portadores de filariose bancroftiana
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portadores de filariose bancroftiana
1 MARIA ELIETE PINHEIRO AVALIAÇÃO RENAL DE PACIENTES PORTADORES DE FILARIOSE BANCROFTIANA Tese apresentada à Escola Paulista de Medicina - UNIFESP para obtenção de Título de Doutor em Medicina. Curso de Pós-Graduação em Nefrologia Orientador: Prof. Dr. Nestor Schor Coordenador: Ajzen SÃO PAULO 1998 Prof. Dr. Horácio 2 Tese elaborada na Disciplina de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina durante Curso de PósGraduação em Nefrologia e apresentada como requisito parcial para obtenção de Título de Doutor em Medicina. Orientador: Prof. Dr. Nestor Schor Apoio financeiro: FAPEAL e CAPES - PICD 3 “De tudo ficaram 3 coisas: - a certeza de que estava sempre começando, - a certeza de que era preciso continuar e - a certeza de que seria interrompido antes de terminar. Fazer da interrupção um caminho novo, Fazer da queda um passo de dança, do medo uma escada, do sonho uma ponte, da procura um encontro. “ Fernando Sabino 4 Dedicatória À Elpidio, meu pai (in memorian), pela sua dedicação à minha formação, que sempre foi uma de suas metas principais e pelo amor incondicional que ajudou a me tornar o ser humano que sou. À minha mãe Luiza, que à sua maneira peculiar sempre esteve presente durante a elaboração desta tese cuidando de minhas filhas com extremo amor e dedicação, o que me possibilitou trabalhar com maior tranquilidade. À Maurício, companheiro e cúmplice de todos os momentos nos últimos 10 anos que, com seu amor, vem lapidando a “obra” de meus pais. Mais ainda por ter me proporcionado a maior felicidade que pude experimentar até o momento: tornar-me mãe de Maíra e Morgana, o que completou sua tarefa de me tornar mulher. O fato de vocês compartilharem suas vidas comigo me faz melhor e mais feliz a cada dia. À Maíra e Morgana, fonte constante de amor e inspiração e razão maior da minha existência, pela paciência com que têm suportado as minhas ausências. Aos irmãos Dinho e Neive, assim como seus familiares: Tânia, Lívia, Murilo, Waldo, Ewerton, Ellen e Evelyn pelo amor com que suprem e que me dá forças para seguir em frente. Ao meu orientador Prof. Dr. Nestor Schor que acreditou na minha capacidade de elaboração deste trabalho à distância e demonstrou que sabe ser não apenas um profissional de reconhecido saber científico, mas também um ser humano afetuoso e leal. 5 Agradecimentos Aos Profs. Drs. Oswaldo Luiz Ramos, Horácio Ajzen e Sérgio Reynaldo Stella pela oportunidade de ter realizado minha formação nefrológica na Escola Paulista de Medicina o que, sem dúvida, orientou as diretrizes da minha vida profissional, fornecendo-me os alicerces necessários para reproduzir os ensinamentos que me foram transmitidos, dando-me autonomia para adquirir e/ou produzir novos conhecimentos e, acima de tudo, capacidade para beneficiar os pacientes que me forem confiados. Em especial ao Prof. Dr. Horácio Ajzen por ter me estimulado, mais uma vez, no início deste trabalho e pelo apoio constante durante todos estes anos. Ao meu orientador Prof. Dr. Nestor Schor, exemplo de dedicação ao trabalho, que me iniciou na carreira científica “contaminando-me” com seu amor à ciência, sentimento este que não nos deixa esmorecer quando temos que percorrer os árduos caminhos da universidade brasileira. À Profa. Dra. Maria Almerinda V. F. Ribeiro Alves, que com prontidão e incondicionalmente se dispôs a realizar as leituras do material histopatológico e pelas opiniões valiosas que muito colaboraram na dissertação desta tese, tendo sido emitidas com humildade e alto nível de conhecimento. Ao Prof. Dr. Emmanuel de Almeida Burdmann pela revisão cuidadosa e profissional, de grande valia e à sua esposa Lívia, pela correção do inglês. À ambos pela amizade e pela pronta colaboração quando solicitados. À Profa. Dra. Celina Maria Costa Lacet pela agudeza de raciocínio na análise da metodologia e elaboração dos textos, que muito contribuíram para a redação final deste trabalho. Ainda pela realização 6 dos exames ultra-sonográficos nos pacientes estudados e, acima de tudo, pela amizade e afeto que tenho o privilégio de partilhar e pelo carinho com que realizou esta revisão, como se fosse seu próprio trabalho. Aos Profs. Drs. Gilberto Fontes e Eliana Rocha, responsáveis pelo estudo da filariose em Alagoas, pelos pacientes cedidos sem os quais nada teria sido possível, pelo apoio técnico e laboratorial, pelo fornecimento da DEC, pela colaboração quando solicitados, pela revisão da tese e pela amizade. Ao Dr. João Pereira Neto, amigo-irmão, pela realização das punções-biópsias, pelo afeto, convívio agradável e apoio incondicional que se traduz em uma palavra: amizade. Ao Dr. Dimas Carnaúba Jr. por ter me estimulado a estudar filariose e pelo carinho constante durante o desenrolar deste trabalho. Ao Prof. Jairo Calado Cavalcante, pela realização da análise estatística e pela disponibilidade sempre que solicitado, o que facilitou muito o trabalho conjunto. À Profa. Terezinha Callado pelo fornecimento de material para fixação da microscopia eletrônica e pelo treinamento da aluna Cynthia Farias Fernandes para fazer o procedimento. À ambas pela disponibilidade e boa vontade. Aos meus alunos de iniciação científica que participaram da coleta de dados: Fernando Fireman, Alberto Pereira Madeiro, Myrna Serapião dos Santos, Joelma Matias Sales, Syrly Correia da Silva e André Marcondes Pereira, sem os quais não teria sido possível a realização deste trabalho. Em especial à Fireman, Alberto e Myrna pela amizade, cumplicidade e afeto que se estabeleceram durante este período e que se tornou duradouro. À Myrna ainda pela acolhida em São Paulo, partilhada por Alberto, Emily, Valéria e Saulo. 7 Ao Prof. Dr. Aparecido Bernardo Pereira e o técnico Marcelo de Souza Silva do setor de estudos de nefrites, pela dosagem de RBP e microalbuminúria. À amiga Sandra Coelho que muito me estimulou no início da redação da tese, oferecendo-me sua residência para que eu pudesse fugir da rotina diária e ter tranquilidade para escrever. Ainda pela torcida constante, apesar dos entreveros do caminho. Ao Prof. Carlos Conce e Dra. Carolina Bertand pelos ensinamentos de comunicação verbal e pela amizade que tive o privilégio de angariar. À Rosalina Soares, Wilker Soares e Jailson Ramos pela constante disponibilidade, profissionalismo com que me atendem, acolhida nas minhas vindas à São Paulo, torcida que fazem pelo meu sucesso e, finalmente, pela amizade que me dispensam. Aos colegas do Departamento de Clínica Médica, por cobrirem minhas ausências, em especial ao Dr. Fernando Ressurreição. Aos amigos Ludenulfo Cruz Lacet, Rosana Vilella, Luciana O. Sampaio, Maria Ermecília A. Melo, Márcia Zoghbi Cruz, Maria Alayde, Ebeveraldo A. Gouveia, Vicente de P.Teixeira, Mário Ronalsa, Carlos A. Baía, Francisco Disnaldo, Clara e Míriam Boim pelo incentivo e apoio. À Carlos e Josefa Roriz pela torcida constante e pelo afeto. À Josefa ainda pela revisão de português, pela paciência com que me escuta e pelo carinho, que foram imprescindíveis durante este período. Às “Meninas do CSAU” e aos amigos do SPA Engenho do Corpo que me proveram de alegria e energia suficientes para terminar mais esta jornada. Finalmente, mais uma vez, à minha fonte maior de inspiração: Maurício, Maíra e Morgana por estarem ao meu lado me estimulando constantemente e terem suportado o meu afastamento involuntário mas necessário. 8 RESUMO____________________________________________________________1 IX - SUMMARY _______________________________________________________3 I. INTRODUÇÃO _____________________________________________________5 I.1. GERAL:_____________________________________________________________ 5 I.2. EPIDEMIOLOGIA ___________________________________________________ 5 I. 3. O PARASITO _______________________________________________________ 7 I.4. ASPECTOS CLÍNICOS _______________________________________________ 8 I.4.1 - ALTERAÇÕES RENAIS ___________________________________________ 15 I.5. DIAGNÓSTICO _____________________________________________________ 23 I.5.1. - Diagnóstico Parasitológico (direto)_________________________________________23 I.5.2 - Imunodiagnóstico _______________________________________________________24 1.5.3 - Linfocintilografia:_______________________________________________________25 1.5.4- Ultra-sonografia: ________________________________________________________25 I.5.5 - Outros exames laboratoriais ______________________________________________26 I.6. TRATAMENTO _____________________________________________________ 27 1.6.1. Tratamento com DEC: ___________________________________________________27 1.6.2. Tratamento com outras drogas: ____________________________________________30 1.6.3. Tratamento cirúrgico: ____________________________________________________30 II- OBJETIVOS ______________________________________________________32 III - CASUÍSTICA E MÉTODOS ________________________________________32 III.1 – Seleção dos pacientes: ______________________________________________ 32 III.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos pré, durante e após tratamento._____________ 33 III.2.1 - Seleção dos pacientes: __________________________________________________33 III.2.2 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC(DT). __________34 III.2.3 - Avaliação após o tratamento (PT). ________________________________________34 III.2.4 – Métodos de dosagem laboratorial - _______________________________________35 III.2.5 - Imagem: _____________________________________________________________38 III.2.6 - Avaliação da histopatologia renal: ________________________________________38 III.3 - GRUPO II - CONTROLE -__________________________________________ 39 III.4 - ANÁLISE ESTATÍSTICA __________________________________________ 39 IV – RESULTADOS___________________________________________________41 IV.1 – Seleção de pacientes________________________________________________ 41 IV.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos assintomáticos ___________________________ 41 IV.2.1 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC (DT).__________41 IV.2.2 - Avaliação após (PT) o uso da DEC (com 01, 03, 06, 12, 18 e 24 meses) ___________45 IV.3 - Grupo II - Controle ________________________________________________ 48 V - GLOSSÁRIO - TABELAS E GRÁFICOS________________________________50 VI – DISCUSSÃO ____________________________________________________67 VII – CONCLUSÃO __________________________________________________75 X - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ___________________________________77 VIII - APÊNDICE ____________________________________________________93 1 RESUMO As manifestações clássicas de filariose ocasionadas por Wuchereria bancrofti são aquelas associadas com dano linfático; com hiperresponsividade ao parasito ou estado assintomático no qual microfilária é encontrada na circulação periférica. Tem havido vários relatos de ocorrência de anormalidades renais em pacientes com infecção filarial. Para determinar doença renal nesta patologia, estudamos indivíduos microfilarêmicos antes (AT), durante (DT) e após (PT) o tratamento com Dietilcarbamazina (DEC) ( 6mg/Kg/dia, dose única oral, durante 12 dias). Foram avaliados 96 microfilarêmicos assintomáticos, entre os quais 23 foram submetidos a investigação mais minuciosa. Os pacientes foram selecionados randomicamente, sendo 04 (17,4%) mulheres e 19 (82,6%) homens, com 20 + 8 (X + DP) anos. Todos os indivíduos foram avaliados clínica e laboratorialmente AT, no 5o. e 11o. dias de DEC, sob regime de internação. Eles também foram avaliados com 1, 3, 6, 12, 18 e 24 meses após tratamento. Avaliação diagnóstica: uroanálise; proteinúria de 24 h; microfilaremia; microfilarúria; creatinina; clearance de creatinina; uréia; microalbuminúria; “Retinol Binding Protein” (RBP); C3 e C4; eletroforese de proteínas séricas; hemograma e protoparasitológico. Raio-X simples de abdome e ultra-sonografia renal e de vias urinárias também foram realizados em todos os pacientes e biópsia renal em 10 deles. Um grupo controle de 10 indivíduos, com 25 + 2 anos foi submetido aos mesmos procedimentos, exceto à biópsia renal. Todos os pacientes eram assintomáticos AT. A microfilaremia AT era 10,9 + 15,8 (X + DP) mf/ 20 µl mas todos os pacientes negativaram 6 meses depois. A microfilarúria foi positiva em 01 paciente. A função renal era normal 2 em 100% dos pacientes, persistindo desta forma PT. Hematúria transitória foi observada em 01 paciente DT. O grupo controle mostrou função renal normal e proteinúria quantitativamente em níveis normais AT, DT e PT em todos os casos. Diferentemente, excreção de proteína urinária foi 303,8 + 168,7* (X + DP) mg/24h AT; 335,9 + 300,8* no 5o.; 280,4 + 195,1* no 11o. dia e 304,9 + 204,9*; 211,5 + 114,3*; 142,8 + 67,3; 325,3 + 165,7; 302,3 + 193,1*; 256,3 + 156,6 * mg/24h no 1o. , 12o., 18o. e 24o. meses de avaliação, respectivamente (p < 0,05 vs grupo controle). Portanto, tratamento com DEC não modificou o perfil da proteinúria. RBP foi normal em 20 indivíduos com proteinúria. Microalbuminúria estava discretamente aumentada e elevou-se significantemente DT, persistindo assim PT. Como a proteinúria persistiu, biópsia renal foi realizada em 10 pacientes. As alterações renais encontradas foram atrofia tubular focal discreta, glomeruloesclerose isolada e fusão focal discreta de pedicelos. Nosso estudo evidenciou proteinúria discreta, provavelmente de origem glomerular e o tratamento não alterou seus níveis, o que permite inferir a importância deste achado em áreas endêmicas de filariose. 3 IX - SUMMARY The classic manifestations of filariasis caused by Wuchereria Bancrofti are those associated with lymphatic damage; with hyperresponsiveness to the parasite or an asymptomatic state in which microfilariae are found circulating in the blood. There have been several case reports describing the occurrence of renal abnormalities in patients with filarial infections. To determine renal disease in this pathology, we studied microfilaremic individuals before (BT), during (DT) and after treatment (AT) with Diethilcarbamazine (DEC). There were 96 asymptomatic microfilaremic individuals, among them 23 were evaluated in more detail, they were studied BT, DT and AT with DEC (6mg/Kg/day, single oral dose / 12 days). The patients were selected randomly, 04 (17,4%) females and 19 (82,6%) males 20 + 8 (X + DP) years old. All individuals were evaluated laboratorial and clinically: BT, in the 5 th and 11 th days of DEC, during admission. They were also evaluated 01, 03, 06, 12, 18 and 24 months after treatment. Laboratorial evaluation: urinalysis; 24 hour proteinuria; microfilaremia and microfilaruria determinations; serum creatinine and creatinine clearance; microalbuminuria; “Retinol binding Protein” (RBP); C3 and C4; protein electrophoresis; hemogram; feces analysis. Abdominal radiographs and renal ultrasound were also performed in all patients and renal biopsy in 10. A control group of 10 individuals 25 + 2 (X + DP) years old were submitted to the same procedures, except to the renal biopsy. All patients were asymptomatic BT. The mean microfilaremia BT was 10.9 + 15.8 (X + DP) mf/20 µl but all patients were negative after 06 months. The microfilaruria determination was positive in 01 patient. The renal function was normal in 100% of the patients, persisting in this way AT. Transitory haematuria was observed in 01 patient DT. 4 The control group showed normal renal function and proteinuria in normal levels BT, DT and AT in all cases. Differently, mean proteinuria excretion was 303.8 + 168.7* (X + DP) mg/24h BT; 335.9 + 300.8* in the 5 th; 280.4 + 195.1* in the 11 th day and 304.9 + 204.9*; 211.5 + 114.3*; 142.8 + 67.3; 325.3 + 165.7; 302.3 + 193.1*; 256.3 + 156.6 * mg/24h in the 1 th, 12 th, 18 th and 24 th months of evaluation, respectively (* p < 0.05 vs control group). Thus, DEC treatment did not modify the profile of the proteinuria. RBP was determined in 20 individuals with proteinuria and disclosed normal results. Microalbuminuria was lightly increased BT and raised significantly DT, persisting like this AT. Therefore, as the proteinuria persisted, renal biopsy was carried out in 10 patients. The renal alterations found were focal tubular atrophy, isolated glomerular sclerosis and focal foot process “fusion”. Our study showed proteinuria in mild levels in the most of the patients, probably of glomerular origin and the treatment did not alter their levels, it becomes important in endemic areas of filariasis. 5 I. INTRODUÇÃO I.1. GERAL: A filariose linfática consiste numa doença produzida por helmintos da classe Nematoda das espécies Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori. Apenas a primeira espécie tem relevância médica nas Américas, podendo ser encontrada no Haiti, Costa Rica, República Dominicana, Trinidad e Tobago, Suriname, Guiana e Brasil (39,104) . A doença manifesta - se de diversas maneiras, desde formas assintomáticas até quadros bem caracterizados como hidrocele e elefantíase jovens, (37,89,104) sendo . A filariose bancroftiana acomete principalmente adultos que em áreas endêmicas serve como indicador de subdesenvolvimento pois, na sua forma crônica, constitui-se de doença prolongada e debilitante, com importantes conseqüências sociais, econômicas e individuais para as populações afetadas (104) . A associação entre filariose bancroftiana e doença renal ainda necessita de melhor caracterização. Existem na literatura relatos da ocorrência de glomerulonefrites na vigência de doença filarial, bem como de hematúria e/ou proteinúria (sem quilúria associada) (22,30) . O esclarecimento desta possível associação tem importância relevante no diagnóstico de doença renal com etiologia desconhecida em áreas endêmicas para filariose bancroftiana, pois a alteração renal pode ser uma expressão desta patologia. I.2. EPIDEMIOLOGIA A doença é endêmica em várias regiões tropicais, englobando as Américas, Leste do Mediterrâneo, Sudeste Asiático, África e Ilhas do Pacífico, com cerca de 72,8 milhões de indivíduos portadores de filariose linfática bancroftiana em todo o mundo, segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1992 (104) . Esta prevalência parece estar subestimada e o número real pode estar em 6 cerca de cem milhões de pessoas infectadas, sendo que parte significativa delas já exibe sinais de doença aguda e/ou crônica (29). No Brasil a filariose linfática por W. bancrofti foi provavelmente introduzida pelo tráfico de escravos (73) . Em inquéritos hemoscópicos no período de 1950 a 1956 foi encontrada filariose bancroftiana autóctone, ou seja, adquirida na própria região, em Manaus(AM), Belém(PA), Recife(PE), Maceió(AL), Salvador(BA), Castro Alves(BA), Florianópolis(SC), Barra da Laguna(SC), Porto Alegre(RS) e São Luís(MA) (86) . Atualmente somente três áreas são consideradas, pelo Ministério da Saúde, com transmissão ativa em nosso país: a Região Metropolitana de Recife (PE), englobando as cidades de Recife, Olinda e Jaboatão, as cidades de Maceió (AL) e Belém (PA), sendo esta última considerada o local de maior prevalência no início da década de 50 (29,39,64,104) . Em Maceió, na década de 50, foi realizado inquérito epidemiológico sendo encontrada uma positividade de microfilarêmicos de 0,3% entre a população examinada (21) . Em 1990, objetivando avaliar a prevalência de microfilarêmicos por W. bancrofti na cidade de Maceió, foi realizado pelo Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães / FIOCRUZ (Recife/PE) em conjunto com Universidade Federal de o Alagoas e SUCAM/AL, um inquérito epidemiológico no 59 Batalhão de Infantaria Motorizada. Entre 731 soldados examinados foram encontrados 2 microfilarêmicos, que eram autóctones de Maceió, com microfilaremia muito alta para área onde a transmissibilidade estaria sob controle (27). A partir deste trabalho foi iniciado um amplo inquérito hemoscópico através de amostragem em municípios pertencentes a diferentes áreas fisiográficas do Estado de Alagoas (Litoral, Zona da Mata, Agreste e Sertão). Em Maceió encontrou-se percentagem o o de positividade de 0,7% em escolares do 1 e 2 graus, onde 84% dos casos estão concentrados em apenas três bairros centrais e limítrofes, Jacintinho, Pitanguinha 7 e Feitosa, com prevalências de microfilarêmicos variando de 1,2 a 5,7%, indicando distribuição focal da parasitose na capital alagoana (39) . Em outras nove cidades de Alagoas localizadas em regiões fisiográficas distintas, a realização de levantamento epidemiológico em parcela significativa da população não constatou a presença de nenhum indivíduo microfilarêmico (43). I. 3. O PARASITO A W. bancrofti apresenta como único hospedeiro definitivo o homem (37,89). Os vermes adultos (filárias) apresentam sexos distintos e habitam o sistema linfático (vasos de transporte e linfonodos), produzindo embriões (microfilárias) que se desenvolvem em mosquitos hematófagos, principalmente do gênero Culex, que funcionam como hospedeiro intermediário (37,41) . No vetor, as microfilárias (mf) sofrem 3 mudas e se transformam em larvas infectantes ou L3. Após nova hematofagia, as larvas são depositadas na pele do indivíduo sadio e, por movimentos ativos, através de solução de continuidade da pele, chegam ao sistema linfático, onde sofrem duas mudas, transformando-se em vermes adultos, cujas fêmeas liberam mf, reiniciando o ciclo (29). O macho e fêmea são longos e delgados e encontram-se enrolados em novelos, sendo que a fêmea é habitualmente um pouco maior (7 a 10 cm), enquanto que o macho mede em torno de 4 cm. O número de vermes que formam um novelo em um vaso linfático dilatado pode ser da ordem de uma vintena, com predominância de fêmeas, na proporção de cinco para cada macho (89) . As mf (Fig. 1a e 1b) são embriões resultantes do acasalamento dos vermes adultos na circulação linfática. Seu tamanho varia de 250 a 300 µm de comprimento, tendo a capacidade de movimentação ativa na circulação e habitam a circulação sangüínea ao invés da linfática (89) . Uma característica peculiar das mf é a chamada periodicidade no sangue periférico do hospedeiro, encontrada em certas regiões endêmicas. Por razões desconhecidas, as mf localizam–se nos 8 capilares profundos da rede vascular dos pulmões durante o dia e ao anoitecer migram para a circulação periférica (45). Em estudo realizado em nosso meio foi observado periodicidade noturna com pico de microfilaremia entre 23h e 01h (39,91) . Em certas regiões da Ásia as mf não apresentam este tipo de comportamento, não havendo periodicidade noturna, encontrando-se o parasito na circulação periférica a qualquer momento do dia ou da noite. Vários fatores podem modificar a duração do ciclo do hospedeiro intermediário, que é em média de 21 dias (41) . O diagnóstico parasitológico é feito com métodos que visam a detecção da mf no sangue periférico (103). I.4. ASPECTOS CLÍNICOS Após a penetração da L3 (larva infectante), a filariose linfática apresenta um curso evolutivo variável, imprevisível e distinto, dependendo da zona endêmica considerada e das características próprias do hospedeiro definitivo (25,76). Didaticamente, após a penetração da larva infectante, a seqüência de eventos é normalmente a seguinte: período pré-patente, microfilaremia assintomática, filariose aguda e crônica. Esta seqüência geralmente não é detectada pelo profissional médico (25) . O período pré-patente é o intervalo entre a entrada das larvas infectantes (L3) e o aparecimento de microfilaremia detectável, sendo estimado em alguns meses (aproximadamente 7 - 9 meses). O período de incubação é o intervalo entre a penetração de L3 e o aparecimento de quadro clínico, englobando o período prépatente e a microfilaremia assintomática e podendo variar entre 2 ou mais de 10 anos. Indivíduos microfilarêmicos podem permanecer neste estado pelo resto da vida, devido ao equilíbrio imunológico entre parasita e hospedeiro (25,89) . Na filariose bancroftiana há aspectos peculiares à resposta imune, celular e/ou humoral, do hospedeiro. Os aspectos deste perfil imunológico de acordo com DREYER (1989) são: 1. A filariose crônica (com exceção da eosinofilia pulmonar 9 tropical) é caracterizada por estado de hipo-resposta imunológica intensa aos antígenos filariais, mais evidente nos pacientes com microfilaremia; 2. Existência de parasitos vivos, durante anos, dentro do hospedeiro, eliminando antígenos e originando imunocomplexos os quais provavelmente tem papel importante na modulação da resposta imune; 3. Proeminente envolvimento da hipersensibilidade imediata na resposta imune de determinados pacientes, o que é demonstrado pelos altos níveis de IgE e eosinófilos sanguíneos (particularmente nos casos de eosinofilia pulmonar tropical) (25) . OTTESEN (1980) demonstrou que a patologia da bancroftose estaria associada à agressão direta ou imunológica dos parasitas adultos (e seus precursores L3) e das mf, levando a diferentes formas clínicas (77) . Entretanto, DREYER (97) não considera as filárias como a causa direta da inflamação dos vasos linfáticos, principalmente em membros inferiores, mas sim as repetidas infecções secundárias por bactérias ou fungos induzidas pelo acometimento do sistema imunológico. Neste caso, os indivíduos principalmente os do sexo feminino, parecem estar predispostos a infecções de repetição em membros inferiores por mal funcionamento do sistema linfático, previamente danificado pela filariose. É a repetição desses ataques agudos, causados indiretamente pela filária, que leva à elefantíase, antes atribuída à reação imunológica do hospedeiro à infecção (29) . Segundo Ottesen, existem duas vias para desenvolvimento de dano linfático, as quais estão relacionadas com a presença ou não de microfilária na circulação periférica: - reação inflamatória mediada pela resposta imune do hospedeiro amicrofilarêmicos - dano linfático não mediado imunologicamente - microfilarêmicos 10 A manifestação clínica da patologia filarial dependeria da resposta imunológica do hospedeiro e do estágio do parasito envolvido. Os mecanismos envolvidos nas diferentes respostas parecem refletir modelos de respostas por citoquinas T diferentes. As publicações têm mostrado esta diferença de suscetibilidade pode resultar de padrão de expressão das citoquinas do tipo Th1 e Th2. As citoquinas Th1, compostas pelo IFN-Y, IL-2, INF-β, tem funções próinflamatórias, com ativação de macrófagos, hipersensibilidade tipo retardada, fixação de Ac. O grupo das citoquinas Th2, formado por IL-4, IL-10 e IL-13, provocam a supressão de macrófagos, elevação de IgE e IgG1, ativação de eosinófilos e basófilos, apresentando atividades anti-inflamatórias (78,101) . A expressão de um ou outro grupo de citoquinas pode estar associado com a capacidade de diferenciação da resposta imune do hospedeiro. Pacientes assintomáticos, os “microfilarêmicos assintomáticos”, que têm sido previamente descritos como imunossuprimidos com relação à sua geração de resposta imune pró-inflamatória (tipo-Th1) ao antígeno parasitário (Ag), são agora reconhecidos como receptivos ao Ag, mas para produzir citoquinas e mediadores que tem primariamente efeitos anti-inflamatórios (tipo-Th2) (78). O princípio básico da perspectiva da doença filarial é a resposta imune diferencial entre a exposição individual à infecção resultando em desenvolvimento de manifestações clínicas diversas. Existem poucas informações sobre a história natural da filariose linfática e não há nenhuma evidência de que a progressão de uma forma clínica para outra seja inevitável. Parece haver uma plasticidade definida na resposta do paciente que parece depender tanto da exposição atual ou anterior ao parasito, quanto dos efeitos imunomodulatórios que este induz. Esta plasticidade não parece ser completa, não existindo nenhuma evidência que um hospedeiro cronicamente infectado que tenha desenvolvido forte resposta imune pró-inflamatória possa subsequentemente tornar-se “imunossuprimido” para manter uma microfilaremia assintomática. Outra possível limitação à plasticidade 11 da resposta imunológica e clínica pode ser a determinação genética de certas síndromes não usuais, tais como a eosinofilia pulmonar tropical (EPT), embora essa hipótese permaneça a ser comprovada (78). A ampla diversificação clínica existente na filariose bancroftiana sugere que as respostas imunológicas diversas podem determinar diferentes estados patológicos, embora muitos elementos não estejam bem esclarecidos. De um lado estão os indivíduos microfilarêmicos assintomáticos, onde parece existir intensa modulação supressora da resposta imunológica. No outro extremo observa-se indivíduos com EPT, com quadro clínico respiratório exuberante, apresentando hiperresposta imunológica a todos os antígenos filariais. A patogênese dos processos agudos parece estar relacionada etiologicamente a resposta alérgica do hospedeiro aos produtos parasitários. Entretanto, a fisiopatogenia dos processos crônicos, ainda obscura, mostra a dificuldade de drenagem dos linfáticos, com as conseqüências que isto pode acarretar (25). Devido ao amplo espectro clínico da filariose, resolvemos utilizar a classificação atualizada de DREYER (1997), que consiste em uma revisão ampliada e adaptada daquela aceita pelos especialistas da Organização Mundial de Saúde, descrita a seguir: Grupo I - Indivíduos endêmicos normais Indivíduos residentes em áreas endêmicas, geralmente por tempo não inferior a quinze anos, que não apresentam sintomatologia e são amicrofilarêmicos. Este grupo parece ser heterogêneo, englobando indivíduos naturalmente imunes que tiveram exposição direta ao parasito porém não contraíram a infecção, ou esta foi leve e não detectável pelos métodos atuais, e outros indivíduos com possível filariose subclínica. Ainda não se sabe se esses indivíduos apresentam resposta imunológica que confere “resistência” à infecção. Caso isso seja comprovado, podem-se abrir perspectivas para o desenvolvimento 12 de uma vacina. Por outro lado, essa população pode apenas não ter sido submetida à exposição suficiente ao vetor potencialmente infectante (25,29,104). Grupo II - Amicrofilarêmicos portadores de vermes adultos vivos Com a introdução da ultra-sonografia no arsenal diagnóstico da filariose foi possível detectar indivíduos, na sua maioria assintomáticos, portadores de vermes adultos vivos em linfáticos localizados na região escrotal. Não se detectam mf circulantes em sangue periférico e já ocorrem alterações linfáticas visualizadas pelo ultra-som e representadas por dilatação e tortuosidades (32) . Estes indivíduos podem estar acometidos por infecção unissexual ou estar em fase de transição para o aparecimento de microfilaremia (29). GRUPO III - Microfilarêmicos Certos indivíduos na população de área endêmica desenvolvem microfilaremia, mas sem manifestações clínicas de filariose. Eles podem permanecer o resto de suas vidas desta maneira ou seguir dois caminhos: desenvolver quadro clínico de filariose linfática ou tornar-se espontaneamente amicrofilarêmico. A importância deste grupo deve-se ao seu papel na manutenção do ciclo de transmissão da filariose, pois funcionam como reservatório de mf e, por não apresentarem sintomas, não procuram os serviços de diagnóstico, constituindo a principal fonte de infecção para o vetor (25,29,104) . Na população masculina jovem, têm sido encontradas anormalidades subclínicas e/ou no exame físico da área escrotal de microfilarêmicos, representadas principalmente pela visualização ou palpação de dilatações de vasos linfáticos (68). Cerca de 80% dos indivíduos microfilarêmicos do sexo masculino possuem vermes localizados em linfáticos da área escrotal, identificados pela ultrasonografia. Nas mulheres não se tem conhecimento da existência de um sítio de predileção para a localização dos vermes, sendo que já se visualizaram ao ultrasom vermes vivos na mama e em linfáticos periféricos de membros superiores e 13 inferiores. Da mesma forma, é desconhecida a existência de um local de predileção para o verme adulto na população pediátrica (29). Aparentemente a prevalência da microfilaremia parece ser maior na população masculina em todas as áreas endêmicas, situando-se a maior ocorrência entre as idades de 20 a 40 anos, em ambos os sexos (29). Grupo IV - Pacientes com manifestações Agudas As manifestações agudas da filariose bancroftiana são caracterizadas por crises de adenolinfangites associada com febre e mal estar. Nos homens esta adenolinfangite poderá estar localizada nos genitais, apresentando-se como orquiepididimite aguda. Nódulos inflamatórios nas mamas, escroto e tecido subcutâneo são manifestações agudas da filariose. As manifestações caracterizamse por edema local, hiperemia, sensação de dolorimento ou dor que é, por vezes, de grande intensidade, sobretudo quando em região genital. Esses episódios, que têm duração curta, cedem espontaneamente na maioria das vezes. A presença de mf pode existir em cerca de 50-60% dos casos. A sintomatologia inflamatória é causada basicamente pela morte do verme adulto, seja de maneira “espontânea” ou por tratamento antifilarial. Uma vez que o episódio agudo é causado pela morte do verme, o tratamento antifilarial não está indicado nesse momento da doença, exceto quando persiste a microfilaremia (25, 29,104) . Uma característica desta forma clínica é a recorrência de ataques, que se deve à morte em tempos diferentes de vermes que estariam localizados em um mesmo “ninho” (microambiente). Não se sabe até o momento se o fato do indivíduo ser microfilarêmico protegeria o verme adulto de sua morte influenciando a freqüência de ataques agudos na população geral infectada(29) . Os ataques agudos devidos à linfangite reticular de membros inferiores ocorrem após dilatação prévia dos linfáticos causada pelo parasito, com posterior 14 infecção secundária de origem bacteriana. Assim, a profilaxia da linfangite reticular de origem infecciosa é a solução para a prevenção da elefantíase (29). Grupo V - Pacientes com manifestações crônicas Este grupo é o mais importante do ponto de vista clínico e patológico, por apresentar lesões crônicas irreversíveis. A exteriorização das manifestações clínicas dependerá da localização do dano linfático. A mais conhecida, por ser deformante e antiestética, é a elefantíase, que na maioria das vezes localiza-se nos membros inferiores ou na região escrotal. Inicialmente o linfedema é de consistência mole, transformando-se progressivamente em edema duro e extenso. Os pacientes podem também esporadicamente apresentar adenolinfangite (25,104). Outras manifestações crônicas importantes são a hidrocele (uni ou bilateral) e a quilúria. A elefantíase e a hidrocele são manifestações crônicas que têm grande repercussão psicológica, incapacitando o indivíduo para o trabalho e vida normal (25,104). A quilúria consiste na perda de linfa pela urina devido a pressão aumentada dentro do sistema linfático obstruído, causada pelo fluxo retrógrado de quilo através dos linfáticos renais que tornam-se varicosos e eventualmente rompem-se para dentro do trato urinário (52) . Esta perda de linfa poderá ser esporádica, principalmente quando da ingestão de alimentos gordurosos. Os pacientes geralmente queixam-se de fadiga e emagrecimento resultante de importantes perdas protéicas através da urina. Em decorrência da diminuição da defesa imunológica causada pela perda de linfa estes pacientes têm maior tendência a infecções. Pode-se encontrar anemia em casos de hematoquilúria (25,104) . O diagnóstico de quilúria de origem filarial deve ser feito após a exclusão de outras causas, como traumatismo, gravidez e tumores, salvo quando se encontram mf na urina. 15 Nos pacientes com elefantíase há geralmente ausência de microfilaremia. Na quilúria esta poderá estar presente em 50% dos casos. Nos casos de hidrocele podem ser encontradas mf no fluido do saco escrotal e, em alguns casos, na circulação sangüínea (25,104). Grupo VI - Eosinofilia pulmonar tropical (EPT) A EPT caracteriza-se clinicamente por uma peculiar bronquite asmatiforme (crise de tosse noturna não produtiva ou acesso de asma brônquica) de evolução prolongada, que ocorre em áreas endêmicas de filariose. A EPT está sempre acompanhada por eosinofilia elevada, por vezes por infiltrado pulmonar micronodular ao Raio-X e habitualmente por altos títulos de anticorpos circulantes (IgE e IgG) contra antígenos filariais, principalmente mf. A microfilaremia normalmente está ausente, o que pode ocasionar polêmica sobre a etiologia filarial. Sabemos que outros helmintos, especialmente Ascaris lumbricoides e Strongyloides stercoralis, podem induzir síndrome pulmonar com eosinofilia. Pesquisa direta de parasitas e resposta clínica ao tratamento ajudam no diagnóstico diferencial destas síndromes clinicamente similares (25,104). I.4.1 - ALTERAÇÕES RENAIS Algumas das manifestações clínicas que têm sido descritas associadas à filariose, como artrite, urticária, hematúria e proteinúria encontram-se em estudo (25,104) . Hematoquilúria é uma conhecida complicação da filariose, entretanto hematúria aquilúrica, apesar de rara, também tem sido relatada nesta patologia (33,65,67,92) . Ao contrário do que ocorre com a quilúria, a causa de hematúria isolada, ainda não foi esclarecida. Entre os possíveis mecanismos considerados mais prováveis estão a ruptura de pequenos vasos sangüíneos para dentro dos capilares 16 linfáticos dilatados ou diapedese de corpúsculos sangüíneos para dentro dos canais linfáticos (65). Outras formas de envolvimento renal associadas à filariose têm sido documentados na literatura. Nos últimos 20 anos foram descritos casos de glomerulonefrite membranosa (5,83); hematúria recorrente (33,65,67); glomerulonefrite aguda eosinofílica C3 (98) (18) ; glomerulonefrite com presença de depósito de IgG, IgM e ; glomerulonefrite mesangio-proliferativa imunocomplexos em pacientes com quilúria proliferativa (19) (74) (12,74,105) ; glomerulonefrite por e glomerulonefrite membrano- . DATE (1983), estudando 50 pacientes com glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) na Índia encontrou, como doença associada e possível fonte crônica de antigenemia, filariose bancroftiana em três (6%) destes indivíduos. As alterações histológicas renais foram depósitos subendoteliais, com ou sem depósito mesangial, tendo ocorrido eosinofilia e hipocomplementemia em 88% do total de pacientes (GNMP Tipo 1). Os achados clínicos e laboratoriais nos 50 pacientes, exceto pela eosinofilia, foram semelhantes aos de outros estudos de GNMP. Por outro lado, a prevalência de GNMP tipo2 foi mais rara do que na maioria dos relatos de países desenvolvidos ocidentais, o que poderia ser explicado pela conhecida associação de GNMP tipo1 com condições de antigenemia crônica comum nos trópicos (19). Este foi a primeiro relato de filariose bancroftiana associada à GNMP, embora associação com outros tipos histológicos já houvesse sido anteriormente descrita (12,18). Alterações renais associadas com outra espécie de filária, a Loa loa, foram descritas, onde proteinúria assintomática foi a principal apresentação clínica, hematúria microscópica discreta ocorreu frequentemente e ocasionalmente mf (geralmente mortas), puderam ser vistas no sedimento urinário. Os poucos casos que incluíram biópsia renal, mostraram alterações patológicas descritas como 17 “glomerulonefrite crônica”, “edema de alguma ou todas paredes capilares, algumas vezes com proliferação endotelial” ou “infiltração do interstício renal com células mononucleares” (106) . Glomerulopatia membranosa também tem sido relatada em infestação por Loa loa (83). DREYER (1992), observou alterações renais em 45% de 20 microfilarêmicos assintomáticos não tratados. Neste trabalho foi evidenciada a presença de hematúria e/ou proteinúria. Em virtude dos pacientes serem microfilarêmicos aventou-se a possibilidade da mf desempenhar um papel mecânico na gênese do dano renal. As mf poderiam alcançar o túbulo renal por passagem através dos capilares glomerulares ou por ruptura de linfáticos renais (65) . Contudo, como não foi detectada microfilarúria nestes pacientes, levantou-se a hipótese da lesão renal ser secundária à formação de complexos antígenoanticorpo iniciados pela parasitemia (30) . Outros autores já sugeriram que a lesão renal, embora rara, possa ocorrer devido a resposta imunológica do hospedeiro pela deposição de imunocomplexos (ICs) (18,19,22,74,98) . Em relação a ação de ICs circulantes detectados por alguns autores neste tipo de paciente (44,51,59,74,87) , em apenas um estudo, em pacientes com Oncocercíase, associa-se a presença de antígeno filarial com anormalidades em biópsias renais (66). Achados similares têm sido produzidos experimentalmente em modelos animais de O. volvulus, através de microscopia óptica, por KLEI (1974), que encontrou espessamento de membrana basal glomerular (MBG), depósitos densos subendoteliais e na MBG, que estavam associados com microfilaremia elevada e prolongada. Os depósitos subendoteliais podem corresponder a complexos Ag-Ac descritos em outras doenças. Entretanto a morfologia e distribuição destes depósitos, igualmente distribuídos ao longo do capilar glomerular, difere daqueles usualmente associados com a deposição de ICs, os quais formam depósitos eletron-densos randomicamente localizados ao longo da MBG, subepiteliais, intramembranosos ou áreas subendoteliais da parede capilar 18 glomerular. A natureza exata das lesões descritas é desconhecida até o momento, embora elas possam ser induzidas por Ags da mf e/ou verme adulto (53). O mecanismo de deposição dos ICs circulantes detectados permanece especulativo na filariose bancroftiana. Apesar de existirem amplas evidências da presença destes ICs circulantes, pouco se sabe sobre a caracterização do antígeno no IC (22) . Além disto, outras infecções parasitárias estão presentes em áreas onde filariose é endêmica e outros Ags, provenientes destas infecções, podem também induzir ICs circulantes. Contudo, tem sido demonstrado que os ICs são capazes de modular a resposta imune e é sabido que imunomodulação é um achado primário da infecção filarial. Adicionalmente, a capacidade patogênica dos ICs é bem conhecida e várias das manifestações filária-induzidas são compatíveis com etiologia mediada pelos mesmos (22,59) . Uma importante contribuição para o entendimento deste problema foi realizada por RAMAPRASAD (1988), o qual estudou o efeito da terapia com o medicamento Dietilcarbamazina (DEC) sobre microfilaremia e estado imune de 27 portadores de Wuchereria bancrofti durante 2 anos. Persistência da microfilaremia foi observada em quatro dos 27 casos após terapia com DEC. Estes pacientes foram novamente tratados, ocorrendo negativação de microfilaremia no 600 dia. Adicionalmente, ocorreu diminuição gradual dos títulos médios de anticorpos (Acs) filariais IgM e IgG e aumento significante nos níveis de antígeno microfilarial (Ag mf) no 70 dia, seguido por queda gradual dos mesmos, alcançando níveis menores que os níveis pré-tratamento no 600 dia. Ocorreu também a presença de imunocomplexos (ICs) filariais em todas as amostras, mostrando ICs circulantes no 70 dia, o que deve ser relacionado à queda de Acs IgM e IgG na circulação. De forma similar aos Ags, os níveis de ICs também mostraram diminuição até o 600 dia. Entretanto, cerca de 12 pacientes mostraram microfilaremia e antigenemia no 3600 dia, mostrando que a DEC tinha atenuado apenas temporariamente o efeito do verme adulto. 19 Ainda com relação a este estudo, Ag mf foi encontrado na urina em 41% dos pacientes antes do tratamento, e em todos os pacientes durante o curso do mesmo, guardando correlação com a administração de DEC e com a elevação de Ags e ICs sangüíneos. Estes resultados indicam que a detecção de Ag na urina pode ser útil como marcador para determinar se o paciente tomou ou não a droga em programas de controle filarial (87) . De todos os parâmetros estudados, a detecção de Ag mf foi considerado como o mais promissor indicador de infecção, mesmo quando mfs não forem detectadas no sangue periférico(87). Corroborando esta afirmação, WEIL (1988) observou que apesar dos níveis de microfilaremia caírem drasticamente após o tratamento, os títulos de Ag mf e Ac IgG estavam aumentados 1 mês após o tratamento e, apesar de apresentarem diminuição progressiva, encontravam-se presentes 1 ano após, com e sem microfilaremia residual. Estes resultados sugerem que DEC tem atividade macrofilaricida parcial sobre W. bancrofti, pelo menos na dosagem preconizada pela OMS para a fase de microfilaremia. A impressionante redução de mfs após o tratamento, apesar da significante persistência de antigenemia, pode então ser explicada por efeito subletal da droga sobre os vermes adultos. Portanto, estes achados sugerem que a detecção do Ag parasitário representa uma valiosa contribuição para o monitoramento da eficácia da terapêutica, o que levará a melhorar o uso das drogas existentes e a avaliação de novas drogas para filariose (87,100). A avaliação da eficácia da DEC sobre o parasito adulto “in vivo”, através da observação de “ninhos” destes vermes que foram detectados em área escrotal por ultra-sonografia, mostrou que uma proporção significante dos mesmos não foram suscetíveis à DEC durante o período de estudo (69) . Esta observação corrobora os achados anteriores de atividade macrofilaricida apenas parcial. Outra alteração renal importante encontrada em filariose foi a presença de proteinúria, significativamente mais elevada que no grupo controle, observada por 20 NGU (1985) em um estudo epidemiológico de 1.011 pacientes, realizado em região endêmica para Oncocercíase. Em uma segunda fase do estudo, foi realizada investigação mais detalhada, incluindo biópsia renal de 63 pacientes consecutivos, admitidos em hospital de referência, com proteinúria severa e/ou insuficiência renal, provenientes da zona de Oncocercíase. Havia uma variedade de possíveis fatores causais para a nefropatia, mas em 9 casos antígeno filarial foi demonstrado nos depósitos de imunocomplexos no rim. Embora houvessem múltiplas infecções parasitárias coexistindo, não se acreditou que esta fosse a causa da freqüência maior de nefropatia neste grupo, porque a maioria destes parasitos eram intestinais que não causam alterações renais. A maior diferença entre as duas populações com respeito à seu reservatório de antígeno foi a presença de O.volvulus na maioria do grupo com prevalência mais elevada de proteinúria (66) .. Mais recentemente, LANGHAMMER (1997) encontrou proteinúria em vários estágios de filariose linfática em pacientes infectados por Brugia malayi. O estudo constituiu-se da avaliação de grupos de pacientes em 3 diferentes fases da doença, indivíduos endêmicos normais com altos níveis de Ac específicos e controles não-endêmicos. Os portadores de filariose eram assim distribuídos: 1microfilarêmicos assintomáticos; 2- pacientes com manifestações agudas e 3pacientes com manifestações crônicas. Vários pacientes foram submetidos à tratamento com DEC. Foi investigada proteinúria quantitativa e realizados testes complementares para discriminar entre lesão tubular ou glomerular. Fator reumatóide IgG sérico também foi determinado. Nem os endêmicos normais nem os controles tiveram evidências de alterações renais, já os pacientes com infecção filarial apresentaram proteinúria elevada significantemente quando comparados ao grupo controle. Não houve diferença significante entre os 3 grupos de indivíduos infectados, embora os níveis de proteinúria fossem mais elevados nos casos de doença crônica, afetando predominantemente o glomérulo e mais reduzidos nos microfilarêmicos assintomáticos, com características de lesão tubular. Tratamento 21 com DEC não alterou significantemente grau ou características da proteinúria, mas níveis de microalbuminúria relativamente elevados na urina de pessoas tratadas sugeriram alterações glomerulares nestes casos. Fator reumatóide IgG não pareceu desempenhar papel na infecção filarial associada com doença renal. Concluindo, proteinúria parece ser um evento comum em filariose por Brugia malayi, envolvendo ambos os compartimentos: tubular e glomerular e sua patogênese é obviamente complexa (57) . A proteinúria pode ser simplesmente um marcador da extensão do dano glomerular ou pode, por si mesma, promover uma subsequente evolução da doença para esclerose hialina (88). Proteinúria aumenta em modelo experimental de ablação de massa renal - como conseqüência de perda de seletividade da barreira glomerular - logo após a cirurgia e bem antes que a glomeruloesclerose se desenvolva (71). O aumento mantido no fluxo e na pressão capilar glomerular neste modelo está eventualmente associado com lesão glomerular, como documentado por vacuolização de células epiteliais e fusão de pedicelos (71). Achados de função e estrutura de células epiteliais glomerulares quase normais em ratos com rins remanescentes, 3 semanas após o procedimento de ablação renal, quando os animais já são proteinúricos, sugerem que proteinúria precede as alterações estruturais de células epiteliais glomerulares detectáveis por microscopia eletrônica (93). De qualquer modo, a proteinúria é reconhecida como marcador de lesão renal, podendo ser transitória ou persistente, sendo que quando persiste, a causa deve ser pesquisada. Proteinúria persistente é caracterizada por valores acima dos normais em amostras repetidas e pode originar-se através de três mecanismos: alteração glomerular; lesão tubular e por sobrecarga protéica (80,96) . - Proteinúria de origem glomerular: É a mais comumente encontrada, relacionada com processos patológicos primários do próprio rim ou a doenças sistêmicas. Este tipo de proteinúria é 22 predominantemente constituída por albumina e poderá apresentar-se como o único sinal de lesão glomerular (80,96) . Se proteínas de peso molecular moderado (40.000-90.000 Da) tais como albumina estão presentes na urina, o defeito glomerular é denominado de seletivo. Por outro lado, se proteínas de moderado e elevado peso molecular estão presentes na urina, a proteinúria é chamada de nãoseletiva (96). - Proteinúria tubular: Consiste geralmente numa proteinúria constituída por proteínas de baixo peso molecular, comumente resultante de alterações na capacidade de reabsorção protéica tubular sendo que, freqüentemente, indica a presença de lesão tubular. Substâncias encontradas em quantidades aumentadas na urina neste tipo de proteinúria incluem β2-microglobulina; RBP; lisozima; α1-glicoproteína e vários hormônios e enzimas. Distúrbios associados com proteinúria tubular isolada usualmente resultam em menos que 1 g de proteína urinária total por dia (80,96) . - Proteinúria de sobrecarga: É causada por um distúrbio não renal, onde proteínas de baixo peso molecular em excesso são filtradas pelo glomérulo, excedendo a capacidade reabsortiva dos túbulos. Este tipo de proteinúria tem como forma clássica a proteinúria de Bence-Jones, encontrada no mieloma múltiplo. No entanto, outras patologias que cursam com aumento exógeno ou endógeno de proteína plasmática podem originar este tipo de proteinúria (80,96) . Em determinadas situações poderá ser encontrada proteinúria resultante do somatório destes 3 diferentes mecanismos. Para avaliação da proteinúria faz-se necessário diferenciar sua origem, se glomerular ou tubular. Testes para detecção de albumina (a principal proteína na proteinúria glomerular) estão facilmente disponíveis, mas não há testes simples para detecção de imunoglobulinas de cadeia leve e proteínas de baixo peso molecular, as quais predominam na proteinúria de sobrecarga e tubular. Estas 23 pequenas proteínas podem ser detectadas por ensaios mais sofisticados tais como eletroforese, cromatografia e métodos imunoenzimáticos (80,96) . A relação causa-efeito entre proteinúria e as outras alterações renais encontradas em portadores de filariose bancroftiana não está totalmente estabelecida. Faz-se necessário estudo prospectivo para avaliação da bancroftose como promotora de dano renal, já que em todos os estudos disponíveis as evidências de nefropatia induzida pela filariose bancroftiana foram circunstanciais. Os trabalhos consistiram de relato de casos em que o diagnóstico desta patologia foi geralmente feito por exclusão, devido ao fato destes pacientes estarem em vigência de infecção filarial, ou então por ausência de outros antígenos que são associados com nefrite por imunocomplexos e apresentarem boa resposta ao tratamento específico. Este conjunto de fatores sugere que a infecção filarial foi responsável pela formação de complexos antígeno-anticorpo que levaram às lesões renais descritas acima. I.5. DIAGNÓSTICO O diagnóstico de filariose bancroftiana pode ser difícil, basicamente porque os quadros clínicos determinados pela W. bancrofti podem ter outras causas etiológicas e a demonstração da presença do parasito (mf) não prova ser ele o agente causal, visto que na maioria das vezes ele não exerce efeito patogênico (89) . Os dados clínicos e epidemiológicos são os responsáveis pelo questionamento de possível infecção do paciente em áreas endêmicas. O diagnóstico confirma-se por exames parasitológicos ou testes de imunidade, podendo-se utilizar outros meios de diagnóstico, tais como: exame radiológico, linfangiografia e, mais recentemente, ultra-sonografia. É sinal indireto a comprovação de eosinofilia (16). I.5.1. - Diagnóstico Parasitológico (direto) 1.5.1.1. – Pesquisa de mf: 24 O diagnóstico parasitológico é realizado com métodos que visam a detecção da mf no sangue periférico. Para melhorar a sensibilidade do método há necessidade do conhecimento da existência da periodicidade de microfilaremia local. Entre as técnicas utilizadas rotineiramente a mais difundida é a gota espessa, usando-se sangue de capilar periférico, geralmente em volumes de 20, 40 ou 60 µl. É o método de escolha para inquéritos hemoscópicos e diagnóstico individual. As técnicas de concentração, como descrita por KNOTT (54) , utilizam maiores volumes de sangue de origem venosa (geralmente de 1 a 5 ml), o que aumenta muito sua sensibilidade, devendo as mesmas serem utilizadas em laboratórios de patologia clínica. Nos centro de pesquisas tem-se utilizado a técnica de filtração sangüínea em membrana de policarbonato “Nucleopore” (13) , por permitir o exame de mais de 10ml de sangue, o que a torna mais eficaz para o diagnóstico. A mf também pode ser encontrada na urina em 2 situações: nos indivíduos microfilarêmicos antes e durante o tratamento com antifilarial (associada ou não à hematúria) e nos portadores de quilúria (29). Qualquer que seja a técnica empregada, a pesquisa de mf deve ser feita de acordo com o horário de maior concentração do embrião no sangue periférico do hospedeiro, que em nossa região ocorre de 23:00 a 1:00 hora (39). 1.5.1.2 – Pesquisa de vermes adultos: Esta pode ser feita através de biópsias de linfonodos (38,49,50) ou, mais recentemente, através de ultra-sonografia (1,2). I.5.2 - Imunodiagnóstico O imunodiagnóstico enfrenta problemas para a sua caracterização, como: - Dificuldade de estabelecer critérios de positividade, pois os conhecimentos atuais não permitem a distinção da resposta imunológica entre indivíduos 25 infectados e aqueles não infectados, que por residirem em área endêmica estão expostos a larvas infectantes tornando-se sensibilizados (76,104) ; - Imunossupressão específica em pacientes com microfilaremia patente (76,82) ; - Existência de grande número de reações cruzadas com soros de indivíduos infectados com outras parasitoses (70) ; - Escassez de material para pesquisa proveniente de parasitos que infectam o homem, principalmente quando se trata de verme adulto (104) ; - Informações mínimas sobre o comportamento da resposta humoral durante a infecção natural bem como quando é realizado tratamento específico (104) . Contudo, esforços vêm sendo desenvolvidos na busca de novas provas de diagnóstico: ensaios para detecção de antígenos (Ag) somáticos e de superfície (incluindo Ag em circulação no hospedeiro), imunocomplexos, ou tentativas de detecção de Ag com anticorpos monoclonais específicos 1.5.3 - Linfocintilografia: Tem sido desenvolvida com albumina (16,104) . ou dextran marcados radioativamente. Estudos preliminares têm demonstrado a presença de linfáticos anormais em microfilarêmicos assintomáticos, sem nenhuma evidência de edema. Esta técnica poderá ser usada em indivíduos infectados mas assintomáticos para determinar se eles têm morfologia e função linfática anormal, e como estas alterações poderão se modificar, especialmente após terapêutica específica. 1.5.4- Ultra-sonografia: Foi introduzida mais recentemente, como método de diagnóstico, permitindo a visualização dos linfáticos dilatados da área escrotal de indivíduos com microfilaremia, assintomáticos, assim como de movimentos de vermes adultos de W. bancrofti (16) . 26 I.5.5 - Outros exames laboratoriais 1.5.5.1 - Pesquisa de linfócitos na urina: Deve ser solicitada quando há suspeita de quilúria, sendo que proteinúria de 24 horas também deve acompanhar, pois tem implicações na conduta terapêutica. 1.5.5.2 - Eosinofilia: A contagem absoluta de eosinófilos deve ser feita, principalmente nos casos que cursam com sintomatologia pulmonar. A eosinofilia periférica pode não ser importante nas demais formas clínicas da doença, já que a infestação concomitante com outros helmintos tem sido demonstrada em nossa região (38) . Entretanto, outros autores têm relatado que eosinofilia precoce e que pode atingir cifras elevadas (75% a 85%), ocorre devido à bancroftose, sobretudo no primeiro ano de infestação (16) . Deve-se realizar o tratamento anti-helmíntico prévio antes da avaliação deste parâmetro nos pacientes com filariose bancroftiana. A produção de eosinófilos é dependente de células T, porque sua proliferação e maturação estão sob o controle de três citoquinas derivadas de células T: Interleucina 3 (IL3), Interleucina 5 (IL5) e fator estimulador de colônia granulócito-monócito (CSF-GM), dos quais a IL5 é a mais importante. Níveis elevados de IL5 são encontrados em doença parasitária. O mecanismo da eosinofilia parece ser similar ao de doença alérgica, com resposta tipo “T Helper 2” ao Ag helmíntico, resultando em produção aumentada de IL5 (97). Os eosinófilos têm habilidade de matar larvas opsonizadas de parasitas, secretando produtos como proteína básica maior, proteínas catiônicas e peroxidases que danificam tecidos e larvas de parasitas (10). Adicionalmente, já foi observado que ocorre exacerbação da eosinofilia durante a terapia antifilarial nos indivíduos microfilarêmicos, provavelmente devido à liberação de antígenos circulantes causada pela morte das mf, voltando ao nível basal cerca de 6 meses após o tratamento (15,29). 27 1.5.5.3 - Neutrofilia: Também ocorre na filaríase linfática, de forma moderada, tendendo a aumentar nos surtos febris, reduzindo-se a porcentagem de eosinófilos (16). I.6. TRATAMENTO Há mais de 40 anos a DEC tem sido a droga de escolha para tratamento da filariose linfática. A ampla experiência com DEC tem mostrado sua baixa toxicidade e sua segurança para uso em larga escala em filariose linfática (75,104) .A DEC foi sintetizada em 1947 como 1-dietilcarbamil-4-metilpiperazina, sendo um derivado da piperazina. É um pó branco, solúvel em água e estável em condições ambientais (75) . Provavelmente devido ao fato de ser derivado da piperazina, a DEC tem bom efeito clínico contra Ascaris lumbricoides, e tem mostrado um certo efeito contra Dracunculus medinensis, Strongyloides, Paragonimus e larva migrans visceral (Toxocara canis) (75) . O tratamento usual preconizado pela OMS para filariose linfática bancroftiana consiste na administração de 6mg/Kg/dia de DEC por 12 dias, por via oral, podendo ser repetido se necessário, dependendo de cada caso (102) . 1.6.1. Tratamento com DEC: 1.6.1.a. Mecanismo de ação: A DEC não tem efeito significante “in vitro” nas mf de algumas espécies. Contudo, “in vivo” a DEC causa rápido desaparecimento das mf da circulação (104) . A ação filaricida depende do bom funcionamento das respostas humoral e celular do hospedeiro. A destruição das mf sangüíneas é realizada predominantemente pelas células do sistema macrófago-linfóide do baço e fígado, mas algumas podem escapar da ação do medicamento mesmo após tratamentos consecutivos. As mf que sofreram alguma ação da DEC desenvolvem-se normalmente nos mosquitos permanece indefinido (104) . (88,103) . O mecanismo preciso de ação da DEC 28 Existem evidências da ação filaricida da DEC sobre os vermes adultos: 1. Achados histológicos obtidos pelo exame direto de parasitos removidos por biópsia de pacientes tratados, os quais apresentavam-se mortos, cercados de células degeneradas; 2. O desenvolvimento de reação nodular local ao longo do trato linfático de pacientes em curso de tratamento; 3. O efeito prolongado de redução nos níveis de microfilaremia em pacientes tratados; 4. A resolução clínica de sinais e sintomas agudos após o tratamento; 5. Presença da mudança imunológica indicando o desaparecimento da infecção ativa (75,104) . O mecanismo pelo qual a DEC mata o verme adulto é desconhecido e de eficácia variável (75,104) . Existem evidências apontando para atividade macrofilaricida apenas parcial, devido à persistência da antigenemia, comprovada através da dosagem de IgG, embora em níveis reduzidos, após o tratamento com a dosagem preconizada pela OMS (100) . Além disso, com o advento da ultra- sonografia no arsenal diagnóstico da filariose, tem sido detectada a presença de vermes adultos vivos em vasos linfáticos, após terapêutica com DEC (68,69). Até o momento devido à ausência de droga ideal com propriedades micro e macrofilaricida, associada aos novos parâmetros para monitorar a eficácia da droga, DEC permanece com a importância conquistada no início de sua descoberta (28). A prevalência e a incidência de adenolinfangite decresce significantemente após o tratamento com DEC, bem como a freqüência de funiculites e epididimites. Pacientes com linfedema temporário, pequena hidrocele, hematúria ou quilúria usualmente respondem bem ao tratamento, apesar de cursos repetidos de DEC serem freqüentemente necessários para eliminar os vermes adultos. Em casos de elefantíase de alguns anos de duração pode ocorrer redução parcial do problema 29 apenas com o uso de DEC (104) . Diante de grandes hidroceles e elefantíases com deformidades, o uso de DEC tem se mostrado ineficaz (104) . Portanto, resultados satisfatórios do tratamento podem ser esperados durante as fases precoces da infestação e no período agudo, sendo que as manifestações crônicas dificilmente são eliminadas, pois são resultado de profundas alterações anatômicas dos tecidos afetados, tornando difícil sua total resolução (16). A DEC é a droga de escolha no tratamento da EPT, sendo observada marcante melhora clínica e hematológica após alguns dias de seu uso na dosagem de 6mg/Kg/dia, que deve ser mantida por 21 dias (104) . 1.6.1.b. Efeitos colaterais: As reações que ocorrem com o tratamento com DEC são basicamente de 2 tipos. O primeiro é devido à ação tóxica da droga por si mesma é dose dependente e pode induzir: anorexia, náuseas, dor abdominal, fraqueza, tonturas e letargia. Estes sintomas iniciam-se 1 a 2 horas após o uso, persistindo por algumas horas. O segundo é a resposta do hospedeiro infectado à destruição e morte dos parasitas. Os efeitos colaterais devem-se então à sua toxicidade farmacológica, ou à sua ação microfilaricida e efeitos sobre o verme adulto, sendo que podem resultar da elevação da carga antigênica liberada ou da modificação do metabolismo dos leucotrienos (89,104). A desintegração das mf e/ou a morte dos vermes adultos promovem reações de natureza imunológica, que podem ser sistêmicas ou locais. As reações sistêmicas incluem cefaléia, algia generalizada, dor articular, vertigem, anorexia, vômitos, mal-estar, hematúria temporária, reação alérgica e algumas vezes crise de broncoespasmo e febre. As reações locais incluem linfadenites, abcessos, úlceras, linfedema temporário, hidrocele, funiculites e epididimites. Estas reações sistêmicas ou locais, cessam espontaneamente, não sendo necessário a interrupção do tratamento e são proporcionais ao número de mf presentes. Podem ser atenuadas pelo emprego simultâneo de corticóides e anti-histamínicos (89,95,104) . 30 Com relação à nefrotoxicidade da DEC, não existem relatos na literatura de dano renal ocasionado pela droga. Não há acumulação da droga após tratamento prolongado e toxicidade crônica não ocorre (104) . 1.6.2. Tratamento com outras drogas: A Ivermectina é um macrolídeo semi-sintético com largo espectro de ação contra diversos nematóides e ectoparasitas, que tem bom resultado na Oncocercíase e, atualmente, está se tornando droga de escolha também para a filariose bancroftiana. Estudos realizados em Recife, Pernambuco (15) , revelaram que doses baixas de ivermectina (20 µg/Kg) administradas em dose única por via oral, são tão eficazes quanto doses altas (200 µg/Kg), e as reações adversas diminuem significativamente. Atualmente existem outras drogas em curso de pesquisa como: CGI 18041 (um benzotiazole) e UMF 078 (um benzimidazole) (104). 1.6.3. Tratamento cirúrgico: O tratamento cirúrgico da elefantíase tem sido feito através de fístulas linfonodovenosas ou linfovenosas, acompanhadas pela remoção do excesso de gordura subcutânea e tecido fibroso da extremidade afetada e adequada drenagem postural, mais fisioterapia. Melhora significativa é evidente meses ou anos após a fístula, mas a duração da permeabilidade desta e o curso da doença depois da cirurgia não são bem conhecidos (104). Pelas observações efetuadas até o momento, alterações imunológicas induzidas por ICs são a causa das alterações renais observadas na filariose bancroftiana. Entretanto, além de relatos de casos isolados, houve apenas um estudo prospectivo (30) no qual não ficou estabelecido se a hematúria e/ou proteinúria eram de origem glomerular, não foi feita investigação imunológica e 31 nem pode ser realizada biópsia renal, já que as alterações renais desapareceram 60 dias após o tratamento. Enquanto associação entre ICs filária-específicos e lesão renal tem sido bem estabelecida em oncocercíase (66) , associação similar ainda não foi feita na filariose bancroftiana, que tem a peculiaridade de não possuir modelo experimental adequado, já que apresenta como único hospedeiro definitivo o homem (89). Com o intuito de observar a freqüência da anormalidades renais em filariose bancroftiana em uma região onde a mesma vem se tornando endêmica, decidimos estudar pacientes microfilarêmicos assintomáticos do bairro Feitosa Maceió - AL, onde a prevalência de microfilarêmicos por W. bancrofti na população geral é de 5,4% (39) . Estes pacientes foram avaliados antes (AT), durante (DT) e após (PT) o tratamento com DEC e as alterações renais encontradas foram estudadas minuciosamente, com as técnicas apropriadas e ampla avaliação clínica para excluir etiologias não-filariais. Adicionalmente estes pacientes foram comparados a um grupo controle submetido às mesmas condições, comprovadamente amicrofilarêmicos. 32 II- OBJETIVOS - Avaliar a associação entre doença renal e filariose bancroftiana em área endêmica. - Estudar lesão renal existente em pacientes microfilarêmicos, pesquisando hematúria e proteinúria nos grupos estudados. - Pesquisar o tipo de nefropatia que leva à proteinúria: componente glomerular ou tubular. - Determinar anormalidades renais em pacientes microfilarêmicos antes, durante e após tratamento com DEC, comparando-os com um grupo controle. - Avaliação histopatológica renal através de microscopia ótica, eletrônica e imunofluorescência III - CASUÍSTICA E MÉTODOS Este trabalho foi elaborado na Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP), realizado no Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário da Universidade Federal de Alagoas (HU-UFAL), em cooperação com Centro de Ciências Biológicas – Universidade Federal de Alagoas (CCBI-UFAL). No período de abril de 1993 a outubro de 1996 realizamos estudo prospectivo e sequencial em indivíduos microfilarêmicos assintomáticos, sendo os grupos alocados da seguinte maneira: III.1 – Seleção dos pacientes: Foram estudados 96 indivíduos microfilarêmicos, previamente diagnosticados pelo grupo do Projeto Filariose, CCBI-UFAL, avaliados clínica e 33 laboratorialmente através de protocolo preestabelecido. Para o diagnóstico de filariose por Wuchereria bancrofti foi realizado análise de sangue periférico, obtido por punção digital, através do método da gota espessa (91) . Deste grupo, 63 (65,6%) eram do sexo masculino e 33 (34,4%) do sexo feminino, com idade entre 08 e 65 anos, média de 19+10 anos (X+DP). III.1.1.Avaliação clínica: realizada no Ambulatório de Nefrologia do HU-UFAL, foi feita investigação de possíveis alterações compatíveis com doença filarial, como adenolinfangite, febre, linfedema, astenia, tosse asmatiforme, hidrocele, quilúria e/ou elefantíase. Desordens renais foram pesquisadas através de antecedentes patológicos, exame clínico completo com medidas de pressão arterial (PA) e abordagem laboratorial. III.1.2. Avaliação laboratorial: realizadas dosagens sanguíneas de uréia e creatinina e 3 exames sumários de urina consecutivos. III.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos pré, durante e após tratamento. III.2.1 - Seleção dos pacientes: Em uma segunda etapa, foi selecionado aleatoriamente um subgrupo, para investigação minuciosa de alteração renal. Este foi constituído de 23 pacientes, sendo 19 (82,6%) do sexo masculino e 4 (17,4%) do sexo feminino, idade de 20+8 anos (X+DP), variando entre 14 a 45 anos. Neste grupo de pacientes foi coletada história clínica completa e realizado cuidadoso exame físico, sendo todos os pacientes assintomáticos, sem nenhum sinal ou manifestação clínica da filariose. Para exclusão de outras patologias que cursam com alterações renais, além da avaliação clínica detalhada, com medidas sequenciais de PA, foram realizados os seguintes exames complementares: RaioX simples de abdome; ultra-sonografia renal e de vias urinárias; pesquisa de ovos de esquistossomose; hemograma completo; bioquímica sangüínea para determinação de uréia, creatinina, sódio, potássio, cálcio e ácido úrico; 2 colheitas 34 de urina de 24 h para dosagem de cálcio, ácido úrico, sódio, magnésio, creatinina e proteína; além de urocultura. Em todos os pacientes foi realizado exame protoparasitológico antes do início do tratamento com DEC e efetuado tratamento anti-helmíntico com mebendazol, na dosagem de 200 mg/dia durante 3 dias. O exame protoparasitológico foi repetido nos controles posteriores, assim como o tratamento, quando necessário. Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica e laboratorial, seguindo o seguinte fluxograma: Pré 50dia 110dia 300dia 3m 6m 12 m 18 m 24 m |______|_______|_________|_________|_______|______|________|_______| (AT) (DT1) (DT2) (PT1) (PT2) (PT3) (PT4) (PT5) (PT6) III.2.2 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC(DT). Foram realizados avaliação e detalhamento das alterações renais no curso do tratamento específico com DEC, na dosagem preconizada pela OMS, de 6 mg/Kg/dia, durante 12 dias, em dose única. Antes e durante o tratamento com DEC, ou seja: pré (AT), no 5o. (DT1) e no 11o. (DT2) dias de DEC, a avaliação foi realizada em regime de internação no HU-UFAL, com o intuito de minimizar os efeitos externos sobre a avaliação laboratorial, como esforço físico, por exemplo. Diariamente, durante a terapêutica com DEC, os pacientes foram medicados por um dos membros da equipe. Após este período, foram acompanhados ambulatorialmente, com avaliação clínicolaboratorial até 2 anos após o tratamento com DEC (PT6). III.2.3 - Avaliação após o tratamento (PT). o No 30 dia, com 03, 06; 12; 18 e 24 meses após o término do tratamento com DEC foram realizadas novas avaliações clínicas e laboratoriais, sendo estas 35 constituídas de: sumário de urina; pesquisa de microfilaremia; pesquisa de microfilarúria; proteinúria de 24h; eletroforese de proteínas; creatinina plasmática; protoparasitológico e hemograma. Desta feita, o acompanhamento foi realizado ambulatorialmente e os pacientes foram submetido a novo tratamento quando positivos para microfilaremia ou parasitose intestinal. III.2.4 – Métodos de dosagem laboratorial . Análise do sedimento urinário : Foi realizada pesquisa qualitativa de proteinúria, glicosúria e cetonúria através das tiras reagentes (Labstix-Ames) e análise da sedimentoscopia em microscópio óptico comum, sendo os resultados expressos em número de elementos por campo, com aumento de 400 vezes. Para este fim, 10 ml de urina foram centrifugados a 3000 rpm, durante 5 minutos, sendo desprezado o sobrenadante. Foi considerado leucocitúria a presença de 10 ou mais leucócitos e hematúria quando havia 10 ou mais hemáceas por campo microscópico. Esta avaliação foi realizada em todas as etapas do estudo. . Pesquisa de microfilaremia : Foi realizada através da análise de 20 µl de sangue periférico, obtido por punção digital, entre 23:00 e 1:00h, fazendo-se em seguida a gota espessa. Esta foi corada pelo Giemsa e examinada ao microscópio em aumento de 100 vezes para verificar a presença de mf (41) . Avaliada em todas as fases do estudo, sendo a unidade expressa em mf/20 µl. . Pesquisa de Microfilarúria: Foi avaliada na urina de 24 h por técnica de concentração previamente descrita DEC. (24) , antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após o tratamento (PT1) com 36 . Proteinúria de 24h : Foi avaliada em todas as etapas do estudo através da técnica do ácido sulfossalicílico (46) , sendo considerado como valor de referência (VR) quantidades menores que 150 mg/24h. . Dosagem de “Retinol Binding Protein” (RBP): Para a determinação da RBP foi utilizado método imunoenzimático que permite avaliar disfunção tubular proximal (81) . As dosagens foram realizadas em amostra isolada de urina e considerou-se VR até 0,385 mg/l. Foi dosada antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após (PT4) o tratamento com DEC. . Microalbuminúria: Foi dosada em amostra isolada de urina, por imunoturbidimetria. Considerou-se como VR albuminúria até 19,8 mg/l (62,63) . Dosada antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após (PT4) o tratamento com DEC. . Dosagem de C3 e C4 : Ensaio para proteínas específicas que determinam os componentes do complemento de acordo com suas propriedades antigênicas ou eletroforéticas e permitem estabelecer uma discriminação entre as vias de ativação clássica e alternativa (8) . Foram dosados antes (AT), durante (DT1) e no final (DT2) do tratamento com DEC, através de turbidimetria (Turbiquant-BEHRING). Os valores considerados como normais foram 70 a 170 mg/dl para C3 e 16 a 45 mg/dl para C4. . Eletroforese de proteínas: Foi dosada através do densitômetro Tecnow, com fitas de polygel, realizada pré (AT), durante (DT1), no final (DT2) e após (PT1 e PT4) o tratamento com DEC. Foram considerados VR: Proteína total (PT) = 6,3 a 8,3 g/dl; Albumina (A) = 3,2 a 5,2 g/dl; Fração Alfa 1 (α 1) = 0,1 a 0,3 g/dl; Fração 37 Alfa 2 (α 2) = 0,6 a 1,0 g/dl; Fração Beta (β) = 0,7 a 1,1 g/dl e Fração Gama (δ) = 0,8 a 1,6 g/dl (47). .Creatinina: Foi dosada antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após (PT1 e PT4) o tratamento com DEC, através do método do picrato alcalino, segundo reação de Jaffé, sendo VR= 0,4 a 1,3 mg/dl. .Uréia: Para complementação da avaliação da função renal (94) , dosada antes (AT) do tratamento. VR de 15 a 45 mg/dl. . Clearance de creatinina: Foi corrigido pela superfície corpórea, sendo calculado baseado na coleta de urina de 24 h e utilizado para avaliação da filtração glomerular (94) , sendo realizado antes (AT) e após (PT1) o tratamento com DEC. VR = 80 a 120 ml/min/ 1,73m2 SC. . Hemograma: Foi realizado pré (AT), durante (DT1), no final (DT2) e após (PT3) o tratamento com DEC, para detecção de eosinofilia. O valor normal da contagem absoluta de eosinófilos, foi considerado como 200 a 600 células por mm3 (20); . Protoparasitológico: Analisado pelo método de sedimentação espontânea HPJ (Hoffman, Pons e Jamer) (90) . Foi realizado por 2 vezes antes do tratamento com DEC e após o tratamento com mebendazol. Foi repetido posteriormente em todas as etapas do estudo. Os exames laboratoriais foram realizados no Laboratório do H.U.- UFAL, exceto a filtração em membrana de “Nucleopore” no LAPEVI-CCBi-UFAL e a dosagem de RBP e microalbuminúria no Laboratório de Nefrologia da Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP). 38 III.2.5 - Imagem: Avaliação ultra-sonográfica renal e de vias urinárias e Raio-X simples de abdome foram realizados em todos os pacientes no início do estudo, no Setor de Imagem do HU - UFAL. III.2.6 - Avaliação da histopatologia renal: Em 10 (43,5%) dos pacientes foi realizada punção-biópsia percutânea para análise por microscopia óptica, imunofluorescência e microscopia eletrônica. O critério de indicação de biópsia foi a persistência da proteinúria pós-tratamento. Como todos os pacientes eram assintomáticos, a biópsia só foi levada a termo após o protocolo ter sido submetido ao Comitê de Ética Médica da Escola Paulista de Medicina. Todos os pacientes foram esclarecidos com relação aos riscos da realização da biópsia renal e apenas naqueles que assinaram o termo de consentimento ela foi realizada. Após a retirada do fragmento, o mesmo foi dividido em 3 partes, sendo 1 envolta em papel alumínio e conservada em gelo (imunofluorescência), a segunda fixada em Bowin (microscopia óptica) e a terceira em tampão cacodilato 0,1 M pH 7,4 (microscopia eletrônica). O material foi processado pelas técnicas habituais no Serviço de Anatomia Patológica da EPM - UNIFESP. As lâminas para microscopia óptica foram coradas pelo método do Period Acid - Schiff (PAS), Hematoxilina-Eosina (HE), Hematoxilina Fosfotungstica de Mallory (HFT), Prata e Tricrômio de Masson (58). O material para microscopia eletrônica foi fixado em solução de glutaraldeido e a inclusão feita em resina-epoxi e óxido de propileno. A biópsia renal foi analisada no Serviço de Anatomia Patológica da EPM UNIFESP (microscopia óptica, imunofluorescência e preparação para microscopia eletrônica) e Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP (leitura da microscopia eletrônica). 39 III.3 - GRUPO II - CONTROLE Um grupo de indivíduos saudáveis, comprovadamente amicrofilarêmicos, selecionados através da técnica de filtração em membrana de “Nucleopore” (13) , foi avaliado, constando de 10 indivíduos, sendo 04 (40%) homens e 06 (60%) mulheres, com idade de 25+6 (X+DP) anos, faixa etária semelhante ao grupo de microfilarêmicos. Todos os indivíduos foram submetidos a avaliação clínica e laboratorial, seguindo o seguinte fluxograma: Pré 50dia 110dia |________|________| (AT) (DT1) (DT2) III.3.1 – Avaliação clínica : realizado cuidadoso exame físico, com medidas sequenciais de PA, sendo que todos os indivíduos eram saudáveis, sem nenhum sinal ou manifestação clínica da filariose ou alterações renais. III.3.2 – Avaliação laboratorial : a propedêutica laboratorial foi idêntica ao do grupo de pacientes, exceto com relação à dosagem de microalbuminúria e RBP, que não se fizeram necessárias, já que os indivíduos não apresentaram proteinúria. Vale salientar que a administração da droga (6 mg/Kg/dia, dose única durante 12 dias) foi efetuada com consentimento prévio de todos os participantes do estudo, após o devido esclarecimento a respeito dos efeitos colaterais porventura existentes. Os mesmos foram clinicamente acompanhados durante todo o período e as dosagens laboratoriais realizadas antes (AT), durante (DT1) e no final (DT2) do tratamento com DEC, no intuito de detectar possível participação do medicamento nas alterações encontradas. III.4 - ANÁLISE ESTATÍSTICA A análise estatística foi realizada na Bioestatística do Departamento de Medicina Social – Centro de Ciências da Saúde (CSAU/UFAL). Foram realizados 40 testes paramétricos e não paramétricos de acordo com a natureza das variáveis estudadas. O nível de rejeição da hipótese de nulidade foi fixado em 0,05 ou 5%, assinalando-se com asterisco os valores com significância estatística. Os resultados estão apresentados em tabelas e gráficos contendo média e desvio padrão (X + DP). O apêndice contém tabelas com os valores individuais e os testes estatísticos detalhados. A realização dos testes estatísticos foi auxiliada pelos Softwares “Epidat” (72) e “Epi-info” (11) . As comparações executadas foram analisadas da seguinte forma: III.4.1 - Análises intra-grupos dos diversos parâmetros em indivíduos microfilarêmicos - foram utilizados testes de hipóteses para amostras dependentes (teste t pareado) (6), antes, durante e após o tratamento com DEC. III.4.2 - Análises entre grupos microfilarêmico e controle - estes grupos foram avaliados através de Testes “t” de Student, não pareado (6). III.4.3 - Análise da correlação entre microfilaremia e proteinúria e microfilaremia e eosinofilia no grupo microfilarêmico - para esta avaliação foram utilizados os testes de regressão linear e qui-quadrado (72). A regressão linear foi levada a efeito com o intuito de se verificar a associação entre as variáveis no sentido de saber se quando uma delas aumentava a outra acompanhava este aumento ou se havia uma relação inversa. A significância do valor foi aceita se o intervalo de confiança da correlação não contivesse o valor zero. O qui-quadrado foi utilizado para a comparação de proporções entre os microfilarêmicos estudados. O resultado do teste de Fisher unicaudal acompanha para confirmar os resultados. 41 IV – RESULTADOS IV.1 – Seleção de pacientes IV.1.1.Avaliação clínica Todos os 96 indivíduos submetidos a avaliação clínica apresentavam-se assintomáticos, ou seja, não tinham manifestação clínica de filariose ou de alteração renal, detectáveis pelos métodos utilizados. IV.1.2 - Avaliação laboratorial Os pacientes apresentaram função renal normal com uréia de 18,9+5,7 mg/dl (X+DP) e creatinina de 0,7+0,1 mg/dl (X+DP). No sedimento urinário a hematúria foi ausente em 100% dos casos. O mesmo fato se repetiu no estudo da proteinúria qualitativa isolada. Foi evidenciada a presença de leucocitúria em 6 (6,4%) indivíduos, bem como de cristalúria em 50 (52,1%) indivíduos. IV.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos assintomáticos IV.2.1 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC (DT). IV.2.1.1. Avaliação clínica : Os 23 pacientes apresentavam-se sem alterações clínicas antes do tratamento, ou sejam todos eram microfilarêmicos assintomáticos, enquadrando-se no grupo II de Dreyer . Durante o tratamento foram observadas reações sistêmicas como febre, calafrios e mal estar em 1/23 (4,3%) paciente e reação local caracterizada como dor testicular em 5/19 (26,3%) pacientes (19 homens tratados), sendo que as mulheres não apresentaram algia localizada. Os pacientes apresentaram-se normotensos antes, durante e após o tratamento com DEC. Os outros parâmetros clínicos não exibiram quaisquer anormalidades. 42 IV.2.1.2. Avaliação laboratorial : . Análise do sedimento urinário: Foi encontrado hematúria em 1/23 (4,3%) paciente, a qual se acentuou durante a terapêutica, obtendo normalização no final, sendo que este paciente apresentou proteinúria associada. Proteinúria qualitativa foi positiva em 1/23 o (4,3%) paciente antes do tratamento, 1/23 (4,3%) no 5 dia de DEC e ausente em o todos os pacientes no 11 dia de DEC. . Microfilaremia : O nível de microfilaremia média antes do tratamento foi de 10,9+15,3 mf/µl. No 5o. dia de tratamento 04/23 (17,4%) estavam positivos e no 11o. dia de DEC 02/23 (8,7%) deles ainda apresentavam positividade (Tabela 1; Gráfico 1). . Microfilarúria: Apenas 1/23 (4,3%) paciente apresentou microfilária na urina antes do tratamento com DEC, ocorrendo desaparecimento após a terapêutica. . Proteinúria : Proteína urinária acima do valor normal (>150mg/24h), foi observada em 19/23 (82,6%) pacientes AT, sendo de 303,8+168,7 mg/24hs (Tabela 2; Gráfico 2). Durante o tratamento, 03 indivíduos (antes com níveis de proteinúria normais) mostraram elevação dos valores de proteinúria. Todos os pacientes que AT mostraram proteinúria elevada mantiveram essa alteração durante o curso da DEC. Durante o tratamento tivemos 22/23 (95,6%) indivíduos com proteinúria acima do valor normal, pelo menos em uma amostra. Durante o tratamento, a proteinúria encontrada foi de 335,9 + 300,8 mg/24h no 5o. dia e 280,4 + 195,1 mg/24h no 11o. dia de DEC (Tabela 2; Gráfico 2), apresentando-se elevada quando comparada ao grupo controle, onde os níveis de proteinúria mantiveram-se normais antes, durante e no final do tratamento com 43 DEC, com médias de 77,3 ± 48,4 mg/24h, 86,0 ± 61,9 mg/24h, 91,8 ± 63,1 mg/24h, respectivamente (Tabelas 3 e 4 ). . Microfilaremia vs Proteinúria : A presença de microfilaremia não guardou relação com a proteinúria e viceversa, através do qui-quadrado (Tabelas 5a, 5b e 5c). A regressão linear mostrou correlação positiva, mas não significante (R=0,59, p>0,05). . Retinol-Binding-Protein : As dosagens de RBP realizadas em pacientes que apresentaram proteinúria elevada, foram normais em todas as amostras (AT, 5o. e 11o. dias e do uso da DEC) (Tabela 6). . Microalbuminúria : Encontrou-se discretamente elevada AT, aumentando significantemente durante o tratamento com DEC (Tabela 7). . C3 e C4 : Não ocorreu consumo de complemento sendo que os níveis de C3 e C4 permaneceram normais antes, durante e no final do tratamento com DEC. Apenas 2 pacientes apresentaram consumo de C3, o que não foi representativo na amostra (Tabela 8). . Eletroforese de proteínas : O valor médio da fração gama encontrado foi discretamente mais elevado que o valor normal, apresentando significância estatística quando comparado com o grupo controle. Os níveis médios das frações alfa2 e beta encontrados são abaixo dos valores padrões normais, porém não apresentaram significância estatística (Tabelas 9, 10 e 11). 44 Quando comparados os valores de proteína total, albumina e fração gama, entre os indivíduos portadores de microfilaremia, antes, durante e após o uso da DEC, não encontrou-se diferenças significativas (Tabelas 12, 13 e 14). . Função renal : Todos os pacientes apresentaram função renal normal AT, com creatinina plasmática de 0,71+0,17 mg/dl (Tabela 16) e uréia de 30,2+5,5 mg/dl (Tabela 17). Foi realizado clearance de creatinina AT em todos os pacientes e no grupo controle, encontrando-se ambos dentro do limite da normalidade e sem diferença estatística entre os grupos (Tabela 18). . Hemograma : Os pacientes apresentaram eosinofilia absoluta, quando comparados ao grupo controle (Tabela 19), sendo que 21 (91,3%) dos microfilarêmicos apresentaram eosinofilia AT. Lembramos que antes de qualquer análise do hemograma, foram submetidos a tratamento anti-parasitário, devido `a possibilidade de outro tipo de helminto mascarar o quadro. Houve exacerbação da eosinofilia absoluta durante o tratamento com DEC, apesar de não haver diferença estatisticamente significante, devido à ampla variação da amostra. (Tabela 19). Seis meses após o tratamento, 12 (52,2%) dos pacientes ainda apresentavam eosinofilia (Tabela 20c). A presença de eosinofilia não guardou relação com a proteinúria e viceversa, analisada através do teste do qui-quadrado (Tabelas 20a, 20b e 20c). A análise de regressão linear não mostrou correlação significante. IV.2.1.3 - Imagem : O Raio-X simples de abdome e a ultra-sonografia renal e de vias urinárias estavam dentro dos padrões de normalidade em todos os pacientes. 45 IV.2.2 - Avaliação após (PT) o uso da DEC (com 01, 03, 06, 12, 18 e 24 meses) IV.2.2.1 Avaliação clínica : Apenas 1/23 (4,3%) paciente apresentou intercorrência clínica (do ponto de vista da patologia filarial), cursando com hidrocele, que foi corrigida cirurgicamente, durante o acompanhamento de 24 meses. IV.2.2.2 Avaliação laboratorial: . Microfilaremia : No 30o. dia após o tratamento 05/23 (21,7%) pacientes ainda apresentavamse microfilarêmicos; com 03 meses 04 (17,4%) pacientes, com 06 meses somente 01 (4,3%) e no controle de 12 meses todos encontravam-se amicrofilarêmicos (Tabela 01; Gráfico 1). Os pacientes que mostraram positividade nos controles de cura foram novamente tratados, segundo esquema recomendado pela OMS. . Proteinúria : A média de proteinúria com 30 dias pós-DEC foi de 304,9±204,9 mg/24h; com 90 dias foi de 211,5±114,3 mg/24h; com 06 meses 142,8+67,3 mg/24h; com 12 meses 325,3+165,7 mg/24h; com 18 meses 302,3±193,1 mg/24h; e com 24 meses 256,3+156,6 mg/24h (Tabela 02; Gráfico 2). . RBP : A dosagem de RBP urinária no controle de 12 meses esteve dentro dos limites da normalidade, com média de 0,05+0,005 mg/L (Tabela 06). . Microalbuminúria : Apresentou elevação significante com relação aos níveis AT, 1 ano após o tratamento com DEC ( p<0,05 vs AT) (Tabela 7). . Eletroforese de proteínas : Quando comparados os valores de proteína total, albumina e fração gama, entre os indivíduos portadores de microfilaremia, antes, durante e após o uso da DEC, não encontrou-se diferenças significativas (Tabelas 12, 13 e 14). 46 . Função renal : Todos os pacientes e indivíduos do grupo controle mantiveram função renal normal pós-DEC, comprovados através das dosagens de uréia, creatinina e clearance de creatinina (Tabelas 16, 17 e 18). IV.2.2.3 - Imagem : apenas nos pacientes submetidos à biópsia foi repetida ultra-sonografia, para localização de loja renal. IV.2.2.4 - Avaliação da histopatologia renal : Os resultados serão apresentados individualmente, por ordem de ingresso no estudo: 01AOO - MO: rim apresentando 18 glomérulos, com celularidade preservada e alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos apresentam-se preservados, circundados por interstício com discreto grau de edema. Vasos arteriais de médio e pequeno calibre sem alterações significativas (Figuras 2a e 2b ). Conclusão: ausência de alterações histológicas significativas. IF: negativa ME: aumento de 2000 vezes - glomérulo esclerosado 02FMS - MO: presença de um único glomérulo com arquitetura geral preservada. IF: negativa ME: aumento de 1600 e de 2500 vezes - capilar glomerular normal. 03RQR - MO: rim apresentando 21 glomérulos com celularidade preservada e alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem pequenas áreas de atrofia, circundados por fibrose intersticial discreta, Vasos arteriais de médio e pequeno calibre com arquitetura geral preservada, sem alterações - atrofia tubular focal discreta. IF: negativa ME: aumentos de 3150, 4000 e 6300 vezes - capilar glomerular normal 47 04ESO - MO: rim apresentando 7 glomérulos, um deles com esclerose parcial do tufo, fibrose periglomerular e áreas de atrofia tubular correspondente. Os demais túbulos apresentam-se preservados, assim como interstício e vasos - esclerose glomerular focal (1/7); atrofia tubular focal discreta (Fig. 4a ). IF: negativa ME: - aumento de 2500 vezes - capilar e mesângio sem depósitos - aumento de 4000 vezes - perda focal e discreta de pedicelos - aumento de 20000 vezes - capilar normal 15ABS - MO: ausência de glomérulos IF - negativo ME: - aumento de 2500 e 3150 vezes - capilar normal (Fig. 5a) - aumento de 4000 vezes - perda focal de pedicelos (Fig. 6a) 16DNM - MO: rim apresentando 5 glomérulos com celularidade preservada e alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos encontram-se preservados, apoiados por interstício com discreto grau de edema. Vasos arteriolares sem alterações significativas. IF: negativa ME: aumentos de 2000, 2500, 3150 e 4000 vezes - capilar glomerular normal, célula epitelial normal e membrana basal normal. 28ALSA - MO: rim apresentando 13 glomérulos com celularidade preservada e alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos, vasos e interstício não apresentam alterações histológicas significativas. IF: negativa ME: aumento de 3150 vezes - capilar glomerular, célula epitelial e membrana basal normais. 48 31MVS - MO: rim apresentando 1 glomérulo com celularidade preservada e alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem pequeno foco de atrofia, circundados por fibrose discreta - atrofia tubular focal discreta. (Fig. 4b). IF: material contaminado com Bowin ME: aumento de 3150 e 5000 vezes - capilar glomerular e membrana basal normais. 39GGSS - MO: rim apresentando 3 glomérulos com celularidade conservada e alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem arquitetura geral preservada. IF: negativa ME: ausência de glomérulos 72 IFL - MO: rim apresentando 8 glomérulos com celularidade conservada e alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos apresentam-se revestidos por células características. Interstício com discreto grau de edema e vasos de pequeno calibre com arquitetura geral preservada (Fig. 3a e 3b). IF: material não representativo ME: - aumento de 3150 vezes - fusão focal de podócitos (Fig. 6b) - aumento de 12500 vezes - membrana basal glomerular normal (Fig. 5b). IV.3 - Grupo II - Controle IV.3.1. Avaliação clínica : Todos os componentes do grupo controle permaneceram assintomáticos durante o uso da dietilcarbamazina. 49 IV.3.2. Avaliação laboratorial : Não se observou qualquer alteração no sedimento urinário em nenhum dos indivíduos. Os níveis de proteinúria mantiveram-se normais antes, durante e após o uso da DEC, com médias de 77,3 ± 48,4; 86,0 ± 61,9 e 91,8 ± 63,1 mg/24h, respectivamente (Tabela 3). Quando comparados ao grupo de pacientes, houve alteração significativa (Tabela 4). A eletroforese de proteínas plasmáticas mostrou níveis de normalidade em todos os indivíduos (Tabela 09,10 e 11). A função renal estava normal em todos eles, com creatinina plasmática AT de 0,92+0,13 mg/dl, que permaneceu normal durante o tratamento (Tabela 15). A uréia AT foi 18,2+4,9 mg/dl, sendo menor que a dos pacientes, que encontram-se também dentro da normalidade (Tabela 17). O clearance de creatinina AT foi 87+20 ml/min, e não apresentou alterações PT (Tabela 18). Verificou-se eosinofilia absoluta em apenas 01 indivíduo antes do uso de DEC, permanecendo-se discretamente elevada durante a utilização da droga. Entretanto, no grupo isto não foi representativo (Tabela 19). Não ocorreu alteração laboratorial significativa durante o tratamento com DEC. O restante dos exames e a imagem não evidenciaram alterações. 50 V - GLOSSÁRIO - TABELAS E GRÁFICOS AT = antes do tratamento DT1 = 50 dia de DEC DT2 = 110 dia de DEC PT1 = 300 dia pós-tratamento PT2 = 03 meses pós-tratamento PT3 = 06 meses pós-tratamento PT4 = 01 ano pós-tratamento PT5 = 18 meses pós-tratamento PT6 = 02 anos pós-tratamento Tem = tempo Est = estatísticas EFP = eletroforese de proteínas Mf = microfilárias Pac = pacientes Cont = controles RBP = “Retinol binding protein” Prot. = Proteína 51 Tabela 1: Microfilaremia (mf/20µ µl) – Grupo I - Microfilarêmicos. Tem Est AT DT1 X DP 10,9 15,8 0,2a* 0,5 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 0,2b* 0,3c* 0,3d* 0,7 0,6 1,1 0,0e* 0,0 0,0f* 0,0 0,0g* 0,0 PT6 0,0h* 0,0 * p < 0,005 vs AT - Teste de Hipóteses para amostras dependentes a : p = 0,003 e : p = 0,003 b: p = 0,003 f: p = 0,003 c: p = 0,004 g: p = 0,003 d: p = 0,004 vs AT h: p = 0,003 vs AT Gráfico 1: Médias de Microfilaremia (mf/20µl) antes, durante e após tratamento com DEC – Grupo I. 12 10 8 mf/20 µ l mf/20ul 6 4 2 0 AT * * * * DT1 DT2 PT1 PT2 * * * PT3 PT4 PT5 * p < 0,05 vs AT - teste t para amostras pareadas * tempo PT6 52 Tabela 2: Proteinúria (mg/24 h) – Grupo I. Tem AT Est DT1 303,8 68,7 X DP DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6 335,9 a 280,4 b 304,9 c 211,5 d 142,8 e 325,3 f 302,3 g 256,3 h 300,8 195,1 204,9 114,3 67,3 165,7 193,1 156,6 Teste de hipóteses para amostras dependentes: a : p = 0,93 vs AT b : p = 0,93 vs AT c : p = 0,99 vs AT d : p = 0,65 vs AT e : p = 0,39 vs AT f : p = 0,93 vs AT g : p = 0,99 vs AT h : p = 0,84 vs AT Gráfico 2: Proteinúria – Grupo I. MÉDIA 350 NORMAL 300 250 200 mg/24h 150 100 50 0 AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6 53 Tabela 3: Proteinúria (mg/24h) - Grupo II - Controle Tempo AT DT1 DT2 Est X 77,3 86,0 a 91,8 b DP 48,4 61,9 63,1 Teste de hipóteses para amostras dependentes: a : p=0,914 ; b : p= 0,86 vs AT Tabela 4: Proteinúria (mg/24h) – Grupo I vs Grupo II Controles Microfilarêmicos Tem Est AT DT1 DT2 AT DT1 X 77,3 86,0 91,8 303,8 a* 335,9 b* 280,4 c* DP 48,4 61,9 63,1 168,7 300,8 DT2 195,1 a : p = 0,0005 vs controles : p = 0,0140 vs controles c : p = 0,0050 vs controles b * p < 0,05 vs controles - Teste t de Student 54 Tabela 5a: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (AT). Microfilaremia Sim Não Total Proteinúria Sim Não 19 4 0 0 19 4 Total 23 0 23 Não podem ser efetuados testes estatísticos, pois segunda linha = 0 Tabela 5b: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (DT1). Microfilaremia Sim Não Total Qui - Quadrado: 1,71 Proteinúria Sim Não 4 0 13 6 17 6 p = 0,19 Total 4 19 23 Fisher unicaudal: p = 0,27 Tabela 5c: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (PT3). Microfilaremia Sim Não Total Qui - Quadrado: 1,36 Proteinúria Sim Não 0 1 13 9 13 10 p = 0,24 Total 1 22 23 Fisher unicaudal: p = 0,43 55 Tabela 6 : RBP (mg/l) urinária – Grupo I. Tem AT DT1 DT2 PT4 0,04 0,03 0,03 a 0,02 0,03b 0,01 0,04c 0,02 Est X DP Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,78 ; b: p = 0,76 ; c: p = 1,0 vs AT Tabela 7 : Microalbuminúria (mg/l) – Grupo I. Tem Est AT DT1 DT2 PT4 X DP 22,2 10,7 39,6a* 32,8 29,5 b 22,0 30,6c* 12,9 a : p = 0,019 vs AT b : p = 0,141 vs AT c : p = 0,017 vs AT Teste de Hipóteses para amostras dependentes * p < 0,05 vs AT 56 Tabela 8: Complementos C3 e C4 (mg/dl) – Grupo I. Tem Est AT X DP DT1 DT2 C3 C4 C3 C4 C3 C4 100 36 27 14 93a 33 26 b 10 92 c 35 24 d 08 Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a : p = 0,89 ; b : p = 0,95; c : p = 0,87; d : p = 0,85 vs AT Tabela 9 : EFP (g%) Grupo I (mf) vs Grupo II (C) - AT. Tem Prot. total Est Mf X DP C 7,79 7,42 0,66 0,34 Albumina Mf C 4,64 4,77 0,37 0,50 Alfa-1 Mf C 0,19 0,18 0,05 0,05 * p < 0,05 vs controle - Teste t de Student. Alfa-2 Mf C Beta Mf Gama C 0,54 0,45 0,61 0,60 0,14 0,21 0,16 0,18 Mf C 1,79* 1,41 0,50 0,28 57 Tabela 10: EFP (g%) – Grupo I (Mf) vs Grupo II (C) - DT1. Tem Est X DP Prot. total Albumina Mf Mf C C Alfa-1 Mf C Alfa-2 Mf Beta C Mf Gama C 7,78 7,42 4,80 4,71 0,18 0,20 0,51 0,51 0,59 0,62 0,70 0,39 0,66 0,45 0,05 0,05 0,19 0,19 0,09 0,16 Mf C 1,74* 1,38 0,35 0,24 * p < 0,05 vs controle - Teste t de Student. Tabela 11: EFP (g%) – Grupo I (Mf) vs Grupo II (C) - DT2. Tem Prot. Total Est X DP Albumina Alfa-1 Mf C Mf C Mf 7,66 0,48 7,44 0,35 4,68 0,58 4,70 0,44 0,17 0,19 0,05 0,02 * p < 0,05 vs controle - Teste t de Student. C Alfa-2 Mf C Beta Mf Gama C 0,46 0,55 0,60 0,64 0,18 0,21 0,14 0,13 Mf C 1,75* 1,36 0,44 0,24 58 Tabela 12: Proteína total (g%) – Grupo I. Tem AT DTl DT2 PT1 PT4 7,79 0,66 7,78 a 0,70 7,66 b 0,48 7,67 c 0,40 7,61d 0,43 Est X DP Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,99 ; b: p =0,87 ; c: p = 0,88 ; d: p = 0,82 vs AT Tabela 13: Albumina (g%) – Grupo I. Tem AT DTl DT2 PT1 PT4 4,64 0,37 4,80a 0,66 4,68 b 0,58 4,78 c 0,48 4,63 d 0,33 Est X DP Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,83 ; b: p =0,95 ; c: p = 0,82 ; d: p = 0,98 vs AT Tabela 14: Fração Gama da EFP (g%) – Grupo I. Tem AT DTl DT2 PT1 PT4 1,79 0,50 1,74a 0,35 1,75 b 0,44 1,71 c 0,41 1,74 d 0,39 Est X DP Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,94 ; b: p =0,95 ; c: p = 0,90 ; d: p = 0,94 vs AT 59 Tabela 15: Creatinina (mg/dl) – Grupo II Tem AT DT1 DT2 0,92 0,13 0,86 0,13 0,80 0,17 Est X DP Tabela 16: Creatinina (mg/dl) – Grupo I Tem AT DT1 DT2 PT1 PT4 0,71 0,17 0,90a 0,16 0,79 b 0,16 0,83 c 0,15 0,88 d 0,16 Est X DP Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,4; b: p = 0,7; c: p = 0,6; d: p = 0,5 vs AT Tabela 17: Uréia (mg/dl) – Grupo I vs Grupo II Estatísticas X DP Controles 19,2 4,9 Microfilarêmicos 30,2* 5,5 * p < 0,05 vs controle - Teste t de Student. Tabela 18: Clearance (ml/min) – Grupo I vs Grupo II. Estatísticas Controles Microfilarêmicos AT PT AT PT a 87 89 X 100 96b 20 19 20 21 DP a: p = 0,1; b: p = 0,4 vs controles - Teste t de Student 60 Tabela 19: Eosinofilia absoluta (células/mm3) – Grupo I vs Grupo II. Estatísticas Controles AT Microfilarêmicos DT1 DT2 AT X 625,4 308,4 252,9 c 293,3 d 175,3 187,7 166,5 336,7 DP Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,53; b: p = 0,55; c: p = 0,83; d: p = 0,95 vs AT DT1 DT2 988,1 a* 1351,4 b* 463,8 1150,7 * P < 0,001 vs controle - Teste t de Student. Tabela 20 a: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (AT) Eosinofilia Sim Não Total Qui - Quadrado: 1,62 Proteinúria Sim Não 18 3 1 1 19 4 p = 0,20 Total 21 2 23 Fisher unicaudal: p = 0,32 Tabela 20 b: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (DT1) Eosinofilia Sim Não Total Qui - Quadrado: 0,73 Proteinúria Sim Não 16 3 4 0 20 3 p = 0,39 Total 19 4 23 Fisher unicaudal: p = 0,55 Tabela 20 c: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (PT3) Eosinofilia Sim Não Total Qui - Quadrado: 0,05 Proteinúria Sim 6 6 12 11 p = 0,83 Total Não 6 5 12 11 23 61 Figuras 1a e 1b - Microfilárias de Wuchereria bancrofti coradas pela eosinaGiemsa (aumento 100x2,5) encontradas no sangue de pacientes de Maceió - AL (fotos gentilmente cedidas pelo Dr. Gilberto Fontes - CCBi - UFAL). 62 Fig. 2a - Microscopia óptica de glomérulo normal, corada pela HematoxilinaEosina (aumento de 400x). Fig. 2b - Microscopia óptica de capilar glomerular normal, corada pelo Tricômio de Masson (aumento de 400x). 63 Fig. 3a - Microscopia óptica de glomérulo normal, corada pelo Period Acid-Schiff (PAS) - aumento de 400x Fig. 3b - Microscopia óptica de capilar glomerular normal, corada pelo Prata (aumento de 400x). 64 . Fig. 4a - Microscopia óptica mostrando glomérulo esclerosado, corado pelo Tricômio de Masson (aumento de 400x). Fig. 4b - Microscopia óptica mostrando pequeno foco de atrofia tubular, circundados por fibrose discreta, corada pelo Tricômio de Masson (aumento de 400x). 65 Fig. 5a - Microscopia eletrônica mostrando glomérulo normal, com seta apontando hemácea na luz capilar e à esquerda a cápsula de Bowman (aumento de 3.150 x). Fig. 5b - Microscopia eletrônica mostrando membrana basal glomerular normal, note as seta apontando podócitos normais (aumento de 12.500x). 66 Fig. 6a - Microscopia eletrônica mostrando membrana basal glomerular normal, com setas apontando perda focal de pedicelos (aumento de 4.000 x).Fig. 6b Microscopia eletrônica mostrando fusão focal de pedicelos - setas (aumento de 3.150 x). 67 VI – DISCUSSÃO Manifestações clínicas em todas as 3 filarioses linfáticas (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori) são muito similares. Enquanto as mais características são aquelas que refletem as consequências obstrutivas do dano linfático (elefantíase e hidrocele), outras manifestações oligo ou mesmo inteiramente assintomáticas da infecção são também comuns. Como estes vários tipos de respostas relacionam-se uns aos outros patogeneticamente é a maior dificuldade no entendimento da doença filarial, sendo esta decorrente do fato que as descrições das diferentes síndromes clínicas derivam de observações de cortes transversais (78) . Como resultado, muito pouco é conhecido sobre a “história natural” ou curso da infecção atual na filariose. Avaliados segundo a resposta imunológica, os indivíduos microfilarêmicos assintomáticos são hiporresponsivos, apresentando reações inflamatórias e imunológicas mínimas. Por outro lado, há pessoas que mostram resposta imune pró-inflamatória, reatividade ao antígeno da filária e evoluem com manifestações (78) agudas da doença . Esta dualidade na regulação imunológica do hospedeiro para responder ao Ag circulante tem sido descrita em doenças infecciosas, autoimunes, além de processos imuno-inflamatórios tipo glomerulonefrites (14,56) . A resposta imune diferencial entre os indivíduos infectados leva portanto à diversas manifestações clínicas, sendo que nos últimos 20 anos tem sido descritas alterações renais como parte destas manifestações. Entretanto a fisiopatogenia da doença renal na filariose ainda não foi esclarecida. Alterações glomerulares tem sido descritas, variando desde glomerulonefrite membranosa (5,83) ; hematúria recorrente (33,65,67); glomerulonefrite aguda eosinofílica (18); glomerulonefrite com presença de depósito de IgG, IgM e C3 proliferativa (12,105) (98); glomerulonefrite mesangio- ; glomerulonefrite por imunocomplexos em pacientes com 68 quilúria (74); glomerulonefrite membrano-proliferativa (19); proteinúria (30,57,66) até hematúria e proteinúria (30). Apesar de glomerulonefrite aguda e síndrome nefrótica como complicação de filariose ter sido bem documentada anteriormente, a maioria dos casos foram diagnosticados por esfregaço de sangue periférico. Microfilária como fator causal de lesão renal causa problemas diagnósticos desde que elas raramente são demonstradas dentro de glomérulo renal. Um fator limitante na avaliação da provável lesão renal ocasionada pela W. bancrofti, especificamente, é a impossibilidade de realizar estudos experimentais, pois o único hospedeiro definitivo é o homem animais de oncocercíase, foram (37,89) encontrados . Entretanto, em modelos depósitos subendoteliais, espessamento e depósitos densos em MBG, associados com microfilaremia elevada e prolongada. Estas alterações patológicas descritas podem ter sido induzidas por Ags da microfilária e/ou verme adulto (53). Alterações renais em oncocercíase também foram descritas no homem, em estudo epidemiológico realizado em região endêmica para esta patologia. Havia uma variedade de possíveis fatores causais para a proteinúria encontrada nestes pacientes, mas em 9 casos foi demonstrado Ag filarial nos depósitos de ICs no rim e a proteinúria foi significantemente elevada comparada ao grupo controle (66). Além destas observações em oncocercíase, LANGHAMMER e col. (1997) encontrou proteinúria em vários estágios de filariose linfática em pacientes infectados por Brugia malayi (57) . A proteinúria estava aumentada nas diversas manifestações clínicas da doença com tendência a elevação nos casos de doença crônica, onde afetava predominantemente o glomérulo, e mais reduzida nos microfilarêmicos assintomáticos, com características de lesão tubular. Fator reumatóide IgG não pareceu desempenhar qualquer papel na infecção filarial. Em conclusão, este estudo sugere que além da patogênese da lesão renal ser complexa, não parece ser somente mediada por imunocomplexos (57). 69 Enquanto associação entre ICs filária-específicos e lesão renal tem sido bem estabelecida em oncocercíase (66) , associação similar ainda não foi feita na filariose bancroftiana, sendo que até o momento apenas um estudo prospectivo havia sido realizado por DREYER e col. (1992). Nesta avaliação foi evidenciado surgimento ou exacerbação de hematúria e/ou proteinúria em pacientes microfilarêmicos assintomáticos tratados com DEC numa percentagem de 45% entre 20 pacientes avaliados. Entretanto, apesar da hematúria ter sido mais expressiva (35% pré-tratamento), não foi realizada pesquisa de dismorfismo eritrocitário, não sendo possível confirmar se a hematúria foi de origem glomerular ou não. A proteinúria encontrada (20%) na fase anterior ao tratamento foi mínima (< 250 mg/24 h), ocorrendo exacerbação durante os três primeiros dias de tratamento e normalização após 30 dias do início da DEC. Adicionalmente, foi constatado que proteinúria não foi induzida pelo tratamento com DEC em 5 pacientes amicrofilarêmicos (30). Portanto a literatura apresenta vários relatos de ocorrência de anormalidades renais em pacientes com infecção filarial, sem entretanto estabelecer de forma clara o grau de lesão renal nesta patologia. Também são escassos os relatos com relação ao tratamento e envolvimento renal, dado este que nos estimulou a estudar de forma detalhada a inter-relação do tratamento e eventual comprometimento renal. Para determinar nefropatia nesta patologia, levando em consideração a prevalência elevada de microfilarêmicos em 3 bairros de Maceió, estudamos indivíduos microfilarêmicos provenientes desta população antes, durante e após o tratamento com Dietilcarbamazina, comparando-os a grupo controle. Em nosso trabalho entre os 96 indivíduos previamente selecionados, não tratados, foi observada alta freqüência de cristalúria, podendo isto ter ocorrido devido ao nosso clima tropical, aos hábitos dietéticos, bem como pela baixa ingestão de líquidos. O que fala a favor de uma ingestão protéica adequada ou 70 elevada nestes pacientes é que, apesar de tratar-se de uma população de nível sócio-econômico baixo, os valores médios de proteína plasmática encontram-se no limite superior da normalidade. Entretanto estas observações fogem ao objetivo do presente estudo, valendo a pena ressaltar apenas que o valor médio da fração gama foi estatisticamente significante quando comparada ao grupo controle, o que é indício da presença de patologia crônica nestes indivíduos. O tratamento com DEC foi eficaz para negativar a microfilaremia em todos os pacientes, sendo que mesmo aqueles que apresentaram discreta positividade após o primeiro tratamento, responderam com negativação total após o novo tratamento e assim persistiram até o controle de 2 anos (Tabela 1), reafirmando a eficácia da droga como microfilaricida (36,78,104). Na avaliação durante o tratamento com DEC foi observado hematúria em 1/23 (4,3%) paciente antes e durante o tratamento, tendo a hematúria apresentado exacerbação após o início da terapêutica e normalizado após o tratamento. Na literatura são descritos casos isolados de hematúria, sem quilúria associada Em 1992, em trabalho realizado por DREYER e col. (30) (33, 65) . foi observado hematúria (sem quilúria) em 35% pacientes antes do tratamento e 70% durante o mesmo. Em nosso estudo apesar da hematúria ter sido mínima apresentou comportamento semelhante, em relação a terapêutica com DEC, à encontrada por DREYER e col. Além disso, a presença de hematúria associada a proteinúria usualmente indica um processo patológico e primariamente implica algum tipo de alteração glomerular como a causa da proteinúria (96) . Estes dados indicam que a presença de hematúria de etiologia não esclarecida em área endêmica necessita de investigação sobre possível etiologia filarial. Na segunda etapa do nosso estudo, durante e após o tratamento com DEC, a principal alteração encontrada foi proteinúria quantitativamente elevada em 22/23 (95,6 %) dos indivíduos em pelo menos uma amostra de urina de 24h analisada (Tabela 2). A utilização de dois métodos para avaliar a proteinúria foi devido ao 71 fato de que as tiras reagentes, usadas no exame sumário de urina, são úteis apenas para detecção da albumina urinária, sendo pouco sensível às imunoglobulinas e outros tipos de proteínas, além de qualitativamente a proteinúria e com baixa sensibilidade (80) só expressar . A proteinúria foi persistente, em níveis menores do que 1g/dia, sem influência postural ou de esforço físico, já que foi dosada com paciente em repouso, sob regime de internação hospitalar. Os indivíduos microfilarêmicos apresentaram proteinúria significantemente elevada quando comparados ao grupo controle (Tabelas 3 e 4), a qual não apresentou correlação com os níveis com os níveis de microfilaremia (Tabelas 5a, 5b, 5c). Apesar da tendência à normalização gradativa da proteinúria no Grupo I na avaliação de 03 meses, após 6 meses de tratamento com DEC, observamos que 12/23 (52,2%) dos pacientes mantinham proteinúria, o que não deixou de significar uma melhora comparada com os 19/23 (82,6%) do início. Entretanto, após 2 anos, 18 (78,3%) indivíduos ainda estavam apresentando níveis urinários de proteína acima da normalidade, apesar de ser uma alteração discreta. A permanência da proteinúria por um tempo mais prolongado provavelmente se deve à persistência da infecção filarial, ou da resposta imune do hospedeiro, apesar da microfilaremia haver negativado (78). Para avaliarmos mais detalhadamente essa alteração, no grupo que foi tratado com DEC foram realizadas dosagens de eletroforese de proteínas, RBP e microalbuminúria. As dosagens do RBP ou da beta-globulina, por estas serem proteínas de baixo peso molecular, são utilizadas para avaliação de função tubular, sendo que a pesquisa de RBP oferece vantagens sobre a beta-2-microglobulina porque a primeira apresenta maior estabilidade em pH ácido (81). As dosagens de RBP realizadas nos pacientes que apresentaram proteinúria elevada, mostraram níveis de normalidade em todas as amostras (Tabela 6), o que fala contra lesão tubular. O fato da microalbuminúria apresentar-se pouco acima 72 do valor normal AT, e sua elevação durante e após o tratamento (Tabela 7), associado à dosagem normal de RBP, fala a favor de proteinúria glomerular, desde que este tipo é constituído principalmente de albumina (96). Assim, estes dados sugerem que a proteinúria seja de provável origem glomerular (por dano mecânico ou imunológico), já que os níveis de RBP foram normais, e possivelmente determinada pela infestação filarial. Apesar do achado de microfilarúria em 01 paciente durante o tratamento, não é possível implicar o dano mecânico na gênese dessa possível lesão glomerular. Com relação à exacerbação da proteinúria durante o tratamento com DEC em nossos pacientes, pode ter ocorrido devido à liberação de carga antigênica ocasionada pela morte dos parasitas já que no grupo controle, submetidos ao mesmo tratamento, não ocorreu alteração nos níveis de proteína urinária. Este achado é condizente com a literatura pois existe tendência para ocorrer reações colaterais mais severas quanto mais elevados forem os níveis de microfilaremia (36,95) . Vale ressaltar que o grupo controle foi submetido ao tratamento levando em consideração que quase a totalidade dos efeitos colaterais são resultantes do efeito macro ou microfilaricida da DEC e que, como esperado, não apresentou efeitos colaterais gerais ou renais (78,104). Em comparação ao trabalho realizado por DREYER e col. (1992), no qual foi encontrada hematúria em 35% e proteinúria acima do valor normal em 20% de uma população adulta masculina, nossos dados apresentam um percentual de positividade mais elevado com relação à proteinúria (30) . Além disso, o comportamento dos nossos dados de proteinúria após o término do tratamento com DEC são diferentes, pois DREYER e col. observaram normalização da proteinúria em 100% dos pacientes, que tinham proteinúria acima do normal, em torno de 3-4 semanas, o que não ocorreu em nossos pacientes. Entretanto no estudo de LANGHAMMER e col. (1997) em pacientes infectados por Brugia malayi, tratamento com DEC não alterou significantemente 73 grau ou características da proteinúria, mas níveis de microalbuminúria relativamente elevados na urina de pessoas tratadas sugeriram alterações glomerulares nestes casos. Adicionalmente, nem os endêmicos normais nem os controles tiveram evidências de alterações renais, já os pacientes com infecção filarial apresentaram proteinúria elevada significantemente quando comparados ao grupo controle, semelhante ao nosso trabalho (57) . Uma outra possibilidade é que a filariose tenha um comportamento semelhante ao da esquistossomose na qual seria esperado que a doença glomerular por estar relacionada a uma doença parasitária crônica, imunologicamente mediada, o tratamento específico desta parasitose pudesse reverter ou prevenir a progressão da glomerulopatia. Entretanto vários estudos indicam que uma vez deflagrado o quadro clínico, a glomerulopatia já é avançada, irreversível, em um estágio no qual os mecanismos não imunológicos de progressão da doença renal já estão ativados e independem da presença ou ausência do parasita (60). Na esquistossomose a natureza imunológica da lesão glomerular está bem estabelecida e a lesão renal é progressiva pela indiferença a esquemas terapêuticos diversos (34) . Entretanto a constatação de lesões incipientes e sub-clínicas em alguns pacientes, oferece perspectivas de que nesta fase é possível que possam ser bloqueados os mecanismos que a perpetuam (9). Se realmente existe um paralelismo entre as duas parasitoses com relação à fisiopatogênese e resposta terapêutica, apenas estudos longitudinais com ênfase na avaliação imunológica e terapêutica nas várias fases da doença poderão, possivelmente estabelecer esta resposta. Constatamos eosinofilia em 91,3% dos pacientes no início do estudo, apesar de terem sido previamente tratados com anti-helmíntico, antes da realização dos exames laboratoriais. Houve uma exacerbação da eosinofilia absoluta durante o tratamento com DEC, provavelmente devido ao aumento na carga antigênica, como descrito por FIGUEIREDO-SILVA e col. (1994) (38) , mas não ocorreu 74 normalização após 6 meses, onde 52,2% dos microfilarêmicos ainda apresentavam eosinofilia. A persistência da eosinofilia pode ser devido à um escape do tratamento anti-parasitário, às novas infestações em área de risco, ou à uma persistência da infecção filarial com o verme adulto, apesar do desaparecimento da microfilaremia periférica. A presença da eosinofilia reafirma as descrições de literatura, confirmando o envolvimento do eosinófilo na resposta imune do hospedeiro à esta patologia (89). Portanto, a principal alteração renal encontrada foi proteinúria discreta, que se exacerbou durante o tratamento, provavelmente devido à morte das mf, com liberação maior de carga antigênica. Na investigação foi afastada a possibilidade desta proteinúria ser de origem tubular, devido aos níveis normais de RBP dosados antes, durante e após o tratamento com DEC. Além disso, o achado que também fala a favor de proteinúria glomerular foi a elevação significante e persistente da microalbuminúria durante e após o tratamento com DEC. Como a proteinúria persistisse após o tratamento, sugerindo alteração glomerular, foi realizada biópsia renal em quase metade (10/23) dos pacientes, após ter submetido o projeto à Comissão de Ética Médica, já que os mesmos eram assintomáticos. A histologia mostrou alterações discretas tanto à microscopia óptica como à eletrônica, sendo que foram encontrados glomérulos esclerosados isolados em 2 pacientes, fusão focal de podócitos em 3 pacientes e atrofia tubular focal discreta em outros 3 pacientes. Uma explicação para isto poderia ser o fato dos pacientes já terem sido tratados no momento da realização da biópsia, o que poderia estar mascarando a lesão realmente existente. Entretanto, como a proteinúria persiste, apesar do tratamento, temos que admitir a possibilidade da proteinúria preceder as alterações estruturais glomerulares detectáveis por microscopia eletrônica, o que já foi descrito por Schwartz e col. (1987) em modelos animais de ablação renal (93). É possível que o tratamento específico com DEC, recebido anteriormente à biópsia, possa ter modulado qualquer alteração histológica induzida pela filariose, 75 sendo que não podemos afirmar com certeza que as alterações mínimas encontradas sejam devidas à parasitemia. A ausência de dados de literatura em população semelhante, nos impede de estabelecer comparação com os nossos pacientes e reafirma a necessidade de investigação de Ag filarial em biópsia renal para estabelecer relação causal. VII – CONCLUSÃO - Associação de doença renal e filariose foi verificada em 95,6 % dos indivíduos. - Hematúria foi constatada em apenas 1/23 (4,3%), enquanto que proteinúria foi observada em 22/23 (95,6%) dos casos. - Proteinúria observada foi de provável origem glomerular. - A hematúria regrediu após o tratamento com DEC, ao contrário da proteinúria que apresentou uma exacerbação durante o tratamento com persistência em níveis mais reduzidos após o mesmo. O grupo controle não apresentou hematúria nem proteinúria, mantendo-se inalterado com o tratamento. - A avaliação histopatológica renal apresentou alterações discretas sendo que foram encontrados glomérulos esclerosados isolados em 2 pacientes, fusão focal de podócitos em 3 pacientes e atrofia tubular focal discreta em outros 3 pacientes. Assim o impacto do tratamento pela DEC, com provável liberação de sobrecarga antigênica, não modificou substancialmente as alterações renais preexistentes. Em outras palavras, não induziu nefropatia pós-tratamento, sugerindo que esta doença deva ser tratada mesmo na vigência de alterações renais discretas. 76 Para estabelecer de forma clara o grau de lesão renal existente nesta patologia, acreditamos que sejam necessários: - realização de avaliações longitudinais para definir a história natural da doença; - estudos posteriores em pacientes na fase crônica da doença, sem tratamento prévio; - detecção de Ics circulantes e Ag filarial em biópsia renal, para definir de forma clara reação imunomediada da patologia. Apesar de todos os questionamentos levantados, a presença de hematúria e/ou proteinúria na bancroftose, parece consistir uma das formas de expressão desta infeção. Portanto, principalmente em áreas endêmicas de filariose, torna-se importante pensar nesta patologia como diagnóstico diferencial quando estas alterações renais são encontradas. 77 X - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 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Pac. 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6 6,0 5,0 6,0 9,0 6,0 76,0 4,0 5,0 2,0 16,0 7,0 6,0 7,0 11,0 35,0 9,0 3,0 1,0 13,0 8,0 11,0 2,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 3,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 2,0 0,0 0,0 0,0 2,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 5,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 X DP 10,9 15,8 0,2 0,5 0,2 0,7 0,3 0,6 0,3 1,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 95 Tabela 22: Proteinúria de 24h (mg/24 h) – Grupo I - valores individuais. Tem. Pac. 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6 342 287 061 336 144 767 454 267 327 587 081 177 323 320 236 571 254 103 192 357 260 184 358 407 1359 097 569 836 280 122 153 074 244 263 102 131 379 209 235 722 353 174 121 500 169 227 081 328 056 348 597 578 183 050 211 050 129 185 106 239 083 339 436 068 374 456 352 653 548 169 443 084 140 235 623 090 109 095 089 157 240 256 458 485 298 505 504 872 311 227 176 447 080 160 066 279 032 275 229 251 111 385 075 077 144 151 368 270 297 182 404 263 400 235 130 180 158 052 110 056 281 120 155 044 242 061 080 059 096 239 165 131 160 182 150 239 154 171 194 584 405 365 391 429 193 405 847 364 305 268 242 237 313 290 335 178 463 070 144 336 123 221 059 338 151 398 715 296 708 050 669 217 152 256 229 225 286 460 168 529 240 104 243 240 215 272 230 644 127 322 213 193 215 328 126 075 247 738 170 175 342 284 304 260 188 132 095 X DP 303,8 335,9 168,7 300,8 280,4 195,1 304,9 204,9 211,5 114,3 142,8 67,3 325,3 165,7 302,3 193,1 256,3 156,6 96 Tabela 23: Proteinúria de 24h (mg/24h) - Grupo II valores individuais Tem. AT DT1 DT2 Cont. C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP 47 24 72 142 128 150 61 92 29 28 190 96 64 155 56 164 51 23 29 32 82 42 228 112 144 139 39 32 44 56 X DP 77,3 48,4 86,0 61,9 91,8 63,1 97 Tabela 24: Proteinúria (mg/24 h) – Grupo I (Mf) vs Grupo II valores individuais. Tempo AT Controles C1FATF 47 C2JMS 24 C3CFF 72 C4MSS 142 C5MEP 128 C6SCS 150 C7JML 61 C8MCS 92 C9APM 29 C10AMP 28 X DP 77,3 48,4 DT1 DT2 190 96 64 155 56 164 51 23 29 32 82 42 228 112 144 139 39 32 44 56 86,0 61,9 91,8 63,1 Mf 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS AT DT1 342 287 061 336 144 767 454 267 327 587 081 177 323 320 236 571 254 103 192 357 260 184 358 407 1359 097 569 836 280 122 153 074 244 263 102 131 379 209 235 722 353 174 121 500 169 227 303,8 168,7 335,9 300,8 DT2 081 328 056 348 597 578 183 050 211 050 129 185 106 239 083 339 436 068 374 456 352 653 548 280,4 195,1 98 Tabela 25: RBP urinária (mg/l) – Grupo I - valores individuais. Tem. AT DT1 DT2 PT4 Pac. 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 26JCS 27JCS 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 0,048 0,050 0,018 0,023 0,027 0,019 0,025 0,021 0,032 0,028 0,036 0,045 0,023 0,080 0,040 0,133 0,017 0,030 0,045 0,032 0,019 0,050 0,020 0,032 0,022 0,022 0,030 0,024 0,038 0,030 0,032 0,040 0,012 0,040 0,020 0,080 0,047 0,040 0,040 0,036 0,010 0,060 0,026 0,035 0,024 0,024 0,033 0,022 0,040 0,030 0,034 0,042 0,070 0,010 0,020 0,026 0,028 0,030 0,020 0,040 0,063 0,057 0,071 0,026 0,026 0,021 0,091 0,018 0,049 0,041 0,048 0,064 0,024 0,041 0,036 0,026 0,035 0,020 0,013 0,029 X DP 0,040 0,030 0,030 0,020 0,030 0,010 0,040 0,020 99 Tabela 26: Microalbuminúria – Grupo I – valores individuais. Tem. AT DT1 DT2 PT4 Pac. 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 18,5 14,7 12,2 19,6 15,3 52,7 20,7 19,2 22,8 35,4 12,3 15,4 14,2 23,1 22,8 47,8 22,7 11,8 13,0 22,7 22,9 19,5 31,6 19,3 123,1 18,2 24,6 67,8 35,6 32,9 24,5 36,5 42,8 23,4 12,3 13,4 26,5 22,9 76,3 74,5 28,9 19,1 15,9 129,1 19,2 23,4 12,3 26,4 12,9 25,4 38,2 45,3 18,0 12,3 24,3 10,1 15,2 21,2 11,2 25,1 11,2 24,9 43,4 10,4 34,1 38,1 90,9 87,4 39,2 54,6 42,1 10,1 31,4 21,0 46,8 19,0 38,9 52,8 38,4 32,5 25,3 24,4 24,9 33,8 22,4 34,4 16,7 42,5 12,5 17,8 44,0 16,8 X EP 22,2 10,7 39,6 32,8 29,5 22,0 30,6 12,9 100 Tabela 27: C3 e C4 (mg/dl) – Grupo I - valores individuais. Tem. AT DT1 DT2 Pac. 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS C3 77 86 103 96 98 86 78 60 70 121 65 109 99 102 37 121 70 75 146 166 103 159 180 C4 26 13 26 32 24 26 24 13 18 26 14 13 20 15 29 56 16 10 20 40 53 40 58 C3 68 103 42 84 72 146 68 81 75 92 80 115 105 90 48 121 55 68 86 187 109 121 112 C4 20 28 20 20 26 43 30 24 16 24 20 28 24 18 32 21 21 20 18 55 11 31 40 C3 78 92 32 68 84 98 28 115 68 109 68 102 139 133 50 110 133 60 68 170 97 110 104 X DP 100 36 27 14 93 33 26 10 92 35 C4 18 24 33 26 22 32 15 16 26 23 18 26 15 18 15 42 24 15 20 32 16 28 42 24 08 101 Tabela 28: EFP (g%) – Grupo I (AT) - valores individuais. Pacientes Prot.Total Albumina Alfa - 1 Alfa - 2 Beta Gama 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 8,10 8,00 8,30 8,20 7,60 6,80 8,00 7,50 8,00 9,00 8,50 8,10 6,70 7,00 6,80 8,00 7,20 8,00 7,00 8,30 7,60 7,50 9,00 5,67 5,12 5,06 4,18 4,40 4,48 4,60 4,65 4,08 4,86 4,59 4,53 4,48 4,41 4,35 4,48 4,53 4,80 4,41 4,64 4,40 4,50 5,40 0,16 0,32 0,16 0,25 0,23 0,14 0,22 0,16 0,16 0,18 0,17 0,24 0,13 0,14 0,20 0,16 0,14 0,16 0,21 0,24 0,15 0,15 0,27 0,40 0,56 0,49 0,66 0,61 0,44 0,48 0,30 0,72 0,45 0,76 0,48 0,26 0,63 0,48 0,72 0,50 0,64 0,56 0,49 0,76 0,37 0,72 1,56 0,48 0,58 0,49 0,82 0,46 0,35 0,45 0,80 0,54 0,93 0,72 0,40 0,56 0,54 0,56 0,64 0,56 0,63 0,74 0,87 0,52 0,81 1,29 1,52 1,99 2,62 1,52 1,28 2,35 1,95 2,24 2,97 2,04 2,10 1,34 1,26 1,22 2,08 1,36 1,84 1,19 2,15 1,44 1,95 1,80 X DP 7,79 0,66 4,64 0,37 0,19 0,05 0,54 0,14 0,61 0,16 1,79 0,50 102 Tabela 29: EFP (g%) - Grupo II (AT) - valores individuais. Pacientes Prot.Total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP 7,40 7,70 7,20 7,20 7,30 7,00 7,50 7,20 7,50 8,20 4,81 5,15 4,90 4,96 3,70 4,48 5,02 4,17 5,25 5,20 0,22 0,15 0,16 0,07 0,29 0,14 0,15 0,21 0,22 0,20 0,29 0,30 0,41 0,21 0,86 0,35 0,37 0,50 0,45 0,80 0,74 0,61 0,58 0,28 0,91 0,56 0,60 0,36 0,67 0,72 1,33 1,46 1,15 1,65 1,52 1,47 1,36 1,94 0,90 1,28 X DP 7,42 0,34 4,77 0,50 0,18 0,05 0,45 0,21 0,60 0,18 1,41 0,28 103 Tabela 30: EFP (g%) – Grupo I (DT1) - valores individuais. Pacientes Prot. Total Albumina Alfa –1 Alfa-2 Beta Gama 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 7,90 8,00 7,10 8,00 7,80 7,00 7,90 7,90 8,00 8,00 8,10 8,70 7,20 7,40 7,00 6,90 7,20 7,40 6,90 8,90 7,90 8,00 9,80 5,21 4,96 4,20 5,56 4,20 4,48 4,54 4,97 4,56 4,24 4,77 5,65 4,20 4,60 4,20 3,65 4,68 4,60 4,28 5,53 5,29 5,28 6,66 0,23 0,16 0,18 0,24 0,26 0,14 0,24 0,15 0,16 0,08 0,16 0,17 0,15 0,10 0,26 0,13 0,21 0,18 0,13 0,26 0,23 0,16 0,19 0,47 0,80 0,45 0,96 0,52 0,42 0,52 0,39 0,56 0,32 0,72 0,26 0,36 0,60 0,52 0,89 0,36 0,48 0,34 0,71 0,31 0,32 0,49 0,63 0,72 0,48 0,56 0,62 0,49 0,44 0,55 0,48 0,64 0,64 0,52 0,48 0,60 0,54 0,62 0,50 0,52 0,61 0,80 0,71 0,64 0,68 1,34 1,36 1,79 1,68 2,20 1,47 2,16 1,81 2,24 2,72 1,78 2,08 2,01 1,50 1,48 1,58 1,45 1,62 1,42 1,60 1,34 1,60 1,76 X DP 7,78 0,70 4,80 0,66 0,18 0,05 0,51 0,19 0,59 0,09 1,74 0,35 104 Tabela 31: EFP (g%) - Grupo II (DT1) - valores individuais. Pacientes Prot.Total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP 7,60 8,00 7,00 7,10 7,40 7,20 7,40 7,00 7,40 8,10 4,42 5,28 4,60 5,01 4,00 4,52 5,00 4,10 5,10 5,10 0,28 0,16 0,18 0,14 0,26 0,16 0,16 0,20 0,20 0,22 0,58 0,40 0,42 0,23 0,88 0,42 0,38 0,48 0,52 0,78 0,72 0,56 0,48 0,32 0,86 0,72 0,62 0,48 0,72 0,70 1,60 1,60 1,32 1,40 1,40 1,38 1,24 1,74 0,86 1,30 X DP 7,42 0,39 4,71 0,45 0,20 0,05 0,51 0,19 0,62 0,16 1,38 0,24 105 Tabela 32: EFP (g%) – Grupo I (DT2) - valores individuais. Pacientes Prot. Total Albumina Alfa - 1 Alfa - 2 Beta Gama 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 7,60 7,80 6,90 7,40 8,00 7,80 7,80 7,00 7,00 8,00 8,90 8,20 7,00 7,80 7,40 7,20 8,00 7,20 7,40 8,00 8,00 7,70 8,00 4,56 4,44 3,45 5,25 4,80 5,14 4,52 4,41 4,20 3,84 5,25 4,51 3,92 4,68 4,73 4,24 5,36 4,10 5,69 4,88 5,44 5,23 4,88 0,23 0,15 0,20 0,14 0,10 0,07 0,23 0,14 0,14 0,24 0,17 0,16 0,14 0,07 0,22 0,15 0,16 0,14 0,22 0,26 0,16 0,15 0,16 0,60 0,39 0,41 0,29 0,40 0,31 0,62 0,21 0,28 0,56 0,44 0,90 0,77 0,46 0,51 0,68 0,24 0,28 0,37 0,68 0,40 0,30 0,40 0,53 0,62 0,34 0,37 0,50 0,62 0,54 0,56 0,56 0,72 0,62 0,73 0,63 1,01 0,58 0,56 0,72 0,64 0,44 0,72 0,72 0,46 0,64 1,67 2,18 2,48 1,35 2,20 1,66 1,87 1,68 1,82 2,64 2,40 1,88 1,54 1,56 1,36 1,57 1,52 2,01 0,68 1,46 1,28 1,54 1,92 X DP 7,66 0,48 4,68 0,58 0,17 0,05 0,46 0,18 0,60 0,14 1,75 0,44 106 Tabela 33: EFP (g%) – Grupo II (DT2) - valores individuais. Pacientes Prot.Total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP 7,40 7,80 7,10 7,20 7,40 7,10 7,60 7,20 7,40 8,20 4,62 5,10 4,54 4,86 3,90 4,40 5,10 4,20 5,15 5,15 0,26 0,18 0,20 0,16 0,28 0,16 0,18 0,22 0,21 0,21 0,60 0,50 0,46 0,24 0,88 0,38 0,42 0,52 0,54 0,78 0,72 0,60 0,52 0,42 0,90 0,66 0,60 0,54 0,68 0,75 1,20 1,42 1,38 1,52 1,44 1,50 1,30 1,72 0,82 1,31 X DP 7,44 0,35 4,70 0,44 0,19 0,02 0,55 0,21 0,64 0,13 1,36 0,24 107 Tabela 34: Proteína total (g%) – Grupo I - valores individuais. Tem. AT DTl DT2 PT1 PT4 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 8,10 8,00 8,30 8,20 7,60 6,80 8,00 7,50 8,00 9,00 8,50 8,10 6,70 7,00 6,80 8,00 7,20 8,00 7,00 8,30 7,60 7,50 9,00 7,90 8,00 7,10 8,00 7,80 7,00 7,90 7,90 8,00 8,00 8,10 8,70 7,20 7,40 7,00 6,90 7,20 7,40 6,90 8,90 7,90 8,00 9,80 7,60 7,80 6,90 7,40 8,00 7,80 7,80 7,00 7,00 8,00 8,90 8,20 7,00 7,80 7,40 7,20 8,00 7,20 7,40 8,00 8,00 7,70 8,00 7,10 7,00 7,90 7,50 8,00 7,60 7,50 7,60 7,80 7,80 8,20 8,40 6,80 7,50 8,20 7,40 7,50 7,40 7,50 7,80 8,20 7,80 8,00 7,20 6,40 7,80 7,60 7,70 7,60 8,00 7,70 7,60 8,20 8,40 8,00 7,00 7,20 7,60 7,40 7,60 7,20 7,50 8,00 8,00 7,60 7,80 X DP 7,79 0,66 7,78 0,70 7,66 0,48 7,67 0,40 7,61 0,43 Pac. 108 Tabela 35: Albumina (g%) – Grupo I - valores individuais. Tem. AT DTl DT2 PT1 PT4 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 5,67 5,12 5,06 4,18 4,40 4,48 4,60 4,65 4,08 4,86 4,59 4,53 4,48 4,41 4,35 4,48 4,53 4,80 4,41 4,64 4,40 4,50 5,40 5,21 4,96 4,20 5,56 4,20 4,48 4,54 4,97 4,56 4,24 4,77 5,65 4,20 4,60 4,20 3,65 4,68 4,60 4,28 5,53 5,29 5,28 6,66 4,56 4,44 3,45 5,25 4,80 5,14 4,52 4,41 4,20 3,84 5,25 4,51 3,92 4,68 4,73 4,24 5,36 4,10 5,69 4,88 5,44 5,23 4,88 4,30 4,48 5,60 4,42 5,60 4,60 4,80 4,20 4,20 4,42 5,10 4,42 4,36 5,62 5,00 4,32 5,10 4,20 4,80 4,92 5,41 5,12 4,92 4,50 4,00 4,10 4,64 4,80 4,68 4,72 4,42 4,40 4,62 5,00 4,32 4,40 4,80 4,80 4,22 5,04 4,30 4,88 5,10 5,10 5,10 4,62 X DP 4,64 0,37 4,80 0,66 4,68 0,58 4,78 0,48 4,63 0,33 Pac. 109 Tabela 36: Fração Gama da EFP (g%) – Grupo I- valores individuais. Tem. AT DTl DT2 PT1 PT4 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 1,29 1,52 1,99 2,62 1,52 1,28 2,35 1,95 2,24 2,97 2,04 2,10 1,34 1,26 1,22 2,08 1,36 1,84 1,19 2,15 1,44 1,95 1,80 1,34 1,36 1,79 1,68 2,20 1,47 2,16 1,81 2,24 2,72 1,78 2,08 2,01 1,50 1,48 1,58 1,45 1,62 1,42 1,60 1,34 1,60 1,76 1,67 2,18 2,48 1,35 2,20 1,66 1,87 1,68 1,82 2,64 2,40 1,88 1,54 1,56 1,36 1,57 1,52 2,01 0,68 1,46 1,28 1,54 1,92 1,52 1,61 1,34 2,02 1,00 1,99 2,06 2,30 2,42 2,22 1,80 2,42 1,24 1,20 1,90 1,50 1,28 1,80 1,42 1,28 1,47 1,66 1,78 1,43 1,54 2,73 1,85 1,90 1,94 2,15 2,20 2,00 2,32 2,00 2,13 1,42 1,42 1,48 1,50 1,26 1,50 1,22 1,32 1,50 1,44 1,82 X DP 1,79 0,50 1,74 0,35 1,75 0,44 1,71 0,41 1,74 0,39 Pac. 110 Tabela 37: Creatinina (mg/dl) – Grupo I - valores individuais. Tem. AT DTl DT2 PT1 PT4 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS 1,00 0,78 0,98 1,00 0,90 0,55 0,77 0,60 0,60 0,50 0,80 0,58 0,95 0,65 0,55 0,60 0,55 0,90 0,59 0,50 0,56 0,60 0,80 1,00 0,95 0,94 0,80 0,57 1,10 1,10 0,84 0,75 0,60 1,00 1,00 1,10 1,10 0,89 0,78 0,95 0,78 1,20 0,83 0,80 0,75 0,86 0,80 0,90 0,50 1,00 0,80 1,00 0,94 0,80 0,60 1,00 0,98 0,90 0,80 1,00 0,70 0,70 0,60 0,60 0,59 0,60 0,60 0,70 0,80 1,00 0,98 0,65 1,00 0,95 0,80 1,10 0,85 1,06 0,80 0,88 0,80 0,74 0,69 0,74 0,60 0,65 0,70 0,77 0,80 0,63 0,98 0,90 0,81 0,90 0,60 1,30 1,00 0,90 0,98 0,65 1,00 0,79 0,86 0,70 1,00 0,95 0,87 0,80 0,95 0,90 0,80 0,60 0,87 1,00 1,10 X DP 0,71 0,17 0,90 0,16 0,79 0,16 0,83 0,15 0,88 0,16 Pac. 111 Tabela 38: Creatinina (mg/dl) - Grupo II - valores individuais. Tem. Cont. AT DT1 DT2 C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP 0,85 0,77 0,80 0,88 1,00 1,00 0,86 0,85 1,00 1,20 0,78 0,67 0,80 0,92 0,89 1,00 0,90 0,68 0,87 1,10 0,68 0,74 0,60 0,80 0,72 0,80 0,84 0,70 0,90 1,20 X DP 0,92 0,13 0,86 0,13 0,80 0,17 112 Tabela 39: Uréia (mg/dl) – Grupo I vs Grupo II – valores individuais Uréia Microfilarêmicos C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP 23 32 26 26 32 32 40 23 34 34 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS X DP 18,2 4,9 Uréia Controles 22 21 19 28 17 17 17 15 20 15 14 14 32 17 16 14 16 15 13 19 12 23 23 30,2 5,5 113 Tabela 40: Clearance de creatinina (ml/min) – Grupo I vs Grupo II – valores individuais. Controles C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP X DP Tempo AT PT 121 115 89 102 86 72 74 76 67 86 65 58 118 112 72 76 96 102 81 86 87 20 89 19 Microfilarêmicos 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS Tempo AT PT 95 82 104 60 82 76 122 135 105 86 124 117 85 105 117 125 127 115 98 102 89 92 80 90 109 68 85 95 87 84 126 112 111 74 85 102 83 85 94 86 72 86 154 97 88 141 100 20 96 21 114 Tabela 41: Eosinofilia absoluta (Células/mm3) – Grupo I vs Grupo II valores individuais. Controles Tempo AT DT1 DT2 C1FATF C2JMS C3CFF C4MSS C5MEP C6SCS C7JML C8MCS C9APM C10AMP 325 584 284 68 42 420 468 284 177 432 248 726 264 66 111 248 288 82 186 310 432 603 310 62 162 240 444 104 320 256 X DP 308,4 252,9 293,3 175,3 187,7 166,5 Microfilarêmicos 01AOO 02FMS 03RQR 04ESO 12JMS 15ABS 16DNM 25CAOS 26JCS 27JCS 28ALSA 29ASA 30AVS 31MVS 39GGSS 40ASA 41AAS 44CMS 46GSS 63RCS 72IFL 76GNS 97FACS Tempo AT DT1 DT2 693 702 148 602 520 840 684 1440 550 567 1482 315 384 816 700 427 984 440 418 720 455 138 360 858 1248 462 952 744 600 2088 1426 371 315 1512 1296 1122 1496 1189 1292 1372 1196 728 504 220 735 1001 884 3690 59 1720 1071 992 1590 5280 992 378 1914 1848 396 2000 1242 960 792 748 759 1175 735 220 1638 625,4 336,7 988,1 1351,4 463,8 1150,7