Anti-coagulantes
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Anti-coagulantes
Virchows Triad Doença tromboembólica Doença sistémica (LED) Cancro Doença hereditária (ATIII; Prot C, S) ... Arterial Aterosclerose Obstrução arterial Trombo oclusivo ... + Venoso; Auriculas Antitrombóticos DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS Circulação venosa n Trombose venosa § Veia jugular § Veia subclávia n TROMBOEMBOLISMO PULMONAR § Veias pélvicas § Veia membros inferiores ilio-femorais poplíteo outras n FLEBOTROMBOSE VEIAS PROFUNDAS MI DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS Circulação arterial n CEREBRAL AVC ISQUÉMICO (hemorrágico) § Trombótico § Embólico n MEMBROS SUPERIORES n CORONÁRIA Angina; Enfarte miocárdio n MESENTÉRICA RENAL n MEMBROS INFERIORES n Obstrução Trombose in situ Embolia Patogénese ARTÉRIA VEIA EMBOLIA TROMBO in situ Eritrócitos + Fibrina Plaquetas + Fibrina Clotting Cascade Antitrombina III Proteína C Proteína S PLAQUETAS PDF d-dímeros Plasminogéneo Plasmina Coagulação Redução da Coagulação Anticoagulantes Antiagregante Plaquetário Facilitação da Coagulação Trombolíticos Reposição dos FC VII, IX, Vit K Inibidores do Plasminogênio Clotting Cascade aPTT TP (INR) Dicumarínicos Heparina não F Antitrombina III Proteína C Proteína S Heparinas BPM Deficiência genética V Leiden Hirudina FIBRINOLÍTICOS PLAQUETAS Anti-agregantes PDF Diagnóstico d-dímeros Plasminogéneo Plasmina Fármacos antitrombóticos n Classificação Anticoagulantes (orais e parentéricos) Fibrinolíticos (trombolíticos) Antiagregantes plaquetários acenocumarol Fármacos anticoagulantes n Classificação Heparina (1916) Heparina (mucopolissacáride sulfatado com sequências dissacárides, contendo glicosamina e um ácido urônico) é usada clinicamente e obtida de mucosa intestinal de porcos ou de pulmão bovino. Heparinas de baixo peso molecular (anos 80): § § § § Enoxaparina Dalteparina Nadroparina Tinzaparina Anticoagulantes orais História Clínica 35 a; sexo feminino; sem FRCV n Assintomática/saudável n Viagem ao Brasil avião n 6 horas pós chegada: n § Dispneia súbita; taquicardia (130/min) § Dor retroesternal em aperto § Perda de consciência durante 3 min Identificar Estratificar Lista problemas PK; PD Posologia Indicações/contra precauções Interacções Efeitos laterais.... SU: TA 70/50 mmHg; FC 130/min n AC S1> S2 > sem sopros; AP: sons normais sem ruídos adv. n Medicação: n § Oxigénio § Heparina 4000 IU ev; 1200 IU/h ev INR (4 h depois): 1,7 n 12 dias de heparina ev n Hemoglobina: 12,4 g/dL; Plaquetas: 70x10E9/L n Questões/estratégia terapêutica: n MECANISMO ? Heparina üActividade biológica dependente da - ANTITROMBINA III A antitrombina III inibe os factores de coagulação Via ? Factores ? (IIa; VIIa; IXa; Xa) através da formação de complexos estáveis (1000 a 3000 x mais rápida com heparina) MONITORIZAÇÃO: aPTT (32± 5 seg) 1,5 2,5 x a referência faixa terapêutica Heparina Efeito indirecto na trombina via Antitrombina 2 Heparin AT Thrombin 1 Pentasaccharide sequence ü Heparina cataliza a reação da antitrombina III sem ser consumida. Quando há a formação do complexo com a antitrombina III, a heparina é reciclada para ser formar novas reações. X/BR//255.a.1 Heparina ü A Heparina apresenta 2 fracções - Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000 - Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000 ü HMW - alta afinidade pela antitrombina III, inibindo a coagulação ü LMW - inibe a activação do factor X com baixo efeito sobre a trombina e outros factores de coagulação Vias administração ? Tempo latência ? Heparina ü Administrada por via parenteral (IV ou SC) Subcutânea (profilaxia e terapêutica) Efeito 1-2h Intravenosa (tratamento urgente) Efeito imediato (1`) üAdministrada pela s.c.- preferencialmente na região periumbilical Risco via IM ? üNão é administrada por via IM (risco de hematoma) Heparina Dose: unidades internacionais (I.U.) Antídoto ? Reversão do efeito - administracão de sulfato de protamina (antagonista específico). PK ? ADME ? HEPARINA Distribuição: espaço intravascular n Vida média: 0,4-2,5 h (dose dependente) n Não atravessa placenta n Metabolismo: despolimerização no endotélio e macrófagos n Eliminação renal n Duração do efeito ? HEPARINA DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO DA HEPARINA nUma parte da heparina é captada pelos pulmões e fígado nUma outra parte é filtrada para a urina nUma parte é inactivada por uma enzima, a heparinase, ou é absorvida na superfície das hemácias. nUma pequena parte da heparina captada pelos tecidos é excretada pela urina em vários dias nOs tecidos que captam a heparina, podem liberá-la em circulação, após a administração da protamina, constituindo o efeito rebound, que pode dificultar a consolidação da coagulação e da hemostasia. HEPARINA DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO DA HEPARINA nA hipotermia, especialmente abaixo dos 25º C, retarda a eliminação da heparina nA insuficiência renal também pode prolongar o efeito anticoagulante da heparina nAs lesões hepáticas practicamente não tem influência na sua duração nA maior parte da metabolização da heparina ocorre no sistema retículo-endotelial nO efeito anticoagulante da heparina, administrada por via venosa, é muito rápido, surgindo em cerca de um minuto. HEPARINA EFEITOS LATERAIS DA HEPARINA ? Hemorragia (mais frequente:1 a 37% ) Hemorragia cerebral Hemorragias retroperitoneais Trombocitopenia (heparina de origem bovina)(mecanismo imune) (3-5%) Reacções de Hipersensibilidade (origem animal) Rash cutáneo, exantemas, urticária, etc Alopécia Osteoporose Irritação no local de injecção HEPARINA n n n n n n Trombocitopenia diminui em 50% o nível de plaquetas Anticorpos contra complexos de heparina com factor 4 plaquetário 3-5 % de pacientes de 5 a 10 dias após iniciação da terapia Em 1/3 dos pacientes é precedida de tromboses Suspender heparina imediatamente Baixa incidência com HBPM Heparin activates platelets directly. + Platelet Activated Platelet Heparin can induce an immune response in the form of HIT/HITTS. Heparin X/BR//258.a.1 + Platelet Factor 4 Clotting time Heparin Heparin exhibits a nonlinear dose-response. Heparin dose Antibodies Inibe só a trombina sóluvel, não a que está ligada à fibrina 2 Heparin Thrombin AT 1 2 2 Thrombin Thrombin 1 1 Fibrin Heparin increases the affinity of thrombin for fibrin. HEPARINA n Pouco eficaz na inibição da trombina ligada aos coágulos pode conduzir à reactivação da trombose quando se interrompe a terapêutica, sem substituição por uma anticoagulação oral adequada ou quando a terapêutica fibrinolítica liberta a trombina dos coágulos. Heparina ü Contraindicações ? üProblemas de hemorragia, alterações de coagulação üHipertensão arterial severa üÚlceras GI üDoenças hepáticas ou renais graves üCirurgias cerebrais, oculares e da medula espinal üGravidez, ameaça de aborto üHipersensibilidade Heparina Interacções: n Aumento do efeito anticoagulante: § § § § § n Anticoagulantes orais Antiagregantes plaquetários AAS, AINES Dextrano Antagonistas vitamina K ( Fitomenadiona) Diminuição de efeito anticoagulante: Antihistamínicos, Cefalosporinas, Digoxina, Neomicina, Nicotina,Nitroglicerina, Quinidina, Penicilinas, Fenotiazinas e Tetraciclinas. Heparina ü O efeito anticoagulante deve ser monitorizado através do tempo de parcial de tromboplastina. üAPTT 1,5 a 2,5x sobre o valor controlo Heparina n Precauções: Nunca IM. Monitorizar APTT e contagem de plaquetas Examinar as feridas, catéteres, etc. Examinar urina, fezes, secreções respiratórias Exame neurológico Heparina n Indicações ? (8) Síndromes coronários agudos (Angina instável; EAM) Administrada concomitantemente com os trombolíticos e os Inibidores GP IIb/IIIa APTT : 1,5-2,5 Xs Durante e após angioplastia coronária ou colocação stent Tromboembolismo pulmonar Trombose venosa profunda Fibrilhação auricular permanente Próteses mecâncias cardíacas (primeiros dias) Outros: embolias sistémicas História Clínica n n n n n n n n n n 55 a; sexo masculino; FRCV: dislipidemia; diabetes tipo 2; HTA Lista problemas PK; PD Hx asma Posologia Angor pequenos esforços desde há 1 mês Indicações/contra precauções 2 dias antes SU: angor em repouso Interacções Efeitos laterais.... ECG infradesnivelamento ST de V2 a V6 Dispneia; ortopneia; AP crepitações 1/3 inferiores SU: TA 150/50 mmHg; FC 90/min; Peso: 70 Kg Troponina I: 1,2 ng/mL (N até 0,03) Medicação: § § § § Oxigénio; morfina 2 mg ev; DNI 5 mg sl; DNI 2mg/h ev Metoprolol 25 mg vo 12/12 h Aspirina 250 mg vo; clopidogrel 300 mg vo Enoxaparina 30 mg sc 12/12h; eptifibatide ev aPTT (4 h depois): 70 segundos n Questões/estratégia terapêutica: n Identificar Estratificar Heparinas de baixo peso molecular nAs heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são obtidas através da despolimerização da heparina com a produção de fragmentos com peso molecular entre 4.000 e 6.000 daltons Heparinas Baixo Peso Molecular Fraccionadas n HBPM PM AntiXa:antiIIa ratio Ardeparina Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Reviparina Tinzaparina 6000 6000 4200 4500 4000 4500 1.9 2.7 3.8 3.6 3.5 1.9 Enoxaparina: Prevenção 20-40 mg/dia SC; Terapêutica 1 mg/Kg SC 12/12h Nadroparina: Prevenção 0,3 ml SC 1 x dia; Terapêutica 0,1 ml/10Kg Sc 12/12 h Heparina de baixo peso molecular nA HBPM possui menor afinidade proteínas plasmáticas, vasculares, endoteliais, macrófagos e plaquetas nConsequentemente: maior biodisponibilidade, maior semi-vida, mecanismo menos complicado de clearence, resposta mais previsível a doses fixas, redução dos efeitos laterais relacionados com trombocitopenia células Heparinas de baixo peso molecular Potente inibidor do factor Xa Estes fragmentos possuem menor habilidade de catalisar a inibição da trombina e mantém a capacidade de catalisar a inibição do factor Xa. Heparina de baixo peso molecular n Liga-se a antitrombina e inactiva a trombina em menor extensão devido aos fragmentos menores não poderem ligaremse à trombina e antitrombina simultaneamente Heparina de baixo peso molecular Mecanismo de acção: n Inibem o Factor Xa (menos de 18 monosacáridos) n Discretamente diferentes umas das outras (razão anti-Xa: anti IIa) Dalteparina: Factor Xa e trombina Enoxaparina: Antitrombina III-Trombina Heparinas de baixo peso molecular Farmacocinética ? nAdministradas por via parentérica (SC e IV) nBiodisponibilidade: SC - 90% nt/2 - 2-4h IV, 3-6 h SC nMenor afinidade para proteínas plasmáticas, endotélio e macrófagos nDepuração plasmática mais lenta nNão atravessam a barreira placentária nMetabolismo Hepático nA excreção é predominantemente renal (ajuste no caso do paciente apresentar insuficiência renal) Heparina de baixo peso molecular Efeitos adversos nHemorragia nTransaminases (temporariamente aumentadas) nReação de hipersensibilidade (raro) nTrombocitopenia (< risco comparativamente HNF) nNecrose cutânea no local da injeção, hematoma nOsteoporose (mais de seis semanas) Heparina de baixo peso molecular n Contraindicações Hemorragia activa ou historia de coagulopatia Trombocitopenia induzida por heparina (reactividade cruzada) Heparina de baixo peso molecular n Preservam o efeito anti-tromboembólico, mas não o efeito anticoagulante da heparina. n HBPM tem menor efeito na agregação plaquetária do que a heparina Heparina de baixo peso molecular nProlongam ligeiramente o tempo parcial de tromboplastina activada (APTT) nNão tem efeito significante nos testes de coagulação sanguínea (tempo de tromboplastina parcial activada) nA terapia pode ser monitorizada por medida da actividade do anti factor Xa plasmático. Heparina de baixo peso molecular n Não requerem monitorização EXCEPTO pacientes com insuficiencia renal pacientes obesos ou com baixo peso pacientes em tratamento por longo período de tempo crianças gravidez Podem-se acumular e requerem monitorização com niveis anti-Xa Heparina de baixo peso molecular Indicações terapêuticas ?: nAngina instável e enfarte miocárido sem supradesnivelamento de ST nProcedimentos coronários invasivos n TEP n TVP n todas a indicações da heparina não fraccionada Heparinas de baixo peso molecular n Vantagens Melhor biodisponibilidade Longo tempo de semi-vida Administração s.c. 1-2 xs /dia Mais previsivel dose-resposta n Desvantagens Protamina só reverte parcialmente a resposta anticoagulante Varfarina 5 mg 2 dias; INR ao 3ºdia: 1,4 Ecocardiograma: sem alterações European Society of Cardiology, 2006 Anticoagulantes orais Cumarinas Derivados da 4-hidroxicumarina (acenocumarol, dicumarol e varfarina sódica) n Derivados da indano-1,3-diona (anisindiona) n Coagulation cascade Anticoagulantes orais n São anticoagulantes de acção indirecta n Antagoniza a acção da vitamina K n Inibe a redução da Vit K, inibindo a carboxilação do ácido glutámico de factores II,VII,IX , X, Prot C e Prot S (inibe a Vit K 2,3-epoxide reductase) n Reduzem a síntese hepática dos factores Varfarina (aspectos farmacodinâmicos) Efeito anticoagulante e antitrombótico Efeito reverte-se com Vitamina K e/ou factores de coagulação 4-hidroxicumarinas § Cumarinas inibem a sintese (3050%) assim como a carboxilação e activação (10-40%) de § Factor II § Factor X § Factor VII § Factor IX Demora alguns dias para efeito máximo factores carboxilados tem de ser eliminados do plasma Anticoagulantes orais Cumarinas n Os efeitos clínicos aparecem uma vez consumidos os factores activos 8-12 h para a coagulação 2-7 dias para antitrombose vidas médias (VII: 6 hr; IX:24 hr; X: 40 hr; II: 60 hr) Anticoagulantes orais Cumarinas n Mecanismo de acção: Trombostáticos Antivitaminas K: Antag. comp. enzimas hepáticas Não sintese de factores II,VII.IX,X Efeito anticoagulante retardado: 24-48 h Varfarina (aspectos farmacocinéticos) Utilizada como mistura racêmica Boa absorção e biodisponibilidade oral (> 90 % ) 99% ligada a albumina plasmática Início da ação 12-48 horas Semi- vida 36-40 horas (depois de suspensão os parâmetros de coagulação regressam ao nível normal em 4 dias) Distribuição : fígado, pulmão, baço e rins Atravessa a placenta Metabolizada pelo sist hepático P 450(2C9, 3A4) Varfarina (efeitos laterais ?) Hemorragia (particularmente intestinal ou cerebral) Teratogenia Necrose cutânea por actividade reduzida de Proteína C Síndrome de dedos arroxeados Urticária Anticoagulantes orais Cumarinas Contra - indicações n n n n Insuficiência hepática Deficiencia de Vitamina K Gravidez (teratogénese) Fenómenos hemorrágicos Risco de utilização em: n Idosos n Hipertensão arterial n Úlcera péptica activa n Pós-operatório recente ou doentes com sondas n Nefrolitiase n Hepatopatías n Impossibilidade de controlo terapêutico Varfarina (Interacções medicamentosas): n Farmacocinéticas Indução enzimática Inibição enzimática Redução da ligação às proteínas plasmáticas n Farmacodinâmicas Sinergismo de efeito Antagonismo competitivo Controlo fisiológico alterado do ciclo da vitamina K (resistência hereditária aos anticoagulantes orais) Varfarina (interações medicamentosas que potencializam o efeito) n Farmacocinéticas Pirazolonas (fenilbutazona; sulfinpirazona) Metronidazol; Miconazole; Trimetoprimasulfametoxazole Amiodarona; Disulfiram n Farmacodinâmicas Aspirina Heparina Varfarina (interações medicamentosas que reduzem o efeito) Vitamina K (antagonismo competitivo) Drogas que induzem as enzimas P 450 - rifampicina - barbitúricos, fenitoina Colestiramina (diminuição absorção) Anticoagulantes orais n Monitorização: determinação do INR Para a maioria das indicações o INR deve estar entre 2.0 -3.0 n Relação entre INR e EFICÁCIA/SEGURANÇA Tratamento baixa intensidade (dose): Eficácia diminui rapidamente para INR < 2.0* NÃO eficaz INR < 1.5 n Tratamento High-intensity: Segurança comprometida para INR > 4 Varfarina (reversão do efeitos) Reversão da acção - Não está relacionada com a quantidade do fármaco, mas ao invés, com o reestabelecimento da actividade dos factores de coagulação - Cancelar a administração - Administração de altas doses de vit K - Administração de plasma fresco. Concentrado de factor IX/ concentrado de protrombina Anticoagulantes orais n Os efeitos destes fármacos só se tornam aparentes após a depleção plasmática dos factores da coagulação, o que só acontece 2-3 dias após o início da terapêutica n A terapêutica anticoagulante oral, por si só, é inadequada para o controlo inicial a heparina é o anticoagulante de escolha quando se necessita de um efeito imediato utilizam-se os derivados cumarínicos para manutenção do tratamento quando está indicada uma acção anticoagulante de longa duração Anticoagulantes orais n Na maioria dos casos a heparina e os anticoagulantes orais devem iniciar-se simultaneamente, continuando os dois fármacos a sobrepor-se durante um curto período de tempo Signs of Warfarin Overdosage n Any unusual bleeding: Special Considerations in the Elderly-Bleeding Blood in stools or urine Excessive menstrual bleeding Bruising Excessive nose bleeds/bleeding gums Persistent oozing from superficial injuries Bleeding from tumor, ulcer, or other lesion Drug Interactions with Warfarin: RCM e Potentiation Consultar textos Level of Evidence I Potentiation Alcohol (if concomitant liver disease) amiodarone (anabolic steroids, cimetidine, clofibrate, cotrimoxazole, erythromycin, fluconazole, isoniazid [600 mg daily] metronidazole), miconazole, omeprazole, phenylbutazone, piroxicam, propafenone, propranolol, sulfinpyrazone (biphasic with later inhibition) II Acetaminophen , chloral hydrate , ciprofloxacin, dextropropoxyphene, disulfiram, itraconazole, quinidine, phenytoin (biphasic with later inhibition), tamoxifen, tetracycline, flu vaccine III Acetylsalicylic acid, disopyramide, fluorouracil, ifosflhamide, ketoprofen, iovastatin, metozalone, moricizine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, propoxyphene, sulindac, tolmetin, topical salicylates IV Cefamandole, cefazolin, gemfibrozil, heparin, indomethacin, sulfisoxazole In a small number of volunteer subjects, an inhibitory drug interaction occurred. ALIMENTOS VITAMINA K Teor de Vitamina K nos Alimentos < 1.0 µg/% Banana Laranja Pêra conserva Batata Cola Vinagre Ginger Ale Mel Sal Açúcar Clara de ovo Cebola Carne magra Sumo de laranja Limão Maçã Uva Café Chá preto 1-10 µg/% Óleo de amêndoa Maçã c/ casca Açafrão Tomate Batata doce Leite Milho Cenoura Pêssego Trigo integral Flocos de arroz Flocos de milho 10-50 µg/% Óleo Girassol Óleo Sésamo Abóbora Queijo Manteiga Ovos Ervilhas Aveia Feijão verde Fígado porco Galinha Agriões MODERAR 50-100µg/% Azeite Fígado Couve-flor Espargo EVITAR > 100 µg/% Óleo soja Óleo Colza Bróculo Repolho Espinafres Couve-bruxelas Alface Grelos Couve galega Tabaco masc. Alfalfa Chá verde Algas Rabano Cogumelos Ovo inteiro Risk of Intracranial Hemorrhage in Outpatients Adapted from: Hylek EM, Singer DE, Ann Int Med 1994;120:897902 Hylek et al studied the risk of intracranial hemorrhage in outpatients treated with warfarin. They determined that an intensity of anticoagulation expressed as a prothrombin time ratio (PTR) above 2.0 (roughly corresponding to an INR of 3.7 to 4.3) resulted in an increase in the risk of bleeding. Lowest Effective Intensity for Warfarin Therapy for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation INR below 2.0 results in a higher risk of stroke Hylek EM, et al. NEJM 1996;335:540-546. Managing Patients with High INR Values/Minor or No Bleeding Clinical Situation Guidelines INR >therapeutic range but <5.0, no clinically significant bleeding, rapid reversal not indicated for reasons of surgical intervention Lower the dose or omit the next dose; resume warfarin therapy at a lower dose when the INR approaches desired range If the INR is only minimally above therapeutic range, dose reduction may not be necessary INR >5.0 but <9.0, no clinically significant bleeding Patients with no additional risk factors for bleeding; omit the next dose or two of warfarin, monitor INR more frequently, and resume warfarin therapy at a lower dose when the INR is in therapeutic range Patients at increased risk of bleeding: omit the next dose of warfarin, and give vitamin K1 (1.0 to 2.5 mg orally) Patients requiring more rapid reversal before urgent surgery or dental extraction: vitamin K1 (24 mg orally); if the INR remains high at 24 h, an additional dose of 12 mg Managing Patients with High INR Values/Serious Bleeding Clinical Situation Guidelines INR >9.0, no clinically significant bleeding Vitamin K1 (35 mg orally); closely monitor the INR; if the INR is not substantially reduced by 2424 h, the vitamin K1 dose can be repeated Serious bleeding, or major warfarin overdose (e.g., INR >20.0) requiring very rapid reversal of anticoagulant effect: Vitamin K1 (10 mg by slow IV infusion), with fresh plasma transfusion or prothrombin complex concentrate, depending upon urgency; vitamin K1 injections may be needed q12h Life-threatening bleeding or serious warfarin overdose Continuing warfarin therapy indicated after high doses of vitamin K1 Prothrombin complex concentrate, with vitamin K1 (10 mg by slow IV infusion); repeat if necessary, depending upon the INR Heparin, until the effects of vitamin K1 have been reversed, and patient is responsive to warfarin Warfarin: Current Indications/Intensity Indication INR Range Target Prophylaxis of venous thrombosis (high-risk surgery) 2.03.0 Treatment of venous thrombosis Treatment of PE Prevention of systemic embolism Tissue heart valves AMI (to prevent systemic embolism) Valvular heart disease Atrial fibrillation 2.5 Mechanical prosthetic valves (high risk) 2.53.5 3.0 Certain patients with thrombosis and the antiphospholipid syndrome AMI (to prevent recurrent AMI) Bileaflet mechanical valve in aortic position, NSR 2.03.0 2.5 Effective Patient Education n Teach basic concepts of safe, effective anticoagulation n Discuss importance monitoring n Counsel on use of other medications, alcohol n Develop creative strategies for improving compliance of regular INR História clínica n n n n n n n n Identificar Estratificar 68 a; FRCV: HTA; hipercolesterolemia; diabetes 2 Hx angor classe III CCS (2 semanas antes da consulta) (habitualmente classe I); dor precordial (45 min) Hx AIT de repetição; Hx claudicação intermitente 50 m Lista problemas: Melenas PK; PD Posologia TA 138/88 mmHg; FC 56/min Indicações/contra Medicação: precauções Interacções § Aspirina 100 mg OD;Clopidogrel 75 mg/dia BID Efeitos laterais.... § Bisoprolol 10 mg OD § Mononitrato isosorbido 60 mg BID (9h e 20 h) § Bezafibrato 267 mg OD Hemoglobina 7 g/dL (VGM 70 fl; CHGM 28 g/dL); Troponina 3,4 ng/mL Questões/estratégia terapêutica: Antiagregantes plaquetários n A formação de agregados plaquetários são importantes na patogénense da angina , angina instável e EAM; AVC isquémicos Fenómenos trombóticos e/ou trombo-embólicos ARTERIAIS Antiagregantes plaquetários Tratamento e prevenção de EAM n Angina instável n Angioplastia coronária n AVC (prevenção primária e secundária; tratamento) n Fármacos antiplaquetários Propriedades: 3. Inibir função mensurável das plaquetas (adesividade, agregação etc); 5. Inibir reacção de libertação ou secreção de plaquetas (serotonina, tromboxano A2,etc); 7. redução dos agregados plaquetários circulantes; 9. inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas. Antiplaquetários Inibição da ciclooxigenase plaquetária -AAS Antagonistas do receptor de ADP - ticlopidina, clopidogrel Inibidores da Glicoproteína IIb/IIIa - Abciximab, tirofiban, eptifibatide Outros: indobufeno; dipiridamol Tratamiento Antitrombótico I. Principales Fármacos Antiplaquetarios. Fármacos de Uso Actual Fármacos Antiagregantes Plaquetarios Ácido Acetilsalicílico: Inibe a agregação plaquetária e prolonga o tempo de hemorragia Dose Antiagregante: 75 - 325mg/dia e doses altas (1000mg/dia) Ácido Acetilsalicílico Acetila irreversivelmente e inibe a ciclooxigenase que converte o ácido araquidónico em tromboxano A2, nas plaquetas, e em prostaciclinas no endotélio AAS Acção rápida e irreversivel n Inicia-se 30 a 60 minutos e com 2 a 3 doses prolonga-se até 10 dias. n n O efeito inibitório do AAS permanece durante a vida (9-10 dias) das plaquetas (incapaz de sintetizar novas proteínas). AAS n Pelo contrário o endotélio vascular recupera do efeito do AAS em 20 minutos através da síntese de nova ciclooxigenase, recuperando assim o efeito protector da prostaciclina. Aspirina Síndromes coronários agudos Inibição da ciclooxigenase plaquetária Diminuição de TXA2 (agregante plaquetário) Reduz a mortalidade em cerca de 20% Tem efeito aditivo ao dos trombolíticos AAS Dosagem ideal? Doses < a 75mg levam mais tempo a inibir a ciclooxigenase 1ª dose - 160-325mg, nas 1ª 24h. §Profilaxia de EAM ou pós EM 325/dia ou menor n Uso diário regular de AAS: No EAM: § Reduz mortalidade em 23% § Associação com estreptoquinase reduz mortalidade em 42% e reinfarte em 52% n Na angina instável Reduz EM e morte em 50% n Em prevenção secundária reduz reinfarte em 32% e eventos vasculares em 25% Antiagregantes plaquetários n Clopidogrel é significantemente mais potente que ticlopidina n Estão recomendados nos doentes que não toleram o ácido acetilsalicílico ou associados à aspirina n O efeito persiste vários dias após interrupção da terapêutica Antiagregantes plaquetários n Ticlopidina e Clopidogrel Ticlopidina e clopidogrel bloqueiam os receptores adenosina difosfato nas plaquetas Este bloqueio previne a activação e agregação plaquetaria ADP-induzida Ticlopidina Acção lenta n Efeitos manifestam-se ao fim de uma semana de tratamento n Efeitos devem-se a um metabolito (profármaco) n Importantes efeitos adversos n Eficácia similar a AAS n Efeito aditivo com AAS n Ticlopidina n 2 sérios efeitos laterais (habitualmente após 2 semanas de tratamento) (<1%)Neutropenia (>1%)Púrpura trombocitopénica trombótica(PTT) Ticlopidina Efeitos laterais: trastornos gastrointestinais, hipertrigliceridemia tardia reacções alérgicas diarreia neutropenia Ticlopidina Indicações: Quando aspirina está contra-indicada Juntamente com aspirina no 1º ano após implantação de stent ESTUDOS:MATTIS, ISAR,STARS Ticlopidina 1ª Dose: 500mg Dose habitual: 250mg oral 12/12h (problema- efeito tardio) Monotorizar: Hemograma cada 2 semanas, a partir da segunda semana até ao 3º-4º mês Função hepática Antiagregantes Plaquetarios Clopidogrel: alternativa à aspirina 1ª escolha (SCA) Alternativa a ticlopidina Derivado estructural da ticlopidina Profármaco. Mecanismo de acção: Por inibição directa e irreversivel do receptor de ADP e a consequente activação do complexo IIb/IIIa Clopidogrel § Menores efeitos secundários § Sem risco de neutropenia (0.1%) ( § Diarreia, rash cutâeo § Também descritos casos de PTT (1º 15d) n Clopidogrel É a alternativa adequada nos doentes com doença coronária, cerebrovascular ou vascular periférica que têm contra-indicação para a Aspirina CLOPIDOGREL Dose habitual: 75mg/d (Bólus de 300mg 600 mg/dia) Estudo CAPRIE(19 185 doentes)- Em doentes com doença vascular aterosclerótica o clopidogrel teve eficácia superior à aspirina em termos de prevenção de AVC isquémico,EAM e morte de causa vascular. Estudo CURE e muitos outros Antiagregantes plaquetários Indicações Ácido acetilsalicílico/Acetilsalicilato de lisina Clopidogrel Ticlopidina Profilaxia do tromboembolismo arterial (enfarte do miocárdio, AVC, isquémia transitória) e angina instável Profilaxia de doentes com afecções tromboembólicas (enfarte agudo do miocárdio e acidente trombótico cerebral). Profilaxia dos complicações tromboembólicas em indivíduos com doença aterosclerótica; pode usar-se nos indivíduos que não toleram o ácido acetilsalicílico. Reacções adversas : Ácido acetilsalicílico / Acetilsalicilato de lisina Clopidogrel Ticlopidina Azia, dispepsia, dor epigástrica, náuseas, vómitos, gastrite e, ocasionalmente, úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, conjuntival ou de outra localização, espasmo brônquico Idênticas às da ticlopidina mas com menor incidência de discrasias sanguíneas e alterações dos lípidos. Distúrbios gastrointestinais, erupções cutâneas, discrasias sanguíneas e hemorragias; a longo prazo, com consumo prolongado, aumento dos lípidos sanguíneos, neutropenia, trombocitopenia ou agranulocitose Contraindicações e precauções: Ácido acetilsalicílico / Acetilsalicilato de lisina Clopidogrel Ticlopidina Doenças ulcerosas gastroduodenais; antecedentes de hipersensibilidade aos salicilatos; doença hemorrágica constitucional ou adquirida; riscos hemorrágicos, gota. Último trimestre da gravidez. Aleitamento. Utilizar com precaução em doentes com IR, em tratamento concomitante com anticoagulantes. Asma, hipertensão não controlada Não deve ser administrada a indivíduos portadores de diátese hemorrágica associada a tempo de hemorragia prolongado, com úlcera gastroduodenal ou com hemorragia cerebral aguda. Recomenda-se controlo hematológico regular durante as primeiras 12 semanas de terapêutica Não deve ser administrada a indivíduos portadores de diátese hemorrágica associada a tempo de hemorragia prolongado, com úlcera gastroduodenal ou com hemorragia cerebral aguda. Recomenda-se controlo hematológico regular durante as primeiras 12 semanas de terapêutica. Antagonistas dos receptores da Gp IIb/IIIa Abciximab n Eptifibatide n Tirofiban n Glicoproteína IIb/IIIa Familia das Integrinas-receptor de membrana Serve como via final comum de agregação plaquetária; o seu ligando principal é o fibrinogeneo Altera a sua conformação em resposta à activação da plaqueta a vários estímulos: trombina, colagénio, ADP,adrenalina Liga-se a um dos extremos dos dímeros de fibrinogénioAgreg.Plaquetária, estabilização do trombo Antagonistas de Gp IIb/IIIa Vários estudos mostraram o beneficio destes fármacos em relação à terapêutica clássica dos EAM sem ST > e AI Abciximab-anticorpo monoclonal anti-GP IIb/IIIa Eptifibatide-heptapeptideo ciclico; tem semi-vida curta Tirofiban-não peptideo; semi vida curta Antagonistas do receptor de GPIIB/IIIA n n n Ligam-se aos receptores GPIIB/IIIa das plaquetas activadas Previne ligação do fibrinogénio ao receptor Gp IIb/IIIa Bloqueia a agregação plaquetária produzindo inibição plaquetária profunda Antagonistas do receptor de GPIIB/IIIA Administração IV n Efeito antiagregante imediato n Duração varável entre 4 h (Eptifibatide) e 48 h (abciximab plaquetas afectadas 7 dias) n Preço >>>> n Abciximab Eptifibatide Tirofiban Lamifiban N. comercial Reopro Integrilin Aggrastat - Estrutura Anticorpo Fab Heptapeptídeo ciclico Não peptídeo Não peptídeo Semi-vida 10-30 min 2,5 h ~2 h ~2h Eliminação Desconhecida ~50%renal 39-69% renal 90% renal Dose aprovada PTCA: 0,25 mg/Kg bolus; 0,125 ug/Kg/min ( max 10 ug/min) infusão 12 h Angina Inst: 0,25 mg/Kg bolus; 10 ug/min infusão 18-24 h antes PTCA continuar até1 h depois Duração 4-10 dias S. Coronário A S.Coronário A NA 180 ug/Kg 0,4 ug/ Kg-min bolus; 2 x 30 min; 0,1 ug/ Kg-min ug/ Kg-min x infusão 72-96 48-108 h h PTCA: HEMORRAGIAS 135 ug/ Kg-min infusão 20-24 h TROMBOCITOPENIA 4 horas 4 horas Antagonistas do receptor de GPIIB/IIIA n Efeitos adversos: Reacções de hipersensibilidade, anafilaxia Hipotensão Hemorragias graves Trombocitopenia (< 1%) Antagonistas do receptor de GPIIB/IIIA Indicações Diminuição da incidência de complicações trombóticas associadas com os sindromas coronários agudos Prevenção de EAM na angina instável e EAM sem Q, quando existem marcadores de risco e o último episódio de dor ocorreu à <24h Antagonistas do receptor de GPIIB/IIIA Contra-indicações: n Idênticas às da terapêutica trombolítica IGP IIb/IIIa na angioplastia coronária Usada em conjunção com intervenções coronárias percutâneas Administrada com AAS, heparina/HBPM, clopidogrel Associado com Heparina e AAS em doentes submetidos a angioplastia coronária História clínica n 78 a HTA; sem outros antecedentes relevantes 1º episódio de dor retroesternal e MSE SU 2 h depois n Medicação: n n n § O2 - 31%; morfina 3 mg ev; dinitrato isosorbido 5 mg SL; aspirina 250 mg vo § Tenecteplase + heparina ev n 1 h depois: disartria, diminuição do nível de consciência, anisocoria (d>e); hemiparesia Fibrinolíticos Sistema fibrinolítico Sistema fibrinolítico n O sistema fibrinolítico é um sistema que produz dissolução dos coágulos intravasculares pela plasmina, a qual digere a fibrina assim como diversos factores de coagulação Fibrinolíticos nEstreptoquinase nUroquinase nAlteplase nReteplase nTenecteplase Fibrinolíticos n n são activadores do plasminogénio usados na terapêutica da trombose para dissolver rapidamente a rede de fibrina plasmina deriva por proteólise de um precursor inactivo, o plasminogénio Fibrinolíticos Converte o plasminogenio em plasmina que lisa a fibrina ( que forma parte do coagulo) Fibrinolíticos promovem lise generalizada quando administrados i.v. Tanto os trombos hemostáticos quanto a tromboembolia são lisados. Fármacos fibrinolíticos Estreptoquinase proteína bacteriana produzida por estreptococo ßhemolítico (origem bacteriana) cataliza a conversão do plasminogênio em plasmina n Estreptoquinase: Activador inespecífico do plasminogenio (unido e circulante) Devido ao seu carácter antigénico desenvolvem-se anticorpos, que o inactivam Maior frequência de reacções alérgicas Maior risco de efeito lítico sistémico Vida média =12-18 Fármacos fibrinolíticos Uroquinase derivada de células renais humanas (produzida no rim). activa directamente o sistema fibrinolítico e não é Inmunógena actua diretamente na conversão do plasminogênio em plasmina Ambas actuam no mecanismo central de formação do coágulo através da lise do trombo pela plasmina. Fibrinolíticos Activador tecidular do plasminógeno (t-PA) : Glicoproteína de alta afinidade pela fibrina. Vida média =2-6 Requer administração posterior de heparina Fármacos fibrinolíticos Activador de plasminogênio tecidular (t-PA) - activador endógeno do plasminogênio. Activa preferencialmente o plasminogênio que está ligado à fibrina (selectivo do coagulo) Possível mec. Acção - t-PA confina a fibrinólise a trombos formados e evita a activação sistêmica. Menor risco de efeito lítico sistémico Fármacos fibrinolíticos n Derivados recombinantes de tPA: Alteplase, duteplase, reteplase, tenecteplase, anistreplase Unem-se selectivamente ao plasminógeno unido à fibrina. Não são antigénicos Novos Fármacos fibrinolíticos a. Reteplase: variante do t-PA que possui uma vida media mais longa b. TNK-t-PA : vida media mais prolongada, maior especificidade pela fibrina e menor efeito sobre a coagulação a nivel sistémico c. Estafiloquinase: Formação de um complexo plasmina-estafiloquinasa que posssui maior especificidade para a fibrina SK Alteplasa Reteplasa TNK 1.5MU 100 mg 10 Ux2 50 mg Tiempo 90 min 90 min bolus bolus Dosis Hep. No Si Si Si Gluc. No No No No Fibrinolíticos n Efeitos adversos Hemorragia (1-10%) § Locais § Gerais (SNC, Digestivas,intracraniana, genito-urinária) Reacções alérgicas e resistência ao tratamento (pacientes con anticorpos antiestreptocóccicos) (1,7%) Arritmias por reperfusão Trombocitopenia Hipotensão (não relacionada com fenómenos de hemorragia) (10%) Hipertermia Contra-indicações para a trombólise HTA não controlada AVC hemorrágico (qualquer altura) História recente(<1 ano) de AVC isquémico Hemorragia activa Gravidez Traumatismo ou cirurgia recentes (< 2 semanas) Massagem cardíaca prolongada Neoplasia intracraniana, malformação vascular cerebral Suspeita de dissecção da aorta Diatase hemorrágica conhecida ou uso de anticoagulantes orais Alergia aos trombolíticos Contra-indicação absoluta Aplicação dos Fibrinolíticos No tratamento de: -Trombose central venosa profunda - Embolia pulmonar -Enfarte agudo do miocárdio - AVC isquémico (TAC cerebral; 3 h; contra-indicações) Administrados por i.v. Fibrinolíticos n Recanalização de vaso sanguíneo que esteva obstruido (recanalização de vasos coronários no EAM) Antiagregantes plaquetários; anticoagulantes; fibrinolíticos n Síndromes coronários agudos n Trrombose venosa profunda (MI) n Tromboembolismo pulmonar n AVC/AIT isquémico Prevenção primária Tratmento Prevenção secundária S. Coronárias Agudas Trombose Arterial História Clínica EM com ST AI EM sem ST História clínica n 78 a HTA; sem outros antecedentes relevantes 1º episódio de dor retroesternal e MSE SU 2 h depois n Medicação: n n n § O2 - 31%; morfina 3 mg ev; dinitrato isosorbido 5 mg SL; aspirina 250 mg vo § Tenecteplase + heparina ev n 1 h depois: disartria, diminuição do nível de consciência, anisocoria (d>e); hemiparesia Terapêutica do EAM REPERFUSÃO Dissolução do Trombo intracoronário Antiplaquetários Antitrombóticos Reducão dos gastos energéticos do miócito Dissolução do Trombo nos EAM com elevação do segmento ST ou com BRE Farmacológica: Activadores do plasminogénio-Degradação da fibrina TROMBOLÍTICOS Mecânica: Dissolução através de cateter com balão com ou sem implantação de stent ANGIOPLASTIA Importância do tempo de execução: O efeito na mortalidade é óbvio e é máximo se nas 1ªs 2 horas; os estudos LATE e EMERAS provaram benefício até às 12H dos trombolíticos Terapêutica FIBRINOLÍTICA 65/1000 vidas salvas 37 29 26 18 9 12-24 h < Remodelagem VE <IC, Arritmia; penumbra< BCRE Isquemia recorrente Disfunção VE Alt. ECG difusas Hx EAMo ou ICP ou CABG 12 h Reteplase Tenecteplase APSAC Cateterismo: anatomia/revascularização? ICP Cirurgia Adaptado: Circulation 2000 Agentes Trombolíticos Estreptokinase (SK)- mais barato, < risco de hemorragia intracraniana Alteplase (Activador do plasminogénio tecidular recombinante t-PA)mais caro, mais eficaz Reteplase (r-PA/recombinante de altaplase)-(2bólus) TNK-tPA-mais específico para fibrina, maior semi-vida (1 bólus) Outros:Lanetoplase,Anistreplase(APSAC),Saruplase,... Alteplase Reteplase Tenecteplase (TNK) Dose Heparina TIMI 3 (90 min) 55-60% 32% 43% 60% ESTUDOS Eficácia e dosagem individual: GISSI-1(SK) ISIS-2(SK e AAS) ISAM(SK) AIMS(APSAC ) ASSEST(alteplase) ASSENT(TNK-tPA) ... Comparação entre os diferentes trombolíticos: GISSI-2 (SK vs altaplase) ISIS 3(SK vs alteplase vs anistreplase) GUSTO I(SK vs rt-PA) INJECT(reteplase vs SK) INTIMA(lanoteplase vs altaplase) TIMI 10B (doses de TNK-tPA e de altaplase) ASSENT 2(TNK-tPA vs altaplase)... Complicações dos trombolíticos Hipotensão 10% Hemorragia (1-10%) -70% nos locais de punção -Hemorragia do aparelho gastro-intestinal ou genito-urinário -Hemorragia intracraniana pode atingir os 2%, dependendo do tipo de fármaco e de factores de risco Reacções alérgicas (1,7% para a SK) Outros (<1%) Factores de risco para hemorragia intracraniana: idade >65 anos Peso <70Kg HTA uso de t-PA aptt>90seg deplecção de fibrinogénio A escolha do trombolítico depende de vários factores Balanço entre o risco de hemorragia intracraniana e a necessidade de eficácia Necessitam de vigilância dos níveis de hipocoagulação e sinais de hemorragia externa ou interna(ex: queda de hemoglobina) Trombólise: Contra-indicações ABSOLUTAS RELATIVAS n Hemorragia interna activa n PA > 180/110 mmHg n Hx hemorragia SNC n Hx AVC ou AIT passado n AVC no último ano n Diatese hemorrágica n Traumatismo craneano ou neoplasia SNC n Retinopatia diabética proliferativa n Suspeita dissecção aórtica n Reanimação CR prolongada n Cirurgia major ou traumatismo 2 semanas antes n Exposição SK ou APSAC n Gravidez Contra-indicações para a trombólise HTA não controlada AVC hemorrágico (qualquer altura) História recente(<1 ano) de AVC isquémico Hemorragia activa Gravidez Traumatismo ou cirurgia recentes (< 2 semanas) Massagem cardíaca prolongada Neoplasia intracraniana, malformação vascular cerebral Suspeita de dissecção da aorta Diatase hemorrágica conhecida ou uso de anticoagulantes orais Alergia aos trombolíticos Contra-indicação absoluta SCA sem ST JACC 2002; 40: 1366-74 Doentes de alto risco: estratégia invasiva § Angina ou isquemia recorrente, em repouso ou com esforços mínimos, apesar da terapêutica § da troponina § de ST, de novo § Angina ou isquemia recorrente, com sintomas de ICC, galope de S3, edema pulmonar ou regurgitação mitral § Testes não-invasivos com alterações de alto risco § Depressão da função sistólica do VE (FE<40%) § Instabilidade hemodinâmica § Taquicardia ventricular sustentada § ICP há < de 6 meses § Cirurgia coronária prévia SCA sem ST Estratificação de risco Risco Alto Risco baixo AAS+Clopidogrel+HBPM/Heparina Inib. GP IIb/IIIa Nitratos (Morfina?) Bloq. ß Estatina/IECA Coronariografia ICP/Cir/Trat Med SCA sem ST Estratificação de risco Risco Baixo Risco alto AAS+Clopidogrel+HBPM/Heparina Coronariografia Nitratos (Morfina?) Bloq. ß Estatina/IECA ICP/Cir/Trat Med + Teste de isquemia - Depressão ST, Alterações dinâmicas onda T: RECOMENDAÇÕES Enfarte sem Q- Angina instável heparina + aspirina INICIAR:heparina + aspirina MODIFICAR - ALTO RISCO Critérios (AR) Aspirina + Heparina +Inibidores GP IIb/IIIa - ST - Sintomas +; recorrentes OU HBPM (eficácia/segurança GPIIb/IIIa?) Cat. Intervenção >= 1 mm - Alt. Alt. Difusas ECG - FVE deprimida TV PCI 6 meses CABG -ICC TroponinaI; TroponinaI; CPK-MB + Aspirina + Heparina +In. GP IIb/ IIb/IIIa TODOS (sem contra-indicação) Bloqueador beta ANGINA RECORRENTE Nitrato ev 3º Fármaco se refractária ou contraindicado B. beta Antagonista cálcio FLEBOTROMBOSE profunda- TVP Membros inferiores elevados n Heparina não fraccionada EV n Heparina SC n Heparinas baixo peso molecular n § enoxaparina; dalteparina; nadroparina n Meias elásticas SINDROME PóS-FLEBITE TROMBOEMBOLISMO PULMONAR PD PE APD Ao APE TROMBOEMBOLISMO PULMONAR DIAGNÓSTICO ELISA < 500 mg/l Rx Torax Ecocardiografia TT Doppler MI Ecocardiografia TE TAC RMN APdireita TAC (contraste) Normal Veia ovárica esquerda trombo TROMBOEMBOLISMO PULMONAR TERAPÊUTICA Medidas suporte: Oxigénio; analgesia n Heparina EV n Varfarina ou acenocumarol n Trombólise n Cirurgia - embolectomia pulmonar (CEC) n Filtro veia cava n TROMBOEMBOLISMO PULMONAR TROMBOEMBOLISMO PULMONAR TERAPÊUTICA O2 Contra-indicações? Heparina 7-10 dias Sobreposição anticoagulante oral 4-5 dias 3-6 meses INR 2-3 TEP - HNF vs HBPM TROMBOEMBOLISMO PULMONAR Até aos primeiros 14 dias Melhoria/resolução problema hemodinâmico Sobrevida?? TROMBOEMBOLISMO PULMONAR PREVENÇÃO ** ** ** Meias Compressão pneumática Qualquer heparina de baixo peso molecular (HBPM)
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