda no diagnóstico do infarto do miocárdio (MI)”. Existem usos clínicos adicionais
reconhecidos para os testes da troponina, tais
como estratificação do risco e lesão cardíaca
induzida pelo procedimento, que não são abordados por esse paper; o uso do cutoff de percentil de 99% pode ser inapropriado para esses
usos clínicos adicionais. Segundo, quando validamos o desempenho do teste para uma reivindicação de “ajuda no diagnóstico do MI”, nós
na Siemens concordamos totalmente que os
estudos sendo feitos no departamento de
emergência devem incluir uma população de
“todos que se apresentarem“. Entretanto, existem outros meios de validar o desempenho do
teste que podem não precisar iniciar um novo
estudo prospectivo. Terceiro, como destacado
no paper, clínicos e cientistas laboratoriais agora reconhecem que aumentos na troponina indicam lesão no miocárdio que pode ou não ser
devido ao MI. Incluir todas as outras condições
potenciais não MI nos estudos clínicos com números suficientes para tornar os resultados válidos seria difícil e possivelmente trabalhoso e
de custo proibitivo. Quarto, o principal desafio
analítico para validar o uso pretendido do “diagnóstico de MI” é a questão em que o diagnóstico de MI será baseado durante o estudo
clínico. Clinicamente, o diagnóstico de MI está
grandemente baseado no aumento e queda dos
valores da troponina, com pelo menos 1 valor
excedendo o ponto de corte do percentil de
99%. Com a elevada sensibilidade analítica dos
novos testes da troponina, é possível que o teste “experimental” resulte em valores que excedam o percentil de 99% e demonstre o aumen-
Q&A
to e queda das concentrações de troponina ao
passo que o “teste de rotina” não. Adicionalmente, o aumento na concentração pode ocorrer mais rapidamente por causa da alta sensibilidade do teste. Se o diagnóstico de MI deve ser
baseado na atual geração de testes da troponina, isso apresentará um dilema. Finalmente, os
testes clínicos sugeridos no documento da FDA
possuem um nível mais alto de complexidade e
requerem mais recursos do que os testes feitos
para estabelecer equivalência substancial para
um dispositivo predicado que é alcançado através de comparações de métodos.
John Blackwood: O desafio
é demonstrar um nível adequado de especificidade
diagnóstica no limite superior de referência do percentil de 99%. Nesse baixo
ponto de corte, a especificidade diagnóstica será dramaticamente mais baixa do que os cientistas
laboratoriais esperam. Isso criará um desafio
educacional para os fabricantes.
Kirsten Jakobsen: O primeiro principal desafio analítico
no desenvolvimento do teste é a falta de padronização/harmonização dos testes da troponina I. Adicionalmente, visto que as diretrizes estão pressionando
para que os testes de alta sensibilidade sejam
capazes de detectar a troponina na maioria dos
indivíduos normais, o segundo desafio analítico
é fornecer um teste com uma aceitável imprecisão final baixa. De um ponto de vista clínico, o
desafio é que estes testes de alta sensibilidade
estejam detectando um número crescente de
pacientes com aumentos de troponina não ACS.
Embora esses aumentos sejam significativos
prognosticamente, clínicos frequentemente
lutam com o diagnóstico e o tratamento desses
pacientes. Nós podemos fazer testes de analitos
específicos, mas não testes definitivos de diagnósticos específicos.
Clinical Chemistry
Finalmente, esse documento requer o uso de
um painel central e independente de adjudicação para determinar a verdade clínica, em vez
de uma comparação analítica com um dispositivo predicado ou concordância com o diagnóstico hospitalar. É um desafio logístico implementar tal processo.
Michelle Zaharik: Os maiores desafios clínicos apresentados pelo documento
estão relacionados com o
elevado tamanho e âmbito
dos estudos clínicos, mudanças nas exigências para
o teste predicado, e a nova
exigência para o uso de um painel de adjudicação. O documento apropriadamente identifica
que o tamanho de um estudo clínico deve ser
baseado em cálculos de potência que usem
uma prevalência de MI de 10%–20%; entretanto, o exemplo fornecido usa uma prevalência de
20%–25%, que não é provável de ser encontrada em uma população do departamento de
emergência de “todos que se apresentarem”
(prevalência, aproximadamente 10%–15%),
portanto subestimando o tamanho do estudo
clínico necessário. Se as outras novas exigências
forem acrescentadas (teste em série, uso de um
painel de adjudicação de 5 membros), o verdadeiro âmbito e custo do estudo clínico desejado
seria pesado e de custo proibitivo.
A FDA também mudou sua abordagem para o
uso de dispositivos predicados e portanto a
equivalência substancial, de modo que submissões da cTnI 510(k) agora estão sendo tratadas
mais como submissões de Aprovação Prémercado. O documento declara que nem uma
comparação do método com um dispositivo
predicado nem o teste de amostras de estudos
clínicos em um dispositivo predicado é necessária, e que o único uso de um predicado é para
comparação do novo dispositivo com o desempenho clínico liberado do predicado. Questões
ainda mais complicadas é que nenhum teste da
cTnI, com a recente exceção do teste Mitsubishi
PATHFAST da cTnI, foi liberado com a sensibilidade e especificidade diagnóstica baseadas no
Q&A
uso do valor de percentil de 99% como o ponto
de decisão médica.
Também digno de nota é o fato de que a eliminação da comparação do método com um dispositivo predicado torna a questão da harmonização do teste da troponina até mesmo mais
obscura, já que a rotulagem liberada é frequentemente o único lugar onde uma comparação
de inclinação entre testes pode ser encontrada.
Não mais necessitando dessa informação como
parte de um novo dispositivo de rotulagem, essa falta de exigência do teste predicado servirá
apenas para obscurecer ainda mais as diferenças entre os testes da cTnI até que os fabricantes façam um esforço combinado para publicar
dados de comparação de métodos em revistas
científicas aceitas. A importância dos estudos
de correlação para os testes da cTnI pode ser
subestimada em termos de educar os usuários
finais sobre as diferenças entre os testes da cTnI
não harmonizados que podem impactar a segurança e eficácia do teste, se incorretos intervalos de referência/valores de ponto de corte
forem usados.
Finalmente, a exigência para o uso de um painel
de adjudicação de 5 membros é pesada e onerosa, e para nosso conhecimento na Response
Biomedical, o benefício em termos de elevada
segurança e eficácia contra comparação com o
desempenho clínico de um dispositivo predicado ainda não foi claramente demonstrado.
Christian Zaugg: Em geral,
o documento da FDA fornece muitos aspectos
úteis, mas termina onde o
consenso científico termina e onde o debate sobre
testes de alta sensibilidade
da troponina começa. Como consequência, fabricantes de testes de alta
sensibilidade da troponina enfrentam grandes
incertezas e risco de desenvolvimento quando
abordam desafios analíticos e clínicos. Para a
indústria de diagnóstico, entretanto, o maior
desafio não surge dos específicos desafios analíticos e clínicos, mas predominantemente da
Clinical Chemistry
falta de consenso hábil e, consequentemente,
da falta de orientação da FDA sobre alguns pontos chave controversos. Como consequência,
fabricantes têm que tomar decisões (potencialmente prematuras) sobre a seleção de assuntos e design de estudo para estudos de valores
de referência assim como para onerosos estudos de acurácia e validação no diagnóstico do
MI agudo. Além disso, a falta de orientação para os testes da troponina em termos tanto de
estratificação do risco quanto da orientação da
terapia em pacientes com ACS pode colocar
esses importantes usos pretendidos fora do alcance dos testes de alta sensibilidade da troponina nos Estados Unidos por algum tempo. Isso
colocará esses testes em substancial desvantagem com os testes menos sensíveis, contudo
previamente liberados. Desse modo, a falta de
consenso hábil e consequente orientação da
FDA podem atrasar tanto a aprovação quanto o
acesso aos testes de alta sensibilidade da troponina.
Como você vê a orientação com relação à inscrição de indivíduos para determinação do valor de referência normal do percentil de 99%?
David Hickey: Nosso entendimento na Siemens
é de que o documento é para ser usado pelos
fabricantes na preparação das discussões da
pré-Investigação da Isenção dos Dispositivos
com a FDA. Embora existam várias sugestões no
documento que sejam apropriadas, o acordo
final sobre os planos dos testes clínicos para
cada novo ou revisado teste da troponina virá
das discussões da pré-Investigação da Isenção
dos Dispositivos com a FDA. A indústria, os clínicos, e a FDA devem fornecer dados quanto aos
indivíduos inclusos na determinação do ponto
de corte do percentil de 99%.
John Blackwood: Visto que existem atualmente
escolas de pensamento concorrentes sobre o
tópico, seria útil esclarecer exatamente como
definir um cardíaco “normal.” Diretrizes específicas sobre critérios de inclusão e exclusão de
indivíduos a serem incluídos nas determinações
do ponto de corte do percentil de 99% são necessárias.
Q&A
Kirsten Jakobsen: A orientação estipula que o
método para pré-qualificar indivíduos normais
seja descrito, mas não fornece orientação sobre
como fazê-lo. Sem tal orientação, os fabricantes
provavelmente não definirão o mesmo método
(por exemplo, inclusão de imagem e testes de
peptídeos natriuréticos além de um questionário e um exame físico), o que pode levar a valores do percentil de 99% que não sejam comparáveis e que sejam confusos para os usuários
finais.
Michelle Zaharik: A escolha da população de
referência “normal” está se tornando mais crucial à luz do movimento em direção aos testes
da hs-cTnI, e a falta de clareza fornecida nesse
documento é preocupante. Não há orientação
firme sobre um número mínimo de indivíduos
de estudo “normais”, e o fabricante meramente
precisa especificar como eles definiram “aparentemente saudáveis.” A complexidade da
harmonização do teste da cTnI será agora agravada pela confusão sobre o que os diferentes
fabricantes considerem ser “normal.” Para consistência, uma clara definição é necessária para
a população usada num estudo “normal”, com
identificação dos critérios obrigatórios de exclusão, co variáveis necessárias, e o número de
indivíduos necessários em cada população de co
variáveis.
Christian Zaugg: A recomendação da FDA forneceu aspectos úteis sobre a determinação do
valor de referência normal do ponto de corte
do percentil de 99%. Esses aspectos incluem
conceitos básicos sobre intervalos de referência
e, até certo ponto, tamanho da amostra. Além
disso, especificações sobre o sexo e idade da
população de referência são solicitadas, visto
que esses fatores potencialmente influenciam o
valor do percentil de 99%. Ainda não está claro
como considerar e equilibrar esses fatores que
influenciam entre os indivíduos inscritos para os
estudos de referência. Adicionalmente, não está
claro quais esforços são necessários para verificar a saúde dos indivíduos inscritos e particularmente a ausência de doença cardíaca estrutural identificável. A falta de consenso hábil e
consequente orientação da FDA sobre esses
Clinical Chemistry
pontos se traduz em um substancial e caro risco
de desenvolvimento por parte dos fabricantes
de testes de troponina, porque para qualquer
estudo de referência, o percentil de 99% resultante e os subsequentes estudos de validação e
da acurácia diagnóstica central podem ser questionados. Como uma segunda consequência,
diferenças nos estudos de referência e nas definições variantes de “testes de alta sensibilidade
da troponina” produzirão comparabilidade
através desses testes até mesmo mais difíceis
do que já tem sido para os testes convencionais
da troponina (predominantemente devido à
falta de padronização). Um consenso hábil sobre o termo “teste de alta sensibilidade da troponina” e caracterização da população de referência é grandemente necessário como base
para recomendações adicionais da FDA e desenvolvimento clínico de sucesso.
Como você vê a orientação com relação à inscrição dos indivíduos para estudos de acurácia
diagnóstica e estudos de validação das reivindicações de sensibilidade e especificidade
diagnóstica?
David Hickey: Para o uso pretendido da “ajuda
no diagnóstico do MI”, os indivíduos inclusos no
estudo devem ser os indivíduos dos intervalos
de referência e todos os que se apresentarem
com dor no peito na população do departamento de emergência.
John Blackwood: Os indivíduos apropriados
para serem inscritos num teste clínico da troponina são todos os pacientes que teriam uma
medição da troponina pedida para ajudar a incluir ou excluir MI agudo sob o atual padrão de
tratamento. A exigência de amostras sanguíneas em série limita a capacidade dos investigadores de abordar toda essa população, já que
um grande número de pacientes que apresentam dor no peito são atualmente descartados
depois de uma única retirada de sangue, contanto que o MI agudo tenha sido eliminado.
Essa exigência resulta em uma alta proporção
dos pacientes com dor no peito, que são de fato
tratados com troponina, sendo excluídos do
estudo. Consequentemente existe potencial-
Q&A
mente uma sub-estimativa da verdadeira especificidade clínica da troponina.
Kirsten Jakobsen: A orientação define a população de pacientes como todos os que se apresentarem à sala de emergência. A recomendação para usar instalações de primeiros cuidados
e para incluir 3 ou mais lugares para garantir
que a população total sendo testada reflita as
diferenças demográficas e geográficas permite
a oportunidade de alcançar especificações de
desempenho significativas para o usuário final.
Nós na Radiometer achamos que os valores
preditivos positivos e negativos devem ser relatados além da sensibilidade e especificidade
diagnóstica. O desafio aqui é que comparado
com gerações mais velhas de testes, os testes
de alta sensibilidade detectarão mais aumentos
da troponina cardíaca não ACS, levando a um
reduzido valor preditivo positivo para MI. Isso
resultará num desafio para educar os clínicos
quanto ao motivo pelo qual os testes de alta
sensibilidade da troponina cardíaca, com suas
características analíticas melhoradas, não melhoram o valor preditivo positivo para MI.
Michelle Zaharik: O documento requer um estudo prospectivo “de todos que se apresentarem” e lista certas co-variáveis e co-morbidades
que devem ser avaliadas. Infelizmente, não há
orientação dada quanto ao que seria considerado um número mínimo de indivíduos de estudo
para serem avaliados em cada categoria (por
exemplo, sexo, idade, fumante, uso de drogas
cardiotóxicas, insuficiência renal, etc.) para gerar suficiente significância estatística, ou se a
associação com as co-variáveis e comorbididades destina-se a ser apenas de observação.
Christian Zaugg: Semelhantemente aos estudos
dos valores de referência, a FDA tem fornecido
recomendações úteis sobre os indivíduos que se
inscrevem para estudos de validação e acurácia
diagnóstica. De acordo com a população de uso
pretendido, esses indivíduos devem ser todos
os que se apresentarem à sala de emergência e
que tenham suspeita de apresentar isquemia
miocárdica, isto é, os pacientes para os quais o
Clinical Chemistry
teste da troponina é de fato pedido. Permanece
obscuro, entretanto, se pacientes com elevações de ST devem ser incluídos no estudo e na
análise estatística da sensibilidade e especificidade diagnóstica. A maioria, mas nem todos, os
pacientes que apresentam elevações de ST serão imediatamente separados para terapia de
reperfusão. Pacientes com MI com elevação
precisa de ST não fornecerão uma segunda
amostra sanguínea e consequentemente não
aparecerão na análise. Contudo, pacientes com
elevações obscuras de ST que não levem à imediata terapia de reperfusão podem ser incluídos
no estudo e na análise estatística. A decisão
quanto a se incluímos ou não esses pacientes
afetará a sensibilidade e especificidade diagnóstica do teste da troponina. Semelhantemente à
população de referência acima, orientação sobre inclusão e análise dos pacientes com ACS
com elevações obscuras de ST seria muito útil.
Como você vê a orientação quanto às recomendações sobre como a análise dos resultados da estratificação dos riscos deve ser abordada tanto para os efeitos adversos de curto
prazo quanto para os de longo prazo?
David Hickey: O documento se concentra no
diagnóstico de MI; ele não cobre a estratificação dos riscos.
John Blackwood: As diretrizes não abordam
especificamente a estratificação dos riscos da
ACS com a troponina. Parece que a FDA pretende publicar diretrizes adicionais com relação
às suas expectativas para os estudos da estratificação dos riscos. Um problema que complica
os estudos da estratificação dos riscos é que as
incidências de 30 dias e 1 ano dos eventos cardíacos adversos são tão baixas em pacientes
com ACS que o número de pacientes necessários para produzir resultados estatisticamente
significativos provavelmente precisaria ser muito grande. Se testes da ACS se tornarem difíceis
demais para gerir, muitas, se não todas, as reivindicações da estratificação dos riscos podem
desaparecer.
Kirsten Jakobsen: Há uma falta de orientação
sobre essa questão que está impedindo que os
Q&A
fabricantes forneçam a informação da estratificação dos riscos para os clínicos. Embora pareça ser um acordo geral na literatura que acompanhamento de curto prazo seja de 30 dias,
orientação sobre a definição e prevalência dos
eventos adversos durante o acompanhamento
(portanto o tamanho da amostra) é necessário.
Michelle Zaharik: Não houve orientação fornecida nesse documento sobre exigências específicas para os estudos da estratificação dos riscos.
Christian Zaugg: Até agora, as recomendações
da FDA têm sido limitadas ao uso pretendido,
“ajuda no diagnóstico do MI.” Consequentemente, a FDA não forneceu qualquer recomendação sobre o uso dos testes da troponina para
a estratificação dos riscos. Na prática clínica,
entretanto, valores de admissão da troponina
contribuem para a avaliação integrada dos riscos dos pacientes com ACS com elevação não
ST, particularmente para avaliação preliminar
dos riscos que se traduz em orientação para
terapia. Especificamente, pacientes com ACS
com elevação não ST com elevados valores da
troponina têm demonstrado se beneficiar da
estratégia do tratamento invasivo precoce e dos
inibidores de glicoproteínas plaquetárias
IIb/IIIa. Por causa da falta de orientação, testes
de alta sensibilidade da troponina provavelmente não serão liberados para estratificação
dos riscos nos Estados Unidos por algum tempo.
Consequentemente, a declaração do uso pretendido do teste PATHFAST da cTnI-II recentemente liberado pela FDA explicitamente exclui a
estratificação dos riscos. Essa exclusão minará
a utilidade clínica de qualquer teste de alta sensibilidade da troponina liberado por causa da
situação estranha que um teste de alta sensibilidade da troponina pode ser usado apenas para
ajudar no diagnóstico do MI. Entretanto, um
segundo, convencional, e menos sensível teste
da troponina (previamente liberado para estratificação dos riscos) terá que ser usado em paralelo para avaliar o risco e guiar a terapia. Essa
situação pode minar o verdadeiro valor médico
dos testes de alta sensibilidade da troponina e o
tratamento clínico dos pacientes. Isso é porque
Clinical Chemistry
Q&A
o benefício dos testes de alta sensibilidade da
troponina no rápido diagnóstico do MI agudo
pode ser parcialmente compensado aplicandose testes menos sensíveis da troponina para
estratificação dos riscos. Ao mesmo tempo, aspectos de segurança dos testes de alta sensibilidade da troponina com relação aos pacientes
que se submetem às estratégias de tratamento
invasivas (injustificadas) devem ser considerados e pesados contra os potenciais benefícios
clínicos do teste. Portanto, orientação e dados
sobre como estabelecer ponto de cortes para
testes de alta sensibilidade da troponina para
guiar a terapia em pacientes com ACS com elevação não ST são urgentemente necessários
para destravar o valor médico total desse testes. Nesse ínterim, esses pontos de corte podem ser derivados de bancos de dados de
amostras tiradas dos estudos de intervenção
dos pacientes com ACS.
Michelle Zaharik: Historicamente, as únicas exigências específicas para uma submissão para o
POC foram incluir os locais do POC no teste clínico para validar o ambiente do uso e os diferentes usuários finais, e realizar estudos de imprecisão tanto com o sangue total quanto com
uma matriz relevante de controles/padrões.
Entretanto, a FDA não abordou os desafios de
uma submissão para testes de sangue total do
POC e especificamente aqueles com nenhuma
reivindicação aprovada da matriz da amostra
alternativa. Isso se tornou relevante durante as
discussões com a FDA sobre a exigência de se
ter que fazer um estudo clínico preliminar para
determinar um valor do percentil de 99% do
teste do POC do sangue total, em vez de testar
amostras caracterizadas congeladas e armazenadas, como pode ser feito com outras plataformas que usam soro ou plasma como seu tipo
primário de amostra.
Como você vê a orientação com relação à diferença nos tipos de estudos que precisam ser
realizados para submissão para a liberação de
um teste no local de tratamento (POC), comparado com um teste no laboratório central?
De relevância adicional para os fabricantes do
POC, embora não formalmente documentado, é
o fato de que tem sido uma realidade aceita de
que os testes do POC podem não ter o mesmo
desempenho em termos de sensibilidade e especificidade analítica e diagnóstica como os testes do laboratório central. Com base nas comunicações coma FDA e a falta de discussão das
exigências do POC nesse documento, está implícito que o POC e os analisadores do laboratório central devem agora demonstrar o mesmo
nível de desempenho. Embora isso seja um objetivo desejável, ele pode não ser imediatamente alcançável, especialmente com a transição
em direção aos testes da hs-cTnI e à evolução
associada das expectativas do desempenho. Se
a intenção da FDA é melhorar a qualidade dos
testes liberados do POC para melhorar a segurança e eficácia, a orientação fornecida, em seu
documento gerou substanciais desafios que
podem parar ou inibir as submissões para que
testes melhorados do POC venham para o mercado. No fim, isso significa que os atuais testes
do POC permanecerão no mercado, fazendo
com que não haja o favorecimento de uma inovação e nem a melhora da segurança e eficácia
dos testes do POC.
David Hickey: Todos os testes quantitativos da
troponina devem ser desenvolvidos, verificados,
e validados tão robustamente quanto possível.
A FDA geralmente requer que testes destinados
ao uso no POC sejam testados naquele cenário.
Pode ser um substancial desafio achar cenários
para o POC nos quais os estudos contemplados
por esse documento possam ser realizados.
Kirsten Jakobsen: Não existem recomendações
específicas do POC com relação ao desempenho
além do consenso geral de que esses dispositivos devem lutar para ter um desempenho analítico e clínico tão próximo quanto possível dos
instrumentos do laboratório central. A grande
diferença entre os estudos dos instrumentos do
POC e do laboratório central é que no primeiro
o teste deve ser realizado pelos usuários finais
alvo, incluindo os enfermeiros das salas de
emergência.
Clinical Chemistry
Christian Zaugg: Nenhuma recomendação específica da FDA foi fornecida para testes da troponina do POC. Os critérios da troponina da
Definição Universal do MI são independentes
dos testes e das plataformas, e não há razão
óbvia do porquê testes quantitativos da troponina do POC devam ter diferentes exigências de
desempenho daquelas dos testes do laboratório
central .
Com o desenvolvimento contínuo dos testes
de alta sensibilidade da troponina, que novos
desafios analíticos surgem da implementação
desses testes em seus atuais instrumentos/plataformas?
David Hickey: Nós na Siemens não antecipamos
quaisquer desafios incomuns no desenvolvimento da próxima geração dos testes da troponina.
John Blackwood: Um teste que exibe um intervalo dinâmico que abrange muitas ordens de
magnitude e que mantem a imprecisão e acurácia em baixas concentrações é um desafio analítico. À medida que novas informações com relação às isoformas e complexos de troponina
surjam, baixas concentrações de troponina podem ser difíceis de medir precisamente.
Kirsten Jakobsen: É sempre um desafio melhorar a imprecisão e desse modo reduzir o limite
de quantificação para um teste.
Michelle Zaharik: A capacidade de confiavelmente detectar cTnI em baixas concentrações
de nanograma por litro em uma população
“normal” com ≤10% CV no percentil de 99% é
um substancial desafio, não apenas para a atual
plataforma de fluxo lateral da Response Biomedical RAMP mas para todos os prospectivos
fabricantes de um tipo de fluxo lateral do teste
da cTnI. Desse modo, nós na Response Biomedical acreditamos que o sucesso dos testes de
fluxo lateral da cTnI no departamento de emergência poderiam ser seriamente comprometidos.
Christian Zaugg: Em contraste com muitos outros biomarcadores, o intervalo de decisão clínica para as troponinas está próximo dos limites
Q&A
analíticos mais baixos dos testes. Além do coeficiente sinal-ruído e das potenciais interferências, um grande desafio tem sido, portanto alcançar uma alta sensibilidade e uma baixa imprecisão no intervalo mais baixo da concentração através de todas as versões e plataformas
dos testes. Desse modo, fabricantes de testes
precisam fornecer valores consistentes do percentil de 99% e imprecisão através das versões
e plataformas dos testes. Além disso, os testes
precisam fornecer uma baixa imprecisão no intervalo mais baixo da concentração, isto é,
abaixo do ponto de corte do percentil de 99%
até o limite de detecção (<10% CV no percentil
de 99% como requerido e um CV clinicamente
aceitável de <20% no limite de detecção). De
acordo com a Definição Universal do MI, o intervalo da concentração abaixo do percentil de
99% é relevante para o diagnóstico do MI agudo, também. Especificamente, um valor acima
do percentil de 99% é necessário, juntamente
com um aumento e/ou queda da troponina.
Como uma consequência lógica, um dos 2 valores em série da troponina pode estar abaixo do
percentil de 99%. Contudo, o valor abaixo dos
ponto de cortes fornece informação útil com
relação ao importante critério de aumento e/ou
queda e portanto precisa ser tão preciso quanto
possível. Valores mínimos de mudança para o
critério de aumento e/ou queda da troponina
ainda são uma questão de debate. Qualquer
critério como esse dependerá criticamente da
imprecisão do teste ao redor do valor do ponto
de corte e portanto será dependente do teste.
Algoritmos validados específicos dos testes,
portanto serão provavelmente uma necessidade para ajudar os clínicos no uso rotineiro dos
testes de alta sensibilidade da troponina.
Qual você considera a maior barreira potencial que os fabricantes de diagnósticos enfrentam quando visam introduzir novos testes da
troponina?
David Hickey: Para a bem-sucedida introdução
e adoção de novos testes da troponina ou testes para outros marcadores cardíacos com maior sensibilidade, é da mais alta importância que
a comunidade global do tratamento da saúde
Clinical Chemistry
(médicos e cientistas laboratoriais) sejam bem
educados sobre a melhor maneira de usar, interpretar, e agir usando a informação que os
testes fornecem. Sem esse nível de rigor, a utilização apropriada do teste não será realizada.
John Blackwood: A próxima geração dos testes
da troponina necessitará de um nível melhorado de reprodutibilidade e sensibilidade na extremidade final do intervalo analítico de medição. Recente orientação requer testes analíticos
e clínicos mais rigorosos e complexos para
apoiar as submissões dos testes da troponina.
Kirsten Jakobsen: A maior barreira é que os
líderes de opinião estão pressionando pelos
testes de alta sensibilidade mas a maioria dos
clínicos têm dificuldades em lidar com os resultados fornecidos por esses novos métodos. Haverá uma necessidade de valores úteis δ otimamente capazes de diferenciar entre “nenhuma elevação,” “elevação aguda,” e “elevação aguda devido ao MI.” Isso necessitará de
mais dados sobre a variação biológica, tanto
nos indivíduos saudáveis quanto nos pacientes
que apresentam dor no peito.
Michelle Zaharik: O custo necessário para estudos clínicos maiores com testes em série e as
exigências de revisão do painel de adjudicação é
uma importante barreira, especialmente para
companhias menores que não possuem os bolsos fundos dos líderes da indústria. Adicione a
isso as incertezas que permanecem ao definir
várias exigências do estudo, e isso resulta na
submissão de um 510(k) que se torna uma situação de alto risco, resultando em um sentimento de grande inquietação que pode impactar o
número de fabricantes dispostos ou capazes de
perseguir uma nova submissão da troponina.
Christian Zaugg: As 3 principais barreiras para
introduzir novos testes da troponina estão relacionadas em grande parte com as novas expectativas reguladoras e uma falta de orientação. A
primeira barreira potencial consiste de cronogramas, custos e riscos de desenvolvimento
acentuadamente crescentes. Essa barreira é
predominantemente devido às novas expectativas reguladoras (declaradas no documento da
Q&A
FDA acima mencionado), assim como uma falta
de consenso hábil e orientação da FDA sobre os
aspectos críticos, que foram discutidos anteriormente. Custos e riscos crescentes, assim como pressão contínua para reduzir os preços dos
testes diagnósticos, eventualmente minarão os
retornos no investimento e farão com que os
fabricantes repensem o desenvolvimento de
novos testes da troponina.
Uma segunda barreira potencial para os novos
testes da troponina é a posição da FDA de limitar as exibições dos testes ao intervalo de concentração acima do percentil de 99% quando o
teste for usado para ajudar no diagnóstico (e
não para a estratificação dos riscos). Essa posição enfraquece as propriedades de alta sensibilidade dos testes de alta sensibilidade da troponina. Além disso, ela pode minar a capacidade
desses testes serem usados de acordo com a
Definição Universal do MI que permite 1 de 2
valores abaixo do percentil de 99% (veja acima).
Uma terceira barreira é a falta de orientação
sobre o uso pretendido da troponina para estratificação dos riscos e orientação da terapia em
pacientes com ACS. Isso presumivelmente causará grandes atrasos ou até mesmo impedirá a
liberação de testes de alta sensibilidade da troponina para esses importantes usos pretendidos. Isso é exemplificado pelo recentemente
liberado teste PATHFAST da Mitsubishi, que não
deve ser usado para estratificação dos riscos.
Consequentemente, até mesmo quando liberado para ajudar no diagnóstico do MI agudo nos
Estados Unidos, esses testes estarão em substancial desvantagem comercial com os testes
menos sensíveis que foram anteriormente liberados para estratificação dos riscos. Isso pode
minar as decisões dos fabricantes de desenvolver testes de alta sensibilidade da troponina nos
Estados Unidos.
Qual é a principal questão que você ouve os
seus clientes levantando com relação aos atuais testes comerciais para troponina?
David Hickey: Os clientes estão felizes com o
desempenho dos testes comerciais da Siemens.
Clinical Chemistry
Q&A
As primeiras questões que os clientes levantam
giram em torno da sensibilidade diagnóstica
desses testes e da interpretação apropriada dos
resultados. Se os clientes não estiverem cientes
de que eles podem observar elevados resultados da troponina em ACS não MI, eles podem
incorretamente perceber alguns elevados resultados da troponina como “falso-positivos.” A
maioria dessas preocupações é resolvida com
educação e consulta adicional.
fase logo após a conversão do teste convencional para o teste da hs-cTnT. Entretanto, essa
preocupação pode ser adequadamente abordada pela preparação e educação dos clínicos e
dos médicos laboratoriais sobre as etiologias
não ACS dos aumentos da troponina, a importância de um aumento e/ou queda nos valores
em série da troponina, e de que o teste da troponina (como outros biomarcadores) não devem ser usados sem o contexto clínico.
John Blackwood: Resultados falso-positivos de
testes comerciais atualmente disponíveis são a
maior questão. Além disso, existe considerável
frustração no mercado de que um padrão internacional satisfatório para troponina não exista, que pode fazer com que os testes comerciais
não sejam todos alinhados analiticamente.
O que você vê como o futuro do desenvolvimento adicional para a troponina ou outros
biomarcadores?
Kirsten Jakobsen: Como mencionado anteriormente, a principal queixa é o crescente número
dos aumentos da troponina devido à causas não
ACS. A segunda é a incapacidade de eliminar o
MI em <2 hs.
Michelle Zaharik: A maioria das preocupações
dos clientes da Response Biomedical se relaciona com a falta de harmonização do teste, onde
eles são incapazes de usar os mesmos pontos
de corte e intervalos de referência para múltiplas plataformas. Essa questão se torna crítica
quando um local decidiu que a adição de um
método do POC é necessária para satisfazer o
tempo de execução recomendado pelos atuais
Colégio Americano de Cardiologia/diretrizes da
Associação Cardíaca Americana para MI agudo.
Christian Zaugg: Os clientes não têm relatado
grandes preocupações relacionadas com o teste
contemporâneo (de quarta geração) da cTnT. O
teste da hs-cTnT (de quinta geração) foi desenvolvido para satisfazer as exigências da Definição Universal do MI. Como resultado da melhorada sensibilidade analítica, a especificidade
diagnóstica clínica de todos os testes de alta
sensibilidade da troponina é reduzida. Por consequência, reduzida especificidade diagnóstica
e elevados números de resultados de testes
positivos da troponina têm sido a principal preocupação com os clientes, particularmente na
David Hickey: À medida que a sensibilidade
analítica dos testes da troponina continue a melhorar, o potencial para expandir a utilidade
clínica dos testes da troponina existe. Está dentro do reino da possibilidade que a utilidade da
troponina possa se expandir de tal modo que o
teste não mais seja usado primeiramente no
cenário to tratamento agudo para pacientes
com suspeita de MI. O futuro dos novos biomarcadores cardíacos ainda está se materializando. Com o fardo da doença cardiovascular se
expandindo à medida que a população global
continua a envelhecer, pesquisadores e fabricantes precisarão se concentrar em identificar
novos marcadores — e novos usos para os biomarcadores existentes — o que permitirá que
os clínicos façam mudanças distintas na prática
clínica, desse modo melhorando os resultados e
reduzindo o custo do tratamento para os pacientes que eles tratam.
John Blackwood: Laboratórios estão sempre
sendo pressionados a obter seus resultados da
troponina mais rapidamente. Novas tecnologias
podem permitir tempos mais rápidos de testes
combinados à melhorada sensibilidade analítica
final baixa. Eu vejo a necessidade de que o cientista laboratorial e o médico recebam educação
e orientação dos fabricantes de diagnósticos in
vitro sobre como usar da melhor maneira os
testes da troponina. Adicionalmente, novos
marcadores podem preencher ainda mais lacunas ao longo da evolução da doença cardiovascular.
Clinical Chemistry
Kirsten Jakobsen: Nós na Radiometer certamente precisamos ver os esforços do Grupo de
Trabalho da IFCC para que a padronização/harmonização da cTnI tenha sucesso. Com
as discrepâncias observadas entre os testes de
quarta e quinta geração da troponina T, podemos considerar também trabalho semelhante
sobre cTnT. Em ambos os casos, uma padronização “clínica” também pode provar ser útil.
Michelle Zaharik: O futuro próximo parece incerto para o desenvolvimento e liberação de
novos testes da troponina até que várias questões discutidas nesse artigo sejam abordadas,
ou pela FDA através de divulgação pública ou de
documentos de acompanhamento da orientação, ou através de evidência indireta adquirida
a partir dos subsequentes testes liberados da
troponina. Fabricantes podem escolher interromper a submissão de novos documentos da
cTnI 510(k) para a FDA e em vez disso focar os
mercados fora dos Estados Unidos que aceitam
mais facilmente as inovações e o avanço. Espera-se que isso ocorra apenas no curto prazo e
que as discussões entre a FDA e os fabricantes
logo resultem em clareza e consenso.
Christian Zaugg: Uma futura ferramenta útil na
rotina clínica diária provavelmente serão os algoritmos para desempenho diagnóstico diferencial rápido e otimizado para incluir ou excluir
o MI agudo em pacientes com dor no peito no
departamento de emergência. Esses algoritmos
podem considerar vários ponto de cortes, critérios de aumento/queda, e o contexto clínico
para fornecer rápida inclusão/exclusão e melhorar a especificidade diagnóstica. Tais algoritmos provavelmente serão específicos do teste e cada um deve ser apoiado por sólida evidência clínica. Um algoritmo para rápida inclusão/exclusão do MI agudo dentro de 1–2 hs
após admissão ao departamento de emergência
foi mostrado para o teste da hs-cTnT. Além disso, a introdução dos testes de alta sensibilidade
da troponina deixou espaço muito limitado para
outros biomarcadores no diagnóstico do MI
agudo ou no infarto recorrente. Existe claramente mais espaço para biomarcadores prognósticos adicionais, já que eles fornecem infor-
Q&A
mação incremental que é útil para guiar a terapia em pacientes com ACS de elevação não ST
de médio e alto risco.
Notas de Rodapé
8
Abreviações não padronizadas:
cTnI, troponina cardíaca I; cTnT, troponina cardíaca T; MI, infarto do miocárdio; ACS, síndrome coronária aguda; FDA, Administração de
Drogas e Alimentos dos Estados Unidos; hscTnI, cTnI de alta sensibilidade; POC, local de
tratamento.
Contribuições dos Autores: Todos os autores
confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os
3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de
dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos
de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completarm o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse.
Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: C. Zaugg, Roche Diagnostics; D. Hickey, Siemens Healthcare Diagnostics; M. Zaharik, Response Biomedical Corporation; J.J. Blackwood, Beckman Coulter; F.S. Apple, Clinical Chemistry, AACC; D.A. Morrow, Clinical Chemistry, AACC.
Consultor ou Papel Consultivo: F.S. Apple, Instrumentation Laboratories, Abbott Diagnostics,
and Ortho Clinical Diagnostics; D. Morrow,
Beckman Coulter, Roche, Siemens, Instrumentation Laboratories, and Ortho Clinical Diagnostics.
Posse dos Valores: Nada a declarar.
Honorários: F.S. Apple, Abbott Diagnostics, Instrumentation Laboratories, and Alere; D. Morrow, Roche.
Fundo de Pesquisas: F.S. Apple, Abbott Diagnostics, Roche Diagnostics, Radiometer, Sie-
Clinical Chemistry
mens, Response Biomedical, Instrumentation
Laboratories, Bio-Rad, Ortho Clinical Diagnostics, BRAHMS, and Genetech.
Testemunho Hábil: Nada a declarar.
Nota: Numa tentativa de apresentar todos os
pontos de vista sobre esse tópico a FDA foi convidada a participar dessa Q&A mas recusou.
Q&A
Recebido para publicação em 19 de Setembro
de 2011.
Aceito para publicação em 22 de Setembro de
2011.
© 2012 The American Association for Clinical
Chemistry
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views
presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2012; 58 no. 1 3138, by permission of AACC. Original copyright © 2011 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please
refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2012; 58 no. 1 31-38, por permissão da AACC. Cópia original © 2011 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à
fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”