Antônio Luiz Almada Horta – Trocando Idéias XIX


XIX TROCANDO IDEIAS - 2015
Citologia no seguimento e na investigação
ANTONIO LUIZ ALMADA HORTA
15/08/15
CÂNCER DE COLO- RASTREIO
Método

A realização periódica do exame citopatológico
continua sendo a estratégia mais adotada para
o rastreamento do câncer do colo do útero
(WHO, 2010).
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA (Brasil).
15/08/15
Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento
do Câncer do Colo do Útero. Rio de Janeiro: INCA2011
CITOLOGIA - RASTREIO
IMPORTÂNCIA DA
COBERTURA
15/08/15
IARC 2005. Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention - Volume 10.
XIX TROCANDO IDEIAS - 2015
Citologia
no seguimento

15/08/15
CITOLOGIA- SEGUIMENTO
Quando há indicação para colposcopia?
15/08/15
85 %
15/08/15
LSIL = 0,8% + ASC = 1,2 %
ASC US –
41%
ASC H –
7%
SEGUIMENTO DE CASOS DE ASC

SUBJETIVIDADE DO
PROBLEMAS
DIAGNÓSTICO

VARIABILIDADE ENTRE
OBSERVADORES
– 35 A 45% (AmSocCit
2010)

AUSÊNCIA DE CITÉRIOS
ESPECÍFICOS

VÁLVULA DE ESCAPE AO
MAL PROFISSIONAL 15/08/15
PROVAVELMENTE NÃO
NEOPLASICO
FRANÇA 2002
INGLATERRA 2004
AUSTRALIA 2005
NOVA ZEL 2008
EUA -2008
15/08/15
SEGUIMENTO DE CASOS DE ASC
NOVA CITO EM 6 MESES
Melhor cenário
Melhor cenário
15/08/15
DE ASC
SEGUIMENTO DESURPRE
CASOS
SA?
N0VA CITO EM 6
MESES
Pior
cenário
15/08/15
SEGUIMENTO DE CASOS DE ASC
risco HSIL/ca em 2 anos – 15 a 30 x >
cito normal
Follow up ascus 536.698
mulheres
Repetição após dois
ascus:

28 a 42% normal

50% normal

20 a 54 % baixo grau

38,6 % baixo grau

5 a 18% alto grau

10.7% alto grau

0,3 a 4% ca invasor
15/08/15
SEGUIMENTO DE CASOS DE BAIXO
GRAU

TRATAR INFLAMAÇÃO
OU ATROFIA

REPETIR A CITO EM 6
MESES

SE NEGATIVA 2 X –
ROTINA

SE POSITIVA - COLPOSCOPIA
15/08/15
XIX TROCANDO IDEIAS - 2015
Citologia no seguimento
SITUAÇÕES ESPECIAIS
N0VA CITO EM 6 MESES
15/08/15 PROBLEMA - RISCO DE FALSO
POSITIVO
XIX TROCANDO IDEIAS - 2015
Citologia
na investigação
ACURÁCIA

15/08/15
ACURÁCIA DO
EXAME CITOPATOLÓGICO
Data Synthesis: 94 studies of the conventional Pap test and three
studies of monolayer cytology met inclusion criteria.
Conclusions: Insufficient high-
quality data exist to estimate
test operating characteristics
15/08/15
ACURÁCIA DO
EXAME CITOPATOLÓGICO

Baixa sensibilidade
- NIC 30% a 87% - média 47%*
- NIC2+ dados 60.000 mulheres - média 53%**

Alta especificidade
- NIC 86% a 100% - média 95%*
**Cuzick et al. Overview
of the European
and North American
- NIC2+
dados
60.000
mulheres
média
96%**
*Nanda
et al. Accuracy of
the Papanicolaou
test in screening
studies on HPV testing in primary cervical cancer screening.
for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic
15/08/15
Int J Cancer 2006; 119 (5): 1095-1101.
review. Ann Intern Med 2000; 132 (10): 810-819.
15/08/15
http://www.inca.gov.br/inca/Arquivos/HPV/relatorio%20do
%20estudo%20HPV.pdf
15/08/15
http://www.inca.gov.br/inca/Arquivos/HPV/relatorio%20do
%20estudo%20HPV.pdf
TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO
50
ANOS
CITOLOGIA
CONVENCIONAL
15/08/15
CITOLOGIA EM BASE
LÍQUIDA
Citologia em meio líquido

Tecnologia que revolucionou o teste de Papanicolaou e é responsável
mundialmente por grande maioria dos exames de prevenção.

Foco em resolver problemas clássicos do teste convencional em colheita
e leitura da amostra.

Facilitador da automação em citopatologia
APROVAÇÃO FDA :
THIN PREP – CYTYC CO (MA,
Kolplast)
SUREPATH – autocyte, cytorich
– TriPath Inc (BD)
15/08/15
Citologia em Meio Líquido

Eficácia para detecção de NIC2+:
- Acurácia absoluta:
S: 90% (IC 95% 82-95%)
E: 65% (IC 95% 50-67%)
- Acurácia relativa x citologia convencional:
SR: 1,03 (IC 95% 0.97-1,09) 3% >
ER: 0,91 (IC 95% 0,84-0,98) 9% <
15/08/15
Arbyn M et al. Obstet Gynecol
2008; 111(1):167-77.
CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA
POSSIBILIDADE DE
REALIZAÇÃO DO DNA
HPV NA AMOSTRA
ASC US
REFLEX TEST – ALTS STUDY*
REALIZAÇÃO DE OUTROS TESTES DSTs POR BIO MOL:
Chlamydia, Neiseria
*Kulasingam SL, Kim JJ, Lawrence WF, et al.: Cost-effectiveness analysis based on the atypical squamous cells of undetermined
significance/low-grade squamous intraepithelial lesion
Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 98 (2): 92-100, 2006.
15/08/15
TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO
Citologia Automatizada

Vantagens:
- Aumento da produtividade
- Redução do trabalho humano
- Telepatologia
15/08/15
Bibbo
M,
Wilbur
D.
Comprehensive
Cytopathology.
Estado da arte:

Automação em citologia
q
Scaning automatizado das lâminas – PRÉ SCREENING
q
Identificação de “campos atípicos” - FOVs:
densidade nuclear X tamanho e forma citoplasmática
(Imaging analysis with artificial neural network)
q
Adequada reprodução de imagens celulares no
monitor, para avaliação humana
q
Identificação de casos de alto risco para
leitura manual com microscopia automatizada
Bibbo
M,
Wilbur
15/08/15
D.
Comprehensive
Cytopathology.
Screening com localização guiada
ThinPrep Imaging System
Identifica 22 campos em cada
lâmina s
Zona-alvo
com células abnormais
Objetos de Interesse
Fields
of View (FOV)
15/08/15
Técnicas Citológicas
Citologia Automatizada

Eficácia para detecção de NIC2+ quando
comparada com citologia convencional:
- SR: 0,92 (IC 95% 0,89 – 0,95) 8% <
- ER: 1,006 (IC 95% 1,005 – 1,007) 0,6% >
15/08/15
Kitchener HC et al. Lancet Oncol 2011; 12(1):56-64.
Prevenção do câncer de colo

Clássico tripé diagnóstico :
citologia, colposcopia, histologia

Citologia em base líquida
q Novas tecnologias
– ampliando o tripé
com testes de HPV
15/08/15
TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO
Novas Tecnologias de Rastreio

Biologia Molecular
- Testes de HPV Oncogênico
- Citometria de fluxo
15/08/15
Biologia Molecular
Outras técnicas
Maior especificidade e VPP

m-RNA:
-
PreTect HPV-Proofer (NorChip, AS, Klokkarstua,Norway): E6/E7, 5 subtipos
- Aptima HPV Assay (GenProbe, San Diego, CA, USA): E7, 14 subtipos

Genotipagem:
- Cervista HPV 16/18 (Hologic, Madison, WI, USA): Invader
-
RealTime High Risk HPV test (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL, USA): PCR, subtipos 16 e
18
- Linear Array HPV genotyping test (Roche Molecular Diagnostics, Pleasanton, CA,
Cox
JT. History of the use of HPV
testing in cervical screening and in
15/08/15
USA): PCR, 37 subtipos
the
management of abnormal cervical screening results. J Clin Virol
CAPTURA HIBRIDA /
Cuzick et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening
in developed and
developing countries. Vaccine 2008; 26 Suppl 10: K29-41.
CITO
15/08/15
Biologia Molecular
Teste de DNA-HPV Oncogênico CH2

Eficácia para detecção de NIC2+:
- Acurácia absoluta:
S: 90% (IC 95%: 86%-93%)
E: 88% (IC 95%: 86%-90%)
- Acurácia relativa x citologia:
15/08/15
SR: 1,33% (IC 95%:1,20%-1,47%) 33% >
Cuzick J et al. Vaccine 2008; 26 Suppl 10:K29-41.
Rastreio Hoje
PAP: PAISES EM DESENVOLVIMENTO
PAP + DNA HPV > 30 ANOS: ALGUNS MODELOS EM TESTE EM
PAISES DESENVOLVIDOS
Rastreio Futuro?
DNA HPV COMO SCREENING?
CITOLOGIA COMO TRIAGEM?
Detecção de NIC2+
ALTA SENS
BAIXA ESPECIF
- Genotipagem
- mRNA
- p16
- outro?
Cuzick J et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer
developing countries. Vaccine 2008; 26 Suppl 10: K29-41
15/08/15
screening in developed and
15/08/15
Cuzick J et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel
TENDÊNCIAS - LINHA DO TEMPO
 HPV NO RASTREIO – CITO COMO TRIAGEM
MUDANÇA DE PARADIGMA
CITOLOGIA NA INVESTIGAÇÃO
DOS CASOS HPV POSITIVOS
15/08/15
Biologia Molecular
Testes de DNA-HPV Oncogênico

Vantagens:
- Teste objetivo.
- Alta sensibilidade e VPN (99-100%): ausência de lesões
precursoras ou câncer em mulheres com teste negativo
15/08/15
Cuzick J et al. Overview of human papillomavirus-based and other
- Possibilidade de diminuição da periodicidade do rastreio
Problema 1 – DNA HPV não é doença
Cervical ca, a
relatively rare
consequence of a
common infection
Câncer cervical : 0.493 milhões em 20021
Lesões de alto grau:
10 milhões 2
Lesões de baixo grau:
30 milhões
Verrugas genitais:
30 milhões 3
oença
1.
2.
3.
Infecção pelo
HPV sem
anormalidades
detectáveis:
300 milhões 2
, a widely
HPV infection,
prevalent and
easily
15/08/15
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108.
2. Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde; 1999:1–22.
transmitted
3. Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:1–6.
Problema 2 - Eficácia x Custo-efetividade
15/08/15
Edição do dia 05/08/2015
05/08/2015 14h13 - Atualizado em 05/08/2015 14h45
Dólar at inge maior valor desde março de 2003
e é comercializado a R$ 3,49
15/08/15
http://www.inca.gov.br/inca/Arquivos/HPV/relatorio%20do
%20estudo%20HPV.pdf
Biologia Molecular
custo efetividade
•
Modelo universal:
-
países desenvolvidos mostram queda mortalidade por citopatológico.
teste de HPV ainda não é usado sistematicamente como método de
rastreamento.
•
Estudos de eficácia e custo-efetividade:
-
-
-
estudos de custo-efetividade realizados para outros países não são
tecnicamente aplicáveis no Brasil pela grande diferença da composição de
custos.
testes de detecção de HPV foram conduzidos de acordo com protocolos que
garantiram população-alvo e periodicidade específicas em condição inerente
ao escopo experimental ou em contexto de programas de rastreamento
organizados.
15/08/15
Problema 3 – Brasil
•
Realidade:
cenário de rastreamento oportunístico
não observância às diretrizes pelos profissionais de saúde e pelas usuárias.
•
Mudança de estratégia:
– estabelecimento de novas diretrizes clínicas, com perda de produtividade
temporária
necessidade de treinamento e capacitação de recursos humanos para a
assistência nos níveis de rastreamento, diagnóstico e tratamento
-
15/08/15
XIX TROCANDO IDEIAS - 2015
Citologia
na investigação

impacto da vacina HPV

15/08/15
REDUÇÃO DE PAP ANORMAL APÓS VACINA HPV
15/08/15
IMPACTO NA PREVENÇÃO DE CÂNCER DE COLO NA ERA
PÓS VACINA HPV
REDUÇÃO DE PAP ANORMAL APÓS VACINA HPV
ESTATISTICAMENTE LENTA E PROGRESSIVA POR:
-
Levas progressivas de adolescentes chegando a vacinação
-
Tempo entre vacinação e data de início de screening
-
Tempo de latência entre infecção e doença
-
RESULTADO: Impacto a longo prazo
entre 10 a 15 anos do início da política de vacinação
15/08/15
O rastreio deve continuar na população vacinada?
SIM

Apenas 2 tipos oncogênicos: 70% dos casos de câncer
15/08/15
WHO/ICO Information Centre on
HPV and Cervical Cancer (HPV
Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in
XIX TROCANDO IDEIAS - 2015
Citologia
na investigação

impacto da prevalência

das lesões pós vacina
15/08/15
Qual será o impacto nos VP?
CENÁRIO COM SENSIB E ESPECIF MANTIDAS CONSTANTE E
MODIFICAÇÃO DA PREVALÊNCIA
Vacinas
HPV
15/08/15
Franco E et al. Issues in planning cervical cancer screening in the era of
Impacto qualitativo na citologia
Após vacina
10%

Após DNA-HPV+
1%
Diminuição S/VPN,
aumento FN:
1%

50%
Aumento S/VPN,
diminuição FN:
- monotonia de casos negativos
- estímulo por casos positivos
- leitura menos meticulosa
- leitura mais cuidadosa
- < identificação de anormalidades

Diminuição E/VPP,
aumento FP:

Aumento E/VPP,
diminuição FP:
15/08/15- maior treinamento
- medo de perder alteração relevante
Franco E et al. The expected impact of HPV vaccination on the accuracy
- supervalorização de casos negativos
- equilíbrio entre casos + e –
15/08/15
Ferenczy A. Cervical cancer prevention: the blessing of molecular technology. HPV Today 2008; 15: 1-4
FUTUROLOGIA
Qualquer semelhança com pessoas ou fatos reais terá sido mera coincidência...

Atenção, essas propostas não são baseadas em evidências
científicas já comprovadas e validadas, e sim em suposições,
especulações e modelos matemáticos.

Por isso é crucial monitorar a longo prazo o impacto da
vacinação, em termos de cobertura vacinal e eficácia para
redução de lesões e do câncer cervical.
15/08/15
FLAVIA MIRANDA CORREA, INCA 2012,
Recomendações
Rastreamento
Método
•
A realização periódica do exame citopatológico
continua sendo a estratégia mais adotada para o
rastreamento do câncer do colo do útero
World Health Organization. Programmes and projects. Cancer. Screening and early detection of cancer. Disponível em: http://
15/08/15
www.who.int/cancer/detection/cytologyscreen/en/index.html
(acessado em 19/06/2015).
Citologia no seguimento e na investigação
obrigado
15/08/15
almadahorta@dasa.
com.br
Qual será o impacto no número de FN?
Diminuição FN
sen
sib
S = VP / VP+FN
Aumento S
Possibilidade de aumento no intervalo do rastreio
15/08/15
Myers E et al. The current and future role of screening in the era of HPV
Qual será o impacto no número de FP?
ESP
EC
Aumento FP
E = VN / VN+FP
Diminuição E
Possibilidade de aumento
no sobrediagnóstico e
15/08/15
Myerssobretratamento
E et al. The current and future role of screening in the era of HPV
15/08/15
http://www.inca.gov.br/inca/Arquivos/HPV/relatorio%20do
%20estudo%20HPV.pdf
ACURÁCIA DO
EXAME CITOPATOLÓGICO
DEFINIÇÃO DE PADRÃO OURO?
PONTO DE CORTE PARA CITO POSITIVA?
 Para
NIC I X ASC US
S= 68% E=
75%
Para NIC
2+ X TESTE
LSIL CONTRA
S=70%
E=
CONTROLE
DE ÚNICO
REPETIÇÃO
PARA
80%HSIL SENSIBILIDADE DE 55* A 80%**
* Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W, et al.: The validation of cervical **Benoit AG, Krepart GV, Lotocki RJ: Results of prior cytologic
cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta
Cytol 35 screening in patients with a diagnosis of Stage I carcinoma of the
15/08/15
cervix. Am J Obstet Gynecol 148 (5): 690-4, 1984. *.
(1): 8-14, 1991 Jan-Feb
Qual será o impacto de queda de NIC2+
no rastreio?
S = VP / VP+FN
Teste
Lesão
presente
Lesão
ausente
Total
Positivo
VP
FP
T+
Negativo
FN
VN
T-
Total
L+
L-
N
E = VN / VN+FP 15/08/15
VPP = VP / VP+FP
VPN = VN /VN+FN

ECR Finlândia, inserido no programa de rastreio organizado com base
populacional

108.425 mulheres

DNA-HPV oncogênico + triagem citológica X Citologia

Detecção de NIC2+: SR 1,39
(IC 95% 1,03-1,88)
15/08/15
39% >
Leinonem M et al. J Natl ER
Cancer
Inst 2009; 101(23):1612-23.
=