Volume 2 - Edição N° 2 Saiba mais
Transcrição
Volume 2 - Edição N° 2 Saiba mais
Vol ume2-Númer o2-2007 Tendências em HIV•AIDS Volume 2 - Número 2 - 2007 Editor chefe Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo Corpo editorial Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP Artur Timerman – Hospital Heliópolis Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul. Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará Esper George Kallas – Universidade Federal de São Paulo Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná Jeová Keny Baima Colares – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto USP Jorge Simão do Rosário Casseb – Médico Pesquisador do Laboratório de Imunologia 56 – LIM56 – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP ÍNDICE DARUNAVIR ..................................................................................................................................................................................................... 5 Gilberto Turcato Junior CO-INFECÇÃO HIV-HTLV ...................................................................................................................................................................................9 HIV-HTLV CO-INFECTION Carlos Brites, Camila Cosmo, Adriano Oliveira EPIDEMIOLOGIA DA CO-INFECÇÃO HIV E HCV .......................................................................................................................................... 12 HCV AND HIV CO-INFECTION EPIDEMIOLOGY Elkin Hernán Bermúdez-Aza, Esper Georges Kallás EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL AO HIV E AOS VÍRUS DAS HEPATITES B E C ENTRE TRABALHADORES DA ÁREA DA SAÚDE.......................................................................................................................................... 19 OCCUPATIONAL EXPOSURES TO HIV, HEPATITIS B VIRUS (HBV) AND HEPATITIS C VIRUS AMONG HEALTH CARE WORKERS Cristiane Rapparini DESTAQUES ................................................................................................................................................................................................... 27 RESUMO DE TESES ....................................................................................................................................................................................... 29 Atha Comunicação & Editora Planejamento Editorial, Diagramação e Produção Gráfica Rua Machado Bittencourt, 190 - Cep: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel: 55-11-5087-9502 - Fax: 55-11-5579-5308 E-mail: [email protected] 3 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 3 3 16.07.07 11:33:34 EDITORIAL Caro leitor O artigo produzido pelo Dr Turcato nesta edição revisa dados recentes de um novo inibidor da protease, o darunavir. Este artigo chega convenientemente no momento em que esta nova e promissora droga recebe a aprovação da ANVISA para sua comercialização no Brasil. Esta perspectiva sobre o tratamento anti-retroviral do “futuro” nos remete à questão sobre a sustentabilidade de nosso Programa Nacional, que custeia todas as drogas anti-retrovirais e boa parte dos testes relacionados, para os pacientes que vivem no Brasil. A pergunta que redunda entre os trabalhadores da área de saúde e na sociedade é se realmente vale a pena em um país em desenvolvimento como o nosso, o gasto de tanto dinheiro com uma única patologia: a infecção pelo HIV. Claro que o que responderia a esta pergunta seria um estudo de custo efetividade bem conduzido. Entretanto, a premissa maior seria a de que nesta área, cada centavo gasto refletiria em uma economia financeira no futuro. Mas até onde podemos ou devemos ir? Devemos realmente incorporar todas as drogas novas no “topo” das drogas já disponíveis? Qual é este limite? Temos além do darunavir, a possibilidade da incorporação do Tipranavir, outro inibidor de protease para vírus resistentes, os Inibidores de CCR5, como o maraviroc e vicriviroc, o raltegravir, que é o novo inibidor de integrase e o etravirini, inibidor não análogo aos nucleosídeos desenhado para vírus com mutações para esta classe. Todas essas novas drogas são altamente eficientes, com posologia atraente e com poucas exceções, menor incidência de efeitos colaterais. Isto sem falar na complexidade e no custo da enfuvirtida, inibidor de fusão, que normalmente acompanha estas drogas novas na terapia de resgate. É possível que o futuro não seja tão complicado assim. As evidências apontam que o tratamento com inibidores de protease com ritonavir em pacientes virgens desta classe levará a uma resposta sustentada com pouquíssima, se é que com alguma, seleção de resistência na protease. Esta perspectiva no primeiro resgate de pacientes falhando a esquema com inibidor de transcriptase não análogos ou mesmo como terapia inicial poderá minimizar a necessidade de muitas drogas novas para o resgate. Mas enquanto isto, estaremos lidando com uma parcela considerável de pessoas que “herdou” resistência ampla aos anti-retrovirais existentes e que necessitam de novas opções. O desafio consiste em incorporar estas novas opções de forma racional e não perdulária. No caso do darunavir, deve-se discutir o melhor momento para sua prescrição e a possibilidade real de seu uso sem a enfuvirtida em alguns casos. No caso específico da enfuvirtida, os nosso mais de 10.000 pacientes em tratamento também merecem uma reavaliação. Provavelmente deveríamos ser mais permissivos a sua prescrição e mais rígidos com a sua retirada no caso da falha virológica. No momento atual, onde se observa o aumento da mortalidade entre pacientes com falha virológica aos anti-retrovirais, o benefício mesmo que transitório de uma droga ativa pode salvar vidas. Entretanto, no caso da enfuvirtida, é muito clara a inexistência de atividade residual e rápida emergência de resistência, e esta droga deveria ser suspensa nos pacientes onde a viremia persiste a despeito do seu uso. Este tipo de racionalização do tratamento poderia permitir o uso da enfuvirtida para novos pacientes sem ônus tão evidente para quem paga as contas: o governo. Por fim, é importante a incorporação de novas opções, mesmo que caras, em qualquer setor da saúde. É importante em um país onde ainda se padece de falta de atendimento básico em algumas localidades, que se tenha também a perspectiva de realizar um transplante de coração/pulmão, por exemplo. Estas perspectivas mantêm a nossa esperança como cidadãos. Ricardo Sobhie Diaz 4 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 4 4 16.07.07 11:33:34 DARUNAVIR Gilberto Turcato Junior Medico/Pesquisador da Disciplina de Infectologia Medico Referencia em Genotipagem do Programa Nacional de DST/AIDS RESUMO Um número crescente de pacientes infectados pelo HIV com tratamento pregresso extenso tem resultados limitados ao tratamento anti-retroviral disponível atualmente. Há, portanto, necessidade de novas drogas ativas para um resultado antiviral sustentado. O darunavir é um novo inibidor de protease com forte afinidade ao seu sítio de ligação que foi aprovado para uso clínico para compor o tratamento anti-retroviral de pacientes adultos com falha terapêutica, inclusive aos outros inibidores de protease disponíveis. Sua rápida aprovação para uso clínico se seguiu aos resultados bastante favoráveis na análise conjunta de 131 pacientes na 24ª semana por dois estudos randomizados, multicêntricos, fase 2b, comparando darunavir /ritonavir a uma associação de inibidores de protease otimizada por fenotipagem caso a caso. Tais resultados foram posteriormente confirmados pela análise do mesmo grupo de pacientes na 48ª semana. O darunavir, associado ao ritonavir, é apresentado como uma opção para compor esquemas de tratamento de adultos com falha terapêutica pregressa. Palavras chave: Darunavir, Inibidores da protease, Falha anti-retroviral, Resistência anti-retroviral, Estudos clínicos ABSTRACT A growing number of HIV-infected treatment-experienced patients have limited performance to the current available antiretroviral treatment. Newer active drugs are extremely necessary to obtain a sustained viral suppression in salvage therapy. Darunavir is a new high affinity protease inhibitor that was approved to be used in treatment-experienced adults, such as those with strains resistant to more than one protease inhibitor. Its accelerated approval in 2006 was based on favorable 24-week results from the POWER studies for safety and efficacy. POWER 1 and 2 enrolled 131 patients in randomized, multicentric, phase 2b, comparative studies between darunavir/ritonavir and an optimized background regimen by phenotypic analysis. Lately, such favorable results were confirmed in the same group of patients at 48-week analysis. Darunavir/ritonavir is a promising option to the large experienced adult patients infected with resistant HIV strains. Keywords: Darunavir, Protease inhibitors, Antiretroviral failure, Antiretroviral resistance, Clinical trials INTRODUÇÃO O darunavir (DRV) é um novo inibidor da protease do HIV-1, enzima responsável pela clivagem das poliproteínas codificadas pelo Gag-Pol nas células infectadas, que impede a formação e liberação de formas virais viáveis. Inicialmente identificado em apresentações científicas como TMC 114, sua utilização foi aprovada nos EUA em junho de 2006 pela Food and Drug Administration (FDA) e, no continente europeu, pela European Medicines Evaluation Agency, em fevereiro de 2007. A aprovação pelo FDA norte-americano se seguiu à análise de estudos de segurança e eficácia de 24 semanas de seguimento, TMC 114-C213 e TMC 114-C202, respectivamente conhecidos como POWER 1 e POWER 2. Nos EUA, está disponível em comprimidos de 300 mg com nome comercial de Prezista®, e está indicado, sempre associado ao ritonavir, para compor o tratamento anti-retroviral de indivíduos cujo HIV mostra resistência aos outros inibidores da protease(1). No laboratório, o DRV mostrou sua atividade contra cepas de laboratório de HIV-1 e HIV-2 em linfócitos T agudamente infectados, células mononucleares do sangue periférico e monócitos e macrófagos humanos infectados. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 05-08) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 5 5 Entre os HIV-1 testados, teve sua atividade comprovada contra vários subtipos do grupo M, incluindo os subtipos B, C e F, mais prevalentes no Brasil; além de vírus do grupo O. Estudos in vitro demonstraram que não houve antagonismos entre o darunavir e outras drogas utilizados no tratamento do HIV. Entretanto, houve alterações nas concentrações de alguns anti-retrovirais em associação com o darunavir. Assim sendo se recomenda atenção na associação de darunavir com outras medicações(2). Características Farmacológicas O darunavir (DRV) é rapidamente absorvido após ingestão oral, atingindo sua concentração máxima em 2,5 a 4,0 horas. Os níveis estáveis são alcançados após o terceiro dia de uso contínuo. É primariamente metabolizado pelo CYP3A, resultando em metabólitos oxidativos com pouca atividade antiviral. O ritonavir (RTV) inibe a CYP3A, aumentando significantemente as concentrações plasmáticas do darunavir. A biodisponibilidade oral de 600 mg de darunavir, administrado de forma isolada (DRV) ou associado a baixas doses de RTV (DRV/r) foi de 37 e 82%, respectivamente. 5 16.07.07 11:33:34 A ingestão concomitante do DRV/r com alimentos eleva a concentração sérica máxima e a área sob a curva (AUC) da droga em aproximadamente 30%, quando comparada à ingestão sem alimentos, portanto, é recomendada a administração do DRV/r associada à alimentação. A ligação protéica plasmática do DRV é de 95%, primariamente à alfa-1 glicoproteína ácida. A meia-vida de eliminação do DRV/r é de aproximadamente 15 horas e 80% da droga é eliminada através das fezes. É provável que seja necessária correção nas doses do DRV no indivíduo com insuficiência hepática; estudos posteriores deverão ser realizados para determinar a forma da correção. Somente cerca de 8% do DRV é excretado sob a forma de droga imutável pela urina. Pela sua elevada ligação protéica, é improvável que seja passível de ser removido por hemodiálise ou diálise peritoneal de forma eficiente. A análise do uso de DRV/r em pouco mais de 20 indivíduos com insuficiência renal moderada (clearence de creatinina entre 30-60 mL/min) não mostrou alterações farmacocínéticas significativas. Não há dados que permitam o uso seguro de DRV/r em pacientes com insuficiência renal grave ou terminal. Assim como, até o momento, não há dados suficientes que apóiem seu uso em crianças ou gestantes. Resistência A presença de mutações V32I, I47V ou I54L/M esteve associada à diminuição da resposta antiviral ao darunavir. Diminuição da resposta virológica também foi observada em indivíduos com mais de sete mutações associadas a resistência aos inibidores da protease (posições 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 73, 82, 84, 88 ou 90). HIV resistentes a outros IP, necessariamente não o são ao DRV/r. Embora mais informações sejam necessárias, o uso prévio de (fos)amprenavir, droga estruturalmente semelhante e que compartilha algumas das mutações principais para a determinação de resistência com o darunavir, tem efeito mínimo sobre a ação do DRV/r.(3,4). Dados in vitro mostram que vírus resistentes ao DRV/r não são normalmente susceptíveis aos outros IP; entretanto, seis de nove HIV resistentes ao DRV selecionados em laboratório permaneceram susceptíveis ao tipranavir. Interações Medicamentosas Darunavir e ritonavir são inibidores da CYP3A. Drogas cuja metabolização ocorram predominantemente pela CYP3A são contra-indicadas para administração concomitante com o DRV/r, podendo resultar em concentrações séricas elevadas e conseqüentes efeitos adversos. Entre estes medicamentos: cisaprida, astemizol e terbinafine, derivados do ergot, pimozide (neuroléptico), lovastatina e simvastatina e os sedativos midazolam e triazolam(1). Outras drogas, conhecidas indutoras do CYP450, podem reduzir os níveis séricos do darunavir resultando em perda de eficácia terapêutica e facilitação de ocorrência de resistência, e também devem ser evitadas: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, além de produtos que contenham a erva de São João (Hypericum perforatum). Outras drogas, ou seus efeitos sobre o paciente, necessitam ser cuidadosamente monitorizados quando utilizados concomitantemente com o DRV/r: alguns antiarrítmicos (quinidina, amiodarona e lidocaína), contraceptivos baseados no estrogênio, medicamentos para disfunção erétil, imunossupresso- 6 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 6 6 res (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), warfarin, metadona, claritromicina, antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol e voriconazol), bloqueadores do canal de cálcio (nifedipina), alguns anti-depressivos que são inibidores da recaptação de serotonina (paroxetina ou sertralina), corticosteróides (dexametasona, fluticasona) e outros anti-colesterolêmicos (pravastatina e atorvastatina). Entre os anti-retrovirais: a administração conjunta de darunavir com efavirenz pode ser associada sem ajuste de dose, o mesmo não ocorre com o saquinavir e o lopinavir/ritonavir, onde há uma diminuição da área sobre a curva (AUC) do darunavir em 26% e 53%, respectivamente; portanto, esta associação não deve ser utilizada. A associação de darunavir e indinavir resulta em elevação do nível sérico de ambas as drogas sem a necessidade de alteração nas respectivas doses(1). Efeitos adversos Os efeitos adversos mais comuns são: diarréia, náuseas, cefaléia e nasofaringite. Alergia cutânea, inclusive eritema polimorfo e síndrome de Stevens-Johnson foram descritos; mas a maioria dos quadros cutâneos relatados é pouco intensa. A molécula do darunavir possui um núcleo sulfonamida (como o fosamprenavir e o tipranavir) e, portanto, deve ser utilizado com cuidado nos indivíduos com conhecida alergia à sulfa. Efeitos comuns aos outros inibidores de protease também devem ser esperados, tais como a dislipidemia, hiperglicemia e a lipodistrofia, entre outros. Estudos POWER 1 e 2 Os estudos randomizados, fase 2b, multicêntricos: POWER 1 (Austrália, Brasil, Canadá e Europa)(5) e POWER 2 (Argentina e EUA)(6), foram concebidos para avaliar a segurança e eficácia do DRV/r em comparação com uma associação de inibidores da protease (IP) escolhidos para cada paciente de acordo com o uso pregresso de anti-retrovirais e com base na análise genotípica de resistência (Genotipagem Virtual, Virco, Bélgica). O objetivo primário destes estudos era comparar a resposta antiviral entre os dois grupos de tratamento após 48 semanas de tratamento, sendo necessários para isto 60 pacientes por grupo. Foram selecionados pacientes adultos de ambos os sexos, com falha a tratamento anti-retroviral pregresso que incluísse um IP, cuja carga viral fosse maior que 1000 cópias de RNA do HIV por mililitro de plasma e pelo menos uma mutação definidora de resistência aos IP (D30N, M46I/L, G48V, I50V/L, V82A/F/T/S, I84V e L90M), como definida pela International AIDS SocietyUSA em março de 2003(5). Previamente a randomização, uma associação básica de pelo menos dois ITRN, com ou sem enfuvirtide, foi selecionada através de informações de genotipagem e do histórico de uso de anti-retrovirais compondo o tratamento básico de cada paciente. Os ITRNN foram excluídos desta associação básica inicial nos dois estudos. Tais pacientes foram estratificados levando-se em consideração: o número de mutações de resistência aos IP (≤1, 2 ou ≥3); utilização de enfuvirtide no esquema básico de tratamento (sim ou não); e, carga viral plasmática prévia ao estudo (< 20.000 ou ≥ 20.000 cópias por ml). Após a estratificação, os pacientes foram randomizados para receber DRV/r ou pelo menos um IP selecionado pelo investigador com base nos dados de genotipagem Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 05-08) 16.07.07 11:33:35 (grupo controle do IP). Todos os IP em uso clínico, exceto o tipranavir (na época, não disponível) foram utilizados. Inicialmente, os pacientes direcionados para receber DRV/r eram randomizados para doses diferentes desta combinação (400/100 mg ao dia, 800/100 mg ao dia, 400/100 mg duas vezes ao dia ou 600/100 mg duas vezes ao dia). A partir de fevereiro de 2005, após a análise de eficácia na 24ª semana do estudo, todos os pacientes que recebiam DRV/r passaram a receber 600/100 mg duas vezes ao dia. Somente os pacientes que receberam desde o início do estudo DRV/r a dose de 600/100 mg, duas vezes ao dia, foram incluídos na análise de eficácia e segurança destes estudos. Os dados demográficos e características da infecção pelo HIV foram semelhantes entre os dois grupos, atestando a boa execução da randomização. A média de carga viral foi de 4,6 log para o grupo de DRV/r e 4,5 log para o grupo de IP otimizado. Em relação à contagem de linfócitos CD4+, médias de 153 células/mm³ (com variação de 3 a 776) e 163 células/mm³ (3 a 1274), respectivamente. Outras características relacionadas ao tratamento pregresso e de risco para ocorrência de resistência também tiveram distribuição semelhante nos dois grupos, entre estes foram analisados: duração média em meses de uso prévio de ITRN, de ITRNN e de IP; uso prévio de ≥4 ITRN, ≥1 ITRNN e ≥2 IP; uso prévio de enfuvirtide e de tipranavir; presença de ≥3 mutações para IP; número de mutações de resistência ao DRV; além de dados de resistência fenotípica para o darunavir e para o lopinavir. É importante ressaltar que ambos os grupos foram igualmente compostos por indivíduos expostos a anti-retrovirais, com infecção avançada pelo HIV e com evidente acúmulo de resistência anti-retroviral. No grupo controle de IP otimizado, o RTV foi utilizado como reforço em 98% dos esquemas de tratamento, e em 23% dos esquemas deste grupo foram utilizados dois IP associados reforçados pelo RTV. Em uma análise conjunta dos estudos POWER 1 e 2 após 48 semanas de seguimento, recentemente publicada(7), dos 131 pacientes (65 do POWER 1 e 66 do POWER 2) que iniciaram com o uso de DRV/r (600/100 mg, duas vezes ao dia), 110 tiveram seus dados incluídos para análise; enquanto que, dos 124 pacientes (63 do POWER 1 e 61 do POWER 2) do grupo controle de IP otimizado, 120 foram analisados. Até a 48ª semana, 28 (21%) dos 131 pacientes do grupo do DRV/r tiveram seu seguimento interrompido; enquanto, no grupo controle com IP otimizado, 100(81%) dos 120 pacientes interromperam o tratamento. A falha virológica foi definida como redução inferior a 0,5 log da carga viral na 12ª semana e inferior a 1,0 log após este período. A interrupção do estudo por falha virológica ocorreu em 11 (8%) dos 28 pacientes sob tratamento com DRV/r; e, em 83 (67%) dos 100 pacientes com IP otimizado. Após 48 semanas, 61% dos pacientes do grupo do DRV/r obtiveram redução ≥1,0 log na carga viral, comparado com 15% dos controles (p<0,0001). A proporção de pacientes que alcançaram <50 cópias por ml de RNA do HIV-1 após 48 semanas foi de 45% dos pacientes submetidos ao DRV/r e 10% do grupo controle (p<0,0001). Efeitos adversos justificaram a interrupção do estudo para 9% dos pacientes sob DRV/r, em comparação com 5% do grupo controle. Houve uma baixa incidência de efeitos adversos graves nos dois grupos, sendo estes relacionados a hipertrigliceridemia (15% e 7%, respectivamente) e hipercolesterolemia (7% e 2%), aumento da amilase (6% e 5%) e lípase (5% e 1%) além de 2x o valor basal (não foi constatada pancreatite) e Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 05-08) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 7 7 elevação de transaminases hepáticas até 5x o valor superior da normalidade (3% e 4%). Cinco mortes ocorreram no grupo do DRV/r, nenhuma considerada associada ao uso no medicamento. Outros estudos POWER 3, estudo aberto com as mesmas características de inclusão e objetivos dos POWER 1 e 2, está em curso (TMC 114-C215)(8). Tem previsão de inclusão de mais de 300 pacientes, o que poderá contribuir com o melhor conhecimento sobre a atividade do DRV/r em situações de resistência acumulada e sobre os efeitos adversos da droga em uma população mais extensa. Até o momento atual, os dados de segurança e eficácia são semelhantes aos do POWER 1 e 2. A dose única diária de 800 mg de DRV e 100 mg de RTV está sendo avaliada em pacientes virgens de tratamento (estudo em andamento) e em pacientes previamente tratados (recrutamento de pacientes não iniciado). Este último estudo tem o objetivo de comparar DRV/r em monoterapia com tratamento combinado incluindo DRV/r. Conclusão Para um número crescente de pacientes, nos dias atuais, a resistência anti-retroviral representa um obstáculo ao tratamento efetivo da infecção pelo HIV. A disponibilidade de novas drogas que atuem nestas cepas resistentes amplia os horizontes terapêuticos para esta população, ao permitir resposta anti-retroviral mais consistente e duradoura. A análise conjunta dos estudos POWER 1 e 2, comparativo entre DRV/r e um grupo de IP otimizado, ambos com ITRN individualmente otimizados, permitem concluir que o DRV/r tem ação significativa em indivíduos com falha prévia de tratamento, com efeitos adversos até o momento equivalentes a outros IP em uso. A população testada apresentava contagem de linfócitos CD4 reduzida (média de 153 células/ml no grupo do DRV/r e 163, no grupo controle) e era largamente experimentada em termos de tratamento anti-retroviral pregresso, o que pode ser dimensionado pelos seguintes dados: mais de 93% dos pacientes já haviam utilizado pelo menos quatro ITRN; mais de 97%, pelo menos um ITRNN e mais de 95%, pelo menos dois IP. Foram incluídos pacientes com uso prévio de enfuvirtide: 19% no grupo do DRV/r e 16% no grupo controle de IP. Além disto, a população do estudo possuía características de resistência anti-retroviral documentadas: 64% dos pacientes no grupo do DRV/r e 61% do grupo controle estavam infectados com vírus resistentes a todos os IP disponíveis (exceto o tipranavir não disponível até aquele momento). A redução de pelo menos 1,0 log na carga viral inicial foi alcançada por 61% dos indivíduos do grupo do DRV/r na 48ª semana de tratamento (70% haviam alcançado esta redução na 24ª semana) e por 15%, no grupo controle (p<0,0001). Contagem inferior a 50 cópias/ml de RNA de HIV foi alcançada por 45% dos pacientes submetidos ao DRV/r na 48ª semana, comparada a 10% no grupo controle (p<0,0001). É possível inferir que o DRV/r tem uma alta barreira genética à resistência, já que 92% dos pacientes que alcançaram carga viral inferior a 50 cópias por ml de RNA do HIV-1 na 24ª semana mantiveram esta resposta até a 48ª semana. Considerados todos os pacientes analisados na 48ª semana, foi constatada redução média da carga viral induzida pela 7 16.07.07 11:33:35 associação de drogas contendo DRV/r foi de -1,63 log, comparada a redução de -0,35 log no outro grupo (p<0,0001). O incremento de linfócitos CD4+ a partir da contagem inicial foi de 102 células/μl, e de 19 células/μl, respectivamente (p<0,0001). Tais características ressaltam o potencial de atuação desta droga em pacientes previamente tratados e com acúmulo de mutações de resistência. Dados recentes apresentados no 5º Simpósio Europeu de Resistência Anti-retroviral, em março de 2007, realizado em Portugal, demonstrou que, entre 91.932 isolados com reduzida susceptibilidade a pelo menos um IP, submetidos a fenotipagem virtual, apenas 7% foram considerados resistentes ao DRV/r.(9). Por outro lado, outro estudo de uma coorte espanhola de 1021 pacientes com falha terapêutica aos IP, demonstrou que o risco de resistência cruzada com DRV/r foi superior quando constatada falha a tratamentos prévios que tivessem incluído tipranavir ou fosamprenavir. Tal como é descrito até o momento, o DRV/r pode compor esquemas de tratamento com drogas que possuam alvos de ação diferentes da inibição da transcriptase reversa ou da protease para resgatar pacientes com falências múltiplas ou sem opções atuais de tratamento anti-retroviral efetivo. A aná- lise de sub-grupos do novo inibidor da integrase, raltegravir, compreendida no estudo BENCHMRK, mostrou que 90% dos pacientes que receberam raltegravir associado a darunavir ou enfuvirtide tiveram sua carga viral reduzida a níveis inferiores a 400 cópias/ml após 16 semanas, enquanto que entre os que não receberam darunavir ou enfuvirtide, tal resultado ocorreu para 74% dos pacientes(10). Nos estudos POWER 1, 2 e 3, o número de mutações de resistência associadas ao DRV e a magnitude do fold change fenotípico para o DRV/r foi altamente preditivo para resposta; isto é, os indivíduos com 3 ou mais mutações de resistência associadas ao DRV no momento inicial tiveram menor redução na carga viral. Analogamente, a constatação de um fold change fenotípico inicial superior a 10, está relacionado com redução do efeito anti-retroviral. Embora a intensidade das diferenças de resultados entre os dois grupos que compõe a análise conjunta do POWER 1 e 2 e do POWER 3 seja inquestionável, é interessante lembrar que o pequeno número de pacientes analisados (131 pacientes do POWER 1 e 2 adicionados a pouco mais de 300 do POWER 3 até o momento) pode representar uma limitação para a generalização destes resultados. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. Tibotec. PREZISTA™ (darunavir) Prescribing Information. October, 2006: http://www.prezista.com (accessed May, 2007). De Meyer S, Azijn H, Surleraux D, Jochmans D, Tahri A, Pauwels R, Wigerinck P, de Béthune M-P. TMV114, a novel Human Immunodeficiency Virus type I protease inhibitor-resistant viruses, including a broad range of clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 2314-21. Parkin N, Stawiski E, Chappey C, Coakley E. Darunavir / amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/ genotype combination resistance testing. Program and abstracts of the 14th Conference onRetroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 607. Picchio G, Vangeneuden T, Van Baelen B, Lefebvre E, Mirales D, de Bethune M. Prior utilization or resistance to amprenavir at screening has a minimal effect on the 48-week response to darunavir/r in the POWER 1, 2, and 3 studies. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infecions; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 609. Katlama C, Esposito R, Gatell JM, Goffard JC, Grinsztejn B, Pozniak A, Rockstroh J, Stoehr A, Vetter N, Yeni P, Parys W, Vangeneugden T. Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients: 24 week results of POWER1. AIDS 2007; 21: 395-402. Haubrich R, Berger D, Chiliade P, Haubrich R, Berger D, Chiliade P, Colson 8 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 8 8 A, Conant M, Gallant J, Wilkin T, Nadler J, Pierone G, Saag M, van Baelen B, Lefebvre E. Week 24 efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatmentexperienced HIV patients: POWER 2. AIDS 2007; 21: F11-18. 7. Clotet B, Bellos N, Molina J-M, Cooper D, Goffard J-C, Lazzarin A, Wöhrmann A, Katlama C, Wilkin T, Haubrich R, Cohen C, Farthing C, Jayaweera D, Markowitz M, Ruane P, Spinoza-Guzman S, Lefebvre E. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomized trials. Lancet 2007; 369: 1169-78. 8. Molina J-M, Cohen C, Katlama C, Grinsztejn, Timerman A, Pedro R, de Meyer S, de Bethune M-P, Vangeneugden T, Lefebvre E. HIV Med 2006; 7(Suppl. 1):12. 12th Annual Conference of the British HIV Association. Abstract P4 9. Rinehart AR et al.- Prevalence of darunavir resistance-associated mutations im samples received for routine clinical resistance testing. Program and abstracts of the 5th European HIV Drug Resistance Workshop; March, 2007; Cascais, Portugal. 10. Cooper D et al. – Results from BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor in patients with triple-class resistant virus. Program and abstracts of 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infecions; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 05-08) 16.07.07 11:33:35 CO-INFECÇÃO HIV-HTLV HIV-HTLV CO-INFECTION Carlos Brites1, Camila Cosmo2, Adriano Oliveira3 1 - Infectologista. Prof. Adjunto de Infectologia da Fac. de Medicina da UFBA 2 - Médica do Serviço de Neurologia - Hosp. Universitário Prof. Edgard Santos - UFBA 3 - Infectologista, Serviço de Infectologia do Hospital da Bahia RESUMO Co-infecção pelos retrovirus humanso HIV e HTLV tem sido um achado frequente em áreas endêmcias para as duas infecções. Embora seu papel ainda não tenha sido completamente esclarecido, a co-infecção simultânea pelos dois agentes está associada a alterações de natureza imunológica, podendo modular reciprocamente as infecções pelo HIV e HTLV. As evidências disponíveis apontam para um aumento na morbidade relacionada ao HTLV, com maior incidência de doença neurológica em co-infectados, que em mono-infectados. Alguns dados apontam para uma redução na sobrevida de pacientes co-infectados, assim como para modificações na contagem de células CD4+, que se elevam, mas sem benefício clínico aparente. Por outro lado, co-infecção com HTLV-2 parece proteger contra a evolução da infecção pelo HIV, mas levando à piora da doença neurológica. Os dados existentes sugerem que estes agentes podem influenciar negativamente a evolução clínica da doença provocada por cada um deles, isoladamente. Descritores: HIV, HTLV, Co-infecção ABSCTRACT Coinfection by human retroviruses HIV and HTLV has been described in endemic areas for both agents. Although there are still some unsolved questions on the precise role of each one, there are evidences suggesting that they can modulate the immune response of co-infected patients, leading to a higher frequency of neurological disease, as well as, to an increase in CD4+ cell counts, but with no clinical benefit. On the other hand, coinfection by HTLV-2 seems to be associated with a slower progression to AIDS, among co-inected patients, but increases the risk of neurological disease. The existing data suggest that these agents can have a negative impact on the clinical evolution of the diseases caused by each one. Keywords: HIV, HTLV, Co-infection INTRODUÇÃO Os vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e 2), e os vírus lnfotrópicos de células T humanas (HTLV-1 e 2) são os únicos retrovirus humanos associados a doenças, até o momento. Um terceiro membro desta subfamília, os Espumavírus, embora já tendo sido detectado em diferentes populações, ainda não foi associado a nenhum processo patológico. Os lentivírus HIV-1 e HIV-2 e os Deltavírus HTLV-1 e HTLV-2 apresentam características biológicas distintas, embora compartilhem aspectos epidemiológicos, como as vias de transmissão e a maior prevalência em determinadas regiões do mundo. Por esta razão, não é incomum a detecção, simultânea de um ou mais destes agentes em um mesmo hospedeiro. Esta ocorrência pode ocasionar mudanças significativas no padrão da evolução clínica destas infecções, assim como em alguns marcadores laboratoriais, confundindo os profissionais responsáveis pelo manejo destes pacientes, e potencialmente levando a condutas clínicas inadequadas. Portanto, em pareas de maior prevalência para estas infecções, deve-se estar atento a esta possibilidade, notadamente naqueles pacientes com manifestações atípicas de doença. Aspectos epidemiológicos O vírus da imunodeficiência humana, tipo 1 (HIV-1), apresenta distribuição geográfica cosmopolita, atingindo todas as regiões do globo, embora na atualidade, a maior parte (>90%) dos novos caos de AIDS ocorrem no continente africano. No Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 09-11) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 9 9 Brasil, a prevalência do HIV1 na população geral é estimada em 0,6%. O país contabiliza até o momento mais de 300.000 casos de AIDS notificados ao Ministério da Saúde(1). O HIV é transmitido eficientemente por via sexual, parenteral, e vertical. A transmissão vertical pode ocorrer durante a gestação, no momento do parto, ou no período pós-parto, através do aleitamento materno. Entretanto, a transmissão materno-fetal ocorre com maior freqüência durante o trabalho de parto, em decorrência da exposição do nascituro a secreções orgânicas no canal de parto, além da possibilidade de contaminação pelo sangue materno, via cordão umbilical(2). O HTLV compartilha as mesmas vias de transmissão, embora sua transmissão seja mais efetiva pela amamentação, quando comparado ao HIV. Estes agentes são também eficientemente transmitidos por sangue e produtos sanguíneos contaminados (requer presença de células no material transfundido), e pela via sexual (mais freqüente do homem para a mulher, como ocorre com o HIV). Um diferença relevante diz respeito à transmissão acidental, por exposição a material biológico infectante, possibilidade concreta na infecção pelo HIV, mas ainda não registrada para o HTLV. A co-infecção HIV-HTLV-1 tem sido registrada em várias regiões geográficas(3-10). No Brasil, as taxas relatadas desta ocorrência variam de acordo com a região estudada, atingindo maior prevalência nos locais onde a infecção pelo HTLV é mais freqüente. Assim, estados como Rio de Janeiro e São Paulo e Bahia apresentam taxas de co-infecção entre 5 e 20% mas podem atingir níveis superiores a 50% quando considerados populações de alto risco, como usuários de drogas endo- 9 16.07.07 11:33:35 venosas(8,9,10). Na Bahia, o estado brasileiro com a maior taxa de prevalência para HTLV-1 (1,8% da população geral), registramos prevalência de 16%, em estudo envolvendo 895 pacientes acompanhados em ambulatórios de AIDS do Hospital Universitário Prof, Edgard Santos, da UFBA (4). Nesse grupo, a co-infecção foi significativamente maior entre as mulheres que entre os homens, e o maior fator de risco para co-infecção foi a utilização de drogas endovenosas. Em outra grande coorte, em New Orleans, LA, EUA, estes mesmos fatores fatores foram registrados(7). Aspectos biológicos Apesar de pertencerem à mesma subfamília, estes agentes apresentam comportamento biológico distinto: HIV-1 caracteriza-se por alta taxa de replicação ativa, com grande número de partículas virais livres no plasma e em outros líquidos orgânicos, os HTLVs apresentam replicação predominantemente clonal, e, em decorrência,poucas partículas virais livres nos diversos líquidos orgânicos(2). Além desses aspectos, uma diferença marcante diz respeito à ação de cada agente sobre a célula hospedeira: enquanto a infecção pelo HTLV-1 e 2 caracteriza-se pelo persistente estímulo à proliferação linfocitária, o HIV-1 apresenta marcada atividade citopática, que ao longo do tempo reduz progressivamente a população de células CD4+, levando o paciente, em espaço variável de tempo, à imunodeficiência que caracteriza a AIDS(11). A apoptose é significativamente aumentada na infecção pelo HIV, enquanto este fenômeno é significativamente reduzido na infecção pelo HTLV. A evolução clínica é também contrastante: enquanto o HIV-1 leva ao desenvolvimento de doença clinicamente aparente na maioria dos pacientes infectados, isso ocorre em uma minoria daqueles infectados pelos HTLV-1 e 2. Por outro lado, tanto o HIV-1 como o HTLV-1 têm tropismo para o mesmo tipo celular, a célula CD4+. O HTLV-2, por sua vez, tem maior tropismo para células CD8+. A ocorrência de infecção pelos dois agentes em uma mesma célula, apesar de possível, ainda não foi devidamente documentada. O quadro 1 resume as características da infecção por cada agente. Quadro 1. Características da infecção pelo HIV-1 e HTLV-1/2 em humanos HTLV HIV Estimula proliferação de linfócitos Intensa depleção linfocitária Ausência de efeito citopático Intenso efeito citopático Tropismo por linfócitos T Tropismo por linfócitos T Replicação clonal Replicação ativa Doença clínica na minoria dos Infectados Doença clínica na quase totalidade dos infectados Impacto da co-infecção sobre a história natural de cada infecção Alterações laboratoriais. O impacto recíproco da interação entre estes retrovirus humanos pode resultar em diferentes comportamentos, in vitro: Moriuchi demonstrou que fatores secretados por células em culturas podem aumentar ou diminuir a replicação do HIV-1, a depender do tipo celular infectado(12). Schechter, em 1994 revelou que pacientes co-infectados, no Rio de Janeiro, apresentavam contagens de células CD4+ significativamente maiores que aqueles infectado apenas pelo HIV-1. Além disso, a ocorrência de manifestações clínicas de. Imunodeficiência, nessa população, evidenciava uma ausência ou redução da atividade funcional dessas células(13,14). Uma 10 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 10 10 vez que a contagem de células CD4+ é o principal marcador utilizado para definir o momento de introdução da TARV, esse dado poderia levar a uma subestimação do estágio de doença em que os pacientes co-infectados se encontravam, podendo ocasionar retardo na prescrição de drogas antiretrovirais para tratamento da infecção pelo HIV-1,. Recentemente, avaliamos retrospectivamente uma coorte de pacientes, em nosso serviço, com achados que confirmam essa possibilidade: pacientes co-infectados apresentavam uma chance de receberem tratamento antiretroviral significativamente menor que aqueles mono-infectados pelo HIV-1(15). Além disso, percebemos que a velocidade de queda da população de células CD4+ era diferente para os dois grupos, uma vez que pacientes assintomáticos não apresentavam diferença na contagem destas células, mas essa diferença se tornava clara quando comparados os indivíduos com sintomatologia clínica evidente. Impacto sobre a história natural de cada infecção Impacto sobre a evolução da infecção pelo HTLV-1 e HTLV-2 – os dados disponíveis sugerem que pacientes co-infectados pelo HTLV-1 têm maior probabilidade de desenvolvimento de doença neurológica, que aqueles mono-infectados pelo HTLV.. O mesmo pode ser observado para os co-infectados pelo HTLV-2, que também apresentam risco aumentado para desenvolvimento de mielopatia(16). Estudos anteriores já mostravam que co-infectados pelo HTLV-1 tinham risco elevado para desenvolvimento de doença neurológica(16-18). Entretanto, o pequeno número de pacientes estudados limita o alcance destas conclusões. Impacto do co-infecção sobre a evolução da infecção pelo HIV-1 – Um dos primeiros relatos sobre co-infecção HIV-HTLV já chamava a atenção para a possível progressão mais rápida para doença, entre homossexuais masculinos, em TrinidadTobago(3). Na Bahia, observamos maior proporção de AIDS em mulheres co-infectadas, comparadas às infectadas apenas pelo HIV-1(15). Além disso, detectamos que pacientes co-infectados apresentavam maior risco para infestação por S. stercoralis , que os infectados pelo HIV-1 apenas(19). Já havíamos demonstrado que, em nosso meio, pacientes com infecção pelo HIV apresentavam risco significativamente maior para aquisição dessa parasitose, o que torna este dado ainda mais impactante(20). Uma análise retrospectiva, comparando 63 pacientes co-infectados com 126 infectados pelo HIV-1, revelou menor tempo de sobrevida para o primeiro grupo (média de 1849 contra 2430 dias para co-infectados e mono-infectados, respectivamente, p=0,001)(21). Esta diferença persistia mesmo após ajuste para uso de drogas endovenosas, um potencial fator de confusão para este tipo de análise. Estes dados corroboram os achados de Sobesky e cols., na Martinica, sugerindo que co-infectados apresentavam menor sobrevida que mono-infectados(22). Além disso, ao avaliarmos a prevalência de co-infecção entre portadores de escabiose infectados pelo HIV-1, observamos que 100% dos pacientes apresentando a forma crostosa (“norueguesa”) da escabiose eram infectados pelo HTLV-1, e 85% eram co-infectados. Essa associação foi também observada para formas severas, não crostosas da escabiose (>80% da superfície corpórea atingida), e infecção isolada pelo HTLV-1(23). Apesar de não atingir significância estatística, notamos tendência para associação com co-infecção (p=0,08). Outra patologia que parece ter seu curso clínico modificado, quando ocorre em pacientes co-infectados é a tuberculose. Pedral-Sampaio em estudo de pacientes co-infectados, na Bahia, demonstrou que a letalidade para tuberculose era maior nos co-infectados que nos infectados pelo HIV(24). Por outro lado, Beilke, nos EUA, em coorte envolvendo 1033 Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 09-11) 16.07.07 11:33:36 pacientes, dos quais 63 co-infectados pelo HTLV-1 e 141 pelo HTLV-2, observou efeito protetor da co-infecção pelo HTLV-2 na progressão da AIDS(18). O mesmo estudo não encontrou associação entre velocidade de progressão da doença e coinfecção pelo HTLV-1. Entretanto, algumas características do estudo enfraquecem estas conclusões, como o pareamento de pacientes pelo CD4 inicial (variável afetada pela co-infecção), a estratificação de pacientes pela contagem de CD4 (<200, entre 200 e 500, e >500 cels), a não inclusão da TARV como fator com potencial impacto na análise(24). Em estudo ainda não publicado, Sousa e cols. avaliaram a resposta imune celular de pacientes co-infectados, infectados pelo HTLV-1 apenas, e pelo HIV-1. Os resultados obtidos mostraram que nos pacientes co-infectados havia uma redução significativa das células dendríticas no sangue periférico. Além disso, foi observada uma redução na freqüência de linfócitos T naive tanto CD4+ como CD8+, também no sangue periférico. Detectou-se, ainda, uma modulação distinta da freqüência de células de memória central e efetora, nos co-infectados, com uma correlação inversa entre carga viral do HIV-1 e células T de memória efetora, enquanto o oposto ocorria com relação às células T de memória central(26, 27) Manuseio clínico do paciente co-infectado Definição de início da TARV - Não há, até presente momento, estudo conclusivo para definição dos parâmetros adequados para início da TARV em co-infectados. As recomendações vigentes baseiam-se na avaliação clínica cuidadosa destes pacientes, relativizando a contagem de células CD4+ como marcador prognóstico, quando ela se encontra acima dos limites recomendados para início da terapia. Mesmo o real impacto da co-infecção sobre o curso da AIDS ainda permanece controverso. A dificuldade de realização de estudos controlados, com número adequado de pacientes, e seguimento por longo prazo são obstáculos ao esclarecimento definitivo destas questões. 4.2 - TARV e co-infecção – Experimentalmente foi detectada atividade da maioria dos inibidores da transcriptase reversa do HIV-1, análogos nucleosídeos. Apesar de sua ação in vitro, ao serem testados em pacientes infectados pelo HTLV-1, não se observou qualquer benefício clínico, nem mesmo sobre a carga proviral(28). Os estudos disponíveis são insuficientes para definir o papel dessa abordagem, devido ao pequeno número de pacientes tratados e, à ausência de critérios homogêneos para inclusão de pacientes nesses estudos. Além disso, os dados disponíveis sobre o impacto da co-infecção na carga viral de cada agente são controversos, com alguns estudos atingindo conclusões diametralmente opostas(30,31) Recomendações para manuseio de pacientes co-infectados: Até o presente momento, não dispomos de marcadores mais precisos que a contagem de células CD4+, marcador padrão para seguimento da infecção pelo HIV-1. Assim além de monitorarmos essa população celular, devemos avaliar cuidadosamente a evolução clínica de cada paciente, buscando identificar precocemente sinais e sintomas indicativos de piora. É fundamental que se valorize qualquer evidência clínica, independentemente da contagem de células CD4, definindo-se a introdução da TARV em caso de deterioração clínica, ou surgimento de sintomas associados a complicações de ambas as infecções. Assim, avaliações clínico-laboratoriais freqüentes e detalhadas são necessárias, e representam as únicas armas que dispomos para intervir precocemente. Como nem sempre existe triagem de rotina para infecção pelo HTLV, em portadores do HIV-1, é recomendável que, ao encontrarmos manifestações atípicas de doença, nessa população, seja realizada sorologia para o HTLV, principalmente quando o paciente apresenta algum risco associado à co-infecção (uso de drogas endovenosas, transfusão de sangue e derivados, parceiro positivo para HTLV, etc). A correta identificação do status sorológico para esse agente pode facilitar sobremaneira o raciocínio clínico, nessas situações, notadamente em regiões com maior prevalência da co-infecção. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Ministério da saúde, Brasil. Boletim Epidemiológico, 2005. Manns, A., M. Hisada, and L. La Grenade, Human T-Lymphotropic Virus Type I Infection. The Lancet, 1999. 353: p. 1951-6. Bartholomew C, Blattner W, Cleghorn F. Progression to AIDS in homosexual men co-infected with HTLV-1 in Trinidad. Lancet 1989, 2: 1469. Brites C, Harrington Jr. W, Pedroso C, et al. Epidemiological characteristics of HTLV-1 and II co-infection in Brazilian subjects infected by HIV-1. Braz J Infect Dis 1998, 2:70-77. Brites C, Harrington W Jr, Pedroso C, Netto E, Badaró R. HIV1 and HTLVI/II co-infection in Brazil: IV drug use is the major route of transmission. AIDS Res Human Retroviruses (abstract) 1994; 10(4):490. Hattori T, Koito A, Takatsuki K. Frequent infection with human T-cell lymphotropic virus type 1 in patients with AIDS, but not carriers of human immunodeficiency virus type 1. JAIDS 1989, 2:272-276. Beilke AM, Bessinger R, Kissinger P, et al. Retroviral co-infections at a New Orleans HIV outpatient clinic. J of Acq Immunodef Syndrome and Hum Retrovirology 1997, 13:391-397. Etzel, A., et al., HTLV-1 and HTLV-2 infections in HIV-infected individuals from Santos, Brazil: seroprevalence and risk factors. J Acquir Immune Defic Syndr, 2001. 26(2): p. 18590. Guimaraes, M.L., et al., Retrovirus infections in a sample of injecting drug users in Rio de Janeiro City, Brazil: prevalence of HIV-1 subtypes, and co-infection with HTLV-I/II. J Clin Virol, 2001. 21(2): p. 143-51. Zhang, H., HIV/HTLV-II Coinfection and CD4+ cell count controlling for plasma HIV viral load in injection drug users in Baltimore. . J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1998. 18(4): p. 397-8. Blattner, W.A., Textbook of Aids Medicine. 1994, Baltimore: In Broder S, Merigan TC, Bolognesi D. 887-908. 1992. 165: p. 920-4. Moriuchi, H., M. Moriuchi, and A.S. Fauci, Factors Secreted by Human T Lymphotropic Virus Type I (HTLV-I)-infected Cells Can Enhance or Inhibit Replication of HIV-1 in HTLV-I Uninfected Cells: Implication for In Vivo Coinfection with HTLV-I and HIV-1. J Exp Med, 1998. 187(10): p. 1689-97. Schechter M, Harrison LH, Halsey NA, Trade G, Santino M, Moulton LH, Quinn TC. Coinfection with human T-cell lymphotropic virus type I and HIV in Brazil. Impact on markers of HIV disease progression. JAMA. 1994 Feb 2;271(5):353-7. Schechter M, Moulton LH, Harrison LH.HIV viral load and CD4+ lymphocyte counts in subjects coinfected with HTLV-I and HIV-1.J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1997 Aug 1;15(4):308-11 Brites C., Harrington W Jr., Pedroso C, Netto E, Badaró R. Increased risk of AIDS in HIV1 infected women co-infected with the HTLV-I or HTLV-II in Brazil. AIDS Res Human Retroviruses (abstract) 1994;10(4):488. Beilke MA, Japa S, Moeller-Hadi C, Martin-Schild S. Tropical spastic paraparesis/human T leukemia virus type 1-associated myelopathy in HIV type 1-coinfected patients. Clin Infect Dis. 2005 Sep 15;41(6):e57-63. Beilke MA, Theall KP, O’Brien M, Clayton JL, Benjamin SM, Winsor EL, Kissinger PJ. Clinical outcomes and disease progression among patients coinfected with HIV and human T lymphotropic virus types 1 and 2. Clin Infect Dis. 2004 Jul 15;39(2):256-63. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 09-11) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 11 11 18. Harrison LH, Vaz B, Taveira DM, Quinn TC, Gibbs CJ, de Souza SH, McArthur JC, Schechter M. Myelopathy among Brazilians coinfected with human T-cell lymphotropic virus type I and HIV. Neurology. 1997 Jan;48(1):13-8. 19. Brites C, Goyanna F, França LG, Netto EM, Pedral-Sampaio D, Badaró R, Harrington Jr. W. Co-infection by HTLV-I/II increases the risk of strongyloidiasis and may lead to a delayed introduction of antiretroviral therapy for HIV infected patients. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), February 8-11, 2004, San Francisco, CA (Abst. O-38) 20. Feitosa G, Bandeira AC, Sampaio DP, Badaró R, Brites C. High prevalence of giardiasis and strongyloidiasis among HIV-infected patients in Bahia, Brazil. Braz J Infect Dis 2001;(6):339-44. 21. Brites C, Alencar R, Gusmão R, Pedroso C, Pedral-Sampaio D, Netto EM, Badaró R. Coinfection by HTLV-I is associated with a shorter survival among HIV-infected patients, in Bahia, Brazil. AIDS 2001 Oct 19;15(15):2053-5). 22. Sobesky, M., et al. Coinfection with HIV and HTLV-I and survival in AIDS stage. French Guiana Study. Presse Med, 2000. 29(8): p. 413-6. 23. Brites C, Weyll M, Pedroso C, Badaró R. Severe and Norwegian scabies are strongly associated with retroviral (HIV-1/HTLV-I) infection in Bahia, Brazil. AIDS 2002; 16(9):1292-3. 24. Pedral-Sampaio DB, Netto EM, Pedroso C, Brites C, Duarte M, Harrington Jr. W. Co-infection of tuberculosis andHIV/HTLV retroviruses: frequency and prognosis among patients admitted in a Brazilian hospital. BJID 1:31-36, 1997. 25. Brites C, Oliveira AS, Netto EM. Co-infection HIV-HTLV-1: what is the real impact on HIV disease? 2005, Clin Infect Dis 40:329-30. 26. C Sousa, F Grassi, J Clarencio, G Bernardo, WJ Harrington, C Brites. Co-infection by HIV and HTLV-Iis associated with a decreased frequency of naïve CD4+ and CD8+ naïve lymphocytes. 12th. Intl. Conference on Human retroviruses: HTLV and related viruses. Montego Bay, Jamaica, June 22-25 (Abst. P63). 27. Grassi F, Souza C, Brodskin C, Clartencio J, Barbosa G, Galvão-Castro B, Brites C. Decrease of myeloid and plasmocytoid DC subsets from HIV/HTLV co-infected patients are not correlated to HIV viral load. 12th. Intl. Conference on Human retroviruses: HTLV and related viruses. Montego Bay, Jamaica, June 22-25. (Abst. P64). 28. Taylor GP, Goon P, Furukawa Y, Green H, Barfield A, Mosley A, Nose H, Babiker A, Rudge P, Usuku K, Osame M, Bangham CR, Weber JN. Zidovudine plus lamivudine in Human TLymphotropic Virus type-I-associatedmyelopathy: a randomised trial.Retrovirology. 2006 Sep 19;3:63. 29. Hollsberg, P. and D.A. Hafler, Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Pathogenesis of diseases induced by human lymphotropic virus type I infection. N Engl J Med, 1993. 328(16): p. 1173. 30. Beilke, M.A., S. Japa, and D.G. Vinson, HTLV-I and HTLV-II Virus Expression Increase with HIV-1 Coinfection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1998. 17(5): p. 391-7. 31. Harrison, L.H., T.C. Quinn, and M. Schechter, Human T cell lymphotropic virus type I does not increase human immunodeficiency virus viral load in vivo. J Infect Dis, 1997. 175(2): p. 438-40. 32. Willy, R.J., et al. Long-term non-progression of HIV-1 in a patient coinfected with HTLV-II. Diagn Microbiol Infect Dis, 1999. 35(4): p. 269-70. 11 16.07.07 11:33:36 EPIDEMIOLOGIA DA CO-INFECÇÃO HIV E HCV HCV AND HIV CO-INFECTION EPIDEMIOLOGY Elkin Hernán Bermúdez-Aza1 , Esper Georges Kallás1 1 - Laboratório de Imunologia II, Disciplina de Infectologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina - UNIFESP-EPM. RESUMO O impacto da co-infecção pelo HIV e HCV na historia natural de ambas é motivo de crescente análise, especialmente com repercussão no entendimento da fisiopatogenia da interação entre os dois vírus e o sistema imunológico do hospedeiro, bem como na repercussão no dano hepato-celular. É fundamental, portanto, conhecer em detalhes a epidemiologia da co-infecção. Nesta revisão, são abordados dados da epidemia de ambos os vírus e são revistos aspectos da distribuição e impacto da co-infecção pelo HIV e HCV no Brasil e no mundo. Descritores: HIV-1, HCV, Epidemiologia, Patogenese, Co-infecção, Historia natural, Revisão ABSTRACT The impact of HIV and HCV co-infection in both diseases natural histories has been of growing interest, mostly to understand the physiology of these viruses interaction and with the host immune system, as well as their consequences in the hepato-cellular damage. Therefore, it is pivotal to understand the co-infection epidemiology in detail. We review data on both viruses’ epidemics either in Brazil or the world. Keywords: HIV-1, HCV, Epidemiology, Pathogenesi, Co-infection, Natural history, Review INTRODUÇÃO A co-infecção pelos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da hepatite C (HCV) resulta em modificações no curso clínico e laboratorial de ambas infecções e hoje constitui um desafio assistencial na medicina interna, infectologia, gastroenterologia e hepatologia, com grandes repercussões em saúde publica. Dados de prevalência do HIV e do HCV A prevalência global da infecção pelo HCV tem sido estimada em 2 a 3%, segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS)(1, 2) acometendo entre 170 e 350 milhões de pessoas em todo o globo (Figura 1) . Constitui uma das mais importantes causas de doença hepática crônica no mundo e a principal indicação de transplante hepático nos países industrializados(3). Existe uma alta variabilidade na sua distribuição geográfica. Os países com taxas mais altas de prevalência estão localizados na África e na Ásia e as taxas de prevalência mais baixas encontram-se nos países industrializados, oscilando na maior parte deles entre 1 e 2%, sendo as taxas mais baixas registradas nos países nórdicos, com até 0,5%(1). No Brasil, estima-se que aproximadamente 2,5% da população está infectada pelo HCV; através de inquérito epidemiológico no ano de 2002, em caráter nacional, coordenado pelo Grupo de Estudo da Sociedade Brasileira de Hepatologia(4), a prevalência da infecção 12 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 12 12 pelo HCV em doadores de sangue foi de 1,23%, com diferenças regionais de prevalências, sendo de 1,7% na região Norte e de 0,7% na região Sul (Figura 2). Segundo a OMS, acredita-se há entre 33 e 46 milhões de pessoas infectadas pelo HIV no mundo(5). No Brasil, segundo dados do Ministério da Saúde, o número de indivíduos infectados pelo HIV é estimado em cerca de 600.000(6). A distribuição da prevalência do HIV nas diferentes regiões do globo está apresentada na Figura 1. Entre as pessoas co-infectadas pelo HIV, aproximadamente entre 4 e 5 milhões estão co-infectadas pelo HCV, principalmente usuários de drogas intravenosas (UDI), que atingem cifras de prevalência entre 70 e 90%(7). Mecanismos de transmissão Embora possa ser detectado em vários fluidos corporais, a principal via de transmissão do HCV é a parenteral. Atualmente, grande parte dos indivíduos infectados é representada pelos UDI e/ou usuários de drogas ilegais por via intranasal. e receptores de sangue e/ou hemoderivados, estes últimos de importância cada vez mais histórica, especialmente nos países industrializados e outros paises como o Brasil. A utilização de drogas injetáveis é identificada em até 80% dos usuários nos países industrializados, tendo sido também descrito o compartilhamento de seringas para o uso de outras substancias em países em desenvolvimento(8). O principal fator associado Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18) 16.07.07 11:33:37 existe informação suficiente em relação a associação de doenças sexualmente transmissíveis (DST) ou práticas sexuais específicas que aumentem a probabilidade de transmissão de HCV(12, 13). A transmissão vertical na ausência de infecção pelo HIV tem sido estimada em 6%, sendo o dobro em filhos de mães co-infectadas(14). A maior transmissão a partir de mães co-infectadas é influenciada possivelmente pela maior carga viral de HCV nessas mulheres(15). Em contraste, a transmissão sexual é considerada como a principal via de transmissão do HIV, sendo de até 1:30 relações em alguns tipos de praticas sexuais. Nos casos de transmissão parenteral, o risco de aquisição por injeção com sangue contaminado e por contato com seringas de fonte contaminada é estimado em 1:300 e 1:150, respectivamente(16). Figura 1. Prevalência do HIV e do HCV pelo mundo Dados de prevalência e incidência da co-infecção Figura 2. Prevalência do HIV e do HCV no Brasil foi o tempo de uso da droga, com prevalências superiores a 50% no primeiro ano, e acima de 90% com mais de cinco anos de uso(9). Já que existem comportamentos que envolvem exposição percutânea ao sangue ou fluidos derivados, incluindo o compartilhamento de objetos potencialmente expostos a secreções infectadas e praticas alternativas de medicina, especialmente no continente asiático, existem múltiplas maneiras plausíveis de transmissão. Há também aquelas com clara associação epidemiológica, incluindo procedimentos cosméticos e práticas culturais ou religiosas, tais como tatuagem, piercing, barbeado, manicure, escarificação e acupuntura(10). Embora nenhum estudo epidemiológico tenha estabelecido clara associação entre estas práticas, elas requerem vigilância por serem vias potenciais de transmissão. No Brasil, um estudo transversal identificou uma associação mais forte de tatuagem com positividade de anticorpos para o HCV quando comparado com outras infecções prevalentes, tais como HIV, Hepatite B (HBV), sífilis e doença de Chagas(11). A via sexual é menos eficaz na transmissão, muito inferior quando comparada com o HIV. Contribuem fatores como a hiperatividade sexual, práticas com trauma ou baixa lubrificação e práticas de sexo sem proteção de barreira, porém não Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 13 13 O estudo da epidemiologia clínica da co-infecção do HIV e o HCV, seus fatores de risco e a determinação das taxas de incidência e prevalência, especialmente nas fases iniciais da doença, esbarra em alguns dos aspectos da historia natural de ambas infecções e do momento de seu diagnóstico. Como a maior parte dos indivíduos com infecção recente pelo HCV e pelo HIV entra numa prolongada fase assintomática, tem sido difícil a caracterização da imunopatogênese nas fases iniciais da infecção por ambos. Têm sido observadas prevalências para HCV mais altas em indivíduos infectados pelo HIV do que as de HIV nos indivíduos infectados pelo HCV, sendo considerado que o fator de risco que distingue os indivíduos co-infectados dos monoinfectados é o antecedente de UDI na maior parte dos casos(17). Nos estudos realizados em áreas urbanas de paises industrializados, a prevalência da co-infecção varia segundo a via de transmissão do HIV. Entre 50 a 90% dos indivíduos que adquiriram o HIV por UDI já tinham infecção pelo HCV, sendo encontradas taxas menores de HCV em pessoas que contraíram a infecção por exposição sexual(15). Estudo em parceiros sexuais de pacientes hemofílicos co-infectados detectou taxas de infecção pelo HIV de 13% e de HCV de 3%(18). Considerase, contudo, que a transmissão sexual do HCV poderia ser promovida pela co-infecção com o HIV, sendo encontradas diferenças também na transmissão pelas vias heterossexual e homossexual. Alguns estudos têm encontrado taxas altas de infecção entre homens que têm sexo com homens (HSH) que são parceiros sexuais de pessoas contaminadas, e maiores prevalências quando comparadas com heterossexuais(19). Também foi descrito que pessoas sob risco somente pela exposição sexual e portadores de HIV tinham taxas maiores de infecção pelo HCV, sendo ainda maior em HSH, independente da sorologia para HIV(20). Outras DST também podem facilitar a transmissão do HCV(21). Igualmente, vem sendo discutido se a maior carga viral do HCV em pessoas infectadas pelo HIV poderia contribuir para maiores concentrações de HCV em secreções, como sêmen ou saliva(22), o que facilitaria sua transmissão pela via sexual. Recentemente, foram descritos surtos de HCV agudo em HSH na Europa. Na França, foram detectados 29 casos de hepatite aguda em HSH portadores do HIV entre 2001 e 2004(23); da mesma forma foi reportado em Londres, em 23 indivíduos HIV positivos(24). Porém não foi verificada homologia dos clones de HCV em ambos os surtos, limitando conclusões definitivas sobre sua transmissão. 13 16.07.07 11:33:37 Nos Estados Unidos, estima-se que existam 240.000 pessoas co-infectadas por HIV e HCV, o que representa de 15 a 33% dos indivíduos HIV positivos(25). Em estudo feito com 1.687 pacientes que tinham recebido terapia anti-retroviral nos Estados Unidos, foram encontradas taxas de prevalência de HCV de 16,1%(26). Augenbraun e cols., ao avaliar coorte de mulheres recentemente infectadas, detectaram incidência de HCV em 2,7/1.000 pessoas ao ano, em comparação com 3,3/1.000 pessoas ao ano em mulheres soronegativas para HIV(27). Por outro lado, um estudo na população francesa achou 59% de prevalência para HIV em 2007 indivíduos com diagnóstico recente de positividade de anticorpos para HCV(28), e 72,5% com antecedente de UDI. Estudo transversal que avaliou 1098 indivíduos em Nova Iorque encontrou uma taxa de co-infecção pelo HIV de 24,8% nos indivíduos com anticorpos para HCV, sendo que somente 77,6% destes indivíduos tinham viremia detectável para HCV(29). Um estudo maior, também conduzido nos Estados Unidos com 4364 indivíduos infectados pelo HCV, detectou taxas de prevalência para HIV de 8,4%(30). Finalmente em outro estudo realizado recentemente foi descrita prevalência de HIV maior em indivíduos internados com diagnóstico de HCV do que em controles negativos (14,1% e 3,0%, respectivamente)(31). Na Europa diversos grupos apresentaram na década passada alguns resultados relacionados com os dados epidemiológicos desta co-infecção. Estudo publicado no começo desta década detectou uma taxa de 13,8%, chegando a 58,3% entre UDI, entre 181 portadores do HIV na Grécia(32). Entre os dados descritos recentemente na Ásia, foi apresentado um estudo praticado no norte da Tailândia entre potenciais voluntários de um estudo de vacinas para HIV que revelou taxas de prevalência de anticorpos contra HCV maiores entre HSH (65,2%) quando comparadas com homens heterossexuais (41,9%). As taxas de HIV foram também menores nos voluntários heterossexuais (16,2%) em oposição a HSH (31,8%). Adicionalmente, foi observado entre os UDI que estes eram mais jovens que os HSH, além de referirem maior número de parceiros sexuais(33). Em relação a estudos desenvolvidos na África, os dados reportados ainda são escassos; no ano 2002, um grupo dos Camarões estabeleceu uma taxa de co-infecção de 11,6% em pessoas de alto risco para HIV, sendo detectada viremia em 64,1%(34); por outro lado, um estudo também desenvolvido na região ocidental da África, comparou o perfil de infecção em 1002 mulheres grávidas infectadas ou não pelo HIV, com taxas semelhantes nos dois grupos: 1,2% e 0,8%(35). Estudos em UDI A infecção pelo HCV tem sido relacionada com fatores de risco específicos, com taxas mais altas em usuários de drogas intravenosas(36,37). Em coorte suíça de infectados pelo HIV, foi observada incidência de 0,64 por 100 pessoas/ano; a incidência naqueles com antecedente de UDI foi de 7,4, versus 0,23 casos por 100 pessoas/ano sem este antecedente; em HSH com relações sexuais não protegidas foi de 0,7 contra 0,2 casos por 100 pessoas/ano em HSH que só descreveram sexo seguro(38). É, portanto, mais prevalente em grupos de alta vulnerabilidade, sendo destacados principalmente UDI e hemofílicos (39). A infecção pelos dois vírus é especialmente prevalente em UDI, chegando a ultrapassar 60% para o HIV (40) e 90% para o HCV(41). Num estudo com 195 UDI com idades 14 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 14 14 até 30 anos foi achada uma taxa de incidência de 25,1/1.000 pessoas-ano para HCV(42), foi maior do que a do HIV segundo outro estudo em UDI que achou uma incidência de 0,17/100 pessoas-ano para o HIV, frente a 20,9/100 pessoas-ano para o HCV, sendo documentadas por outro centro, taxas de até 75,6/100 em UDI menores de 20 anos(43). Estudo de prevalência num distrito da cidade de Londres, incluindo 1017 pacientes com HIV que tinham como principal fonte de risco o contato heterossexual, encontrou uma taxa global de prevalência para HCV de 8,9%, que chegou até 82,2% naqueles com antecedente de UDI e taxas mais baixas nos que tinham contato heterossexual ou homossexual, de 1,8% e 3,5%, respectivamente(44). No Canadá, estudo desenvolvido entre 1994 e 1999 com 1.345 pacientes HIV positivos e UDI detectou uma prevalência de anticorpos anti-HCV de 81,6% e uma incidência total de 29,1 por 100 pessoas por ano, sendo fatores de risco para soroconversão para HCV o uso de cocaína, gênero feminino e uso diário de drogas injetáveis(45). Estudo desenvolvido no sul da China abrangendo 547 UDI detectou taxas de soropositividade de HCV de 95,1% nos infectados pelo HIV e de 70,4% nos HIV negativos(46). No Brasil, estudo multicêntrico conduzido recentemente com 1.144 UDI identificou taxas de prevalência para HIV entre 36% e 52%, assim como uma soroprevalência para HCV entre 52% e 61%(47). Outro estudo desenvolvido no Rio Grande do sul durante dez anos também identificou uma alta soroprevalência para HIV, de 57,1%, em UDI(48). Dados de co-infecção no Brasil No Brasil já estão disponíveis alguns dados de estudos com ampla heterogeneidade no seu desenho e tamanho amostral. No ano 2004 em um estudo transversal em indivíduos soropositivos para HIV, na cidade de Santos, revelou soroprevalência para HCV de 36,2%, sendo maior em UDI (84,8%). Adicionalmente foi observado, na analise multivariada, que o compartilhamento de seringas e a evidência de exposição a outros agentes como HBV e HTLV, teve associação independente ao contrário de outras variáveis como número de parceiros sexuais ou histórico de DSTs(49). Estudo feito em São Paulo no final da década passada detectou uma taxa de prevalência de 17,7% em 1.457 pacientes com infecção estabelecida pelo HIV; 54,5% destes coinfectados tinham antecedente de UDI(50). Também no estado de São Paulo, outro estudo conduzido na década de noventa, detectou que 54% de 232 pacientes com HIV eram reagentes para anticorpos anti-HCV, sendo a taxa nos UDI de 90%(51). No estado de Santa Catarina, estudo feito em 95 pacientes encontrou uma taxa semelhante de prevalência: 54,7%(52). Na Bahia um estudo recente, encontrou taxas maiores de infecção pelos genótipos 2 e 3, praticas homo ou bissexuais e UDI em 65 pacientes co-infectados quando comparados com monoinfectados pelo HCV(53). Finalmente, um estudo recente incluindo 592 pacientes de um Centro de aconselhamento e testagem na região centro-oeste, detectou soroprevalências de 3,2% e 2,5% para HIV e HCV respectivamente, sendo UDI o fator de risco mais fortemente associado com as duas infecções. A prevalência de HCV nos soropositivos para HIV foi estimada em 42%, e nos soronegativos foi de 1,2%(54). Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18) 16.07.07 11:33:37 Impacto da co-infecção na historia natural do HCV As alterações na história natural de ambas infecções têm sido objeto de controvérsia; já foi observado em alguns estudos que esta co-infecção encontra-se associada com um curso acelerado da hepatite pelo HCV, podendo induzir doença progressiva, cirrose e insuficiência hepática. Adicionalmente, esta co-infecção parece aumentar a taxa de mortalidade entre pacientes infectados pelo HIV quando comparados com os não infectados, como será comentado mais adiante. Foi descrita a presença de fitas de RNA negativas de HCV em células CD4+ assim como em células dos gânglios linfáticos de pacientes co-infectados, sugerindo que o HCV pode se replicar nas mesmas células T que são alvo da infecção pelo HIV(55). A co-infecção com HIV pode piorar o curso da infecção pelo HCV, especialmente em pacientes com forte imunossupressão celular. Foi descrita uma freqüência menor de clearance de HCV em pacientes co-infectados em comparação aos monoinfectados, sendo ainda menor em pacientes com contagem baixa de linfócitos T CD4+. A co-infecção também poderia levar a uma rápida progressão de fibrose e desenvolvimento de cirrose e insuficiência hepática, curso que pode ser desacelerado com o uso de HAART (Highly active antiretroviral therapy)(56), associado com índices de fibrose mais baixos(57). Por outro lado, especula-se que o benefício da terapia antiretroviral pode ser ameaçado por potenciais toxicidades medicamentosas, especialmente de inibidores de protease (IP) em pacientes próximos de desenvolver cirrose. O prolongamento da sobrevida com o uso da terapia anti-retroviral está associado a maior aparecimento de processos crônicos, incluindo as consequências da hepatite C crônica. Tem sido observado que nos co-infectados há progressão mais rápida para cirrose e pior resposta virológica sustentada após o tratamento do HCV. A co-infecção está relacionada também com interrupção mais freqüente do tratamento da hepatite, indicando pior tolerância nesses pacientes(58, 59). Além da relação com o déficit na resposta imunológica e com o aumento das taxas de mortalidade observado desde o começo da década de noventa(60-62), é descrita maior mortalidade por doenças hepáticas(63, 64), assim como por comorbidades associadas a outros fatores de risco ou doenças não definidoras de AIDS(65). Desde o final da década passada, foi demonstrado que tanto os níveis de HCV RNA no soro como no fígado encontravam-se significativamente mais altos em pacientes coinfectados quando comparados com os monoinfectados(66). Estudo retrospectivo desenvolvido com UDI concluiu que a co-infecção piorava igualmente a resposta clínica, aumentando os níveis de HCV RNA e induzindo alterações hepáticas, com diminuição das taxas de resposta terapêutica(67). Cribier e cols., em estudo prospectivo com 75 pacientes co-infectados e 75 com monoinfecção pelo HCV, acharam níveis maiores de HCV RNA no primeiro grupo(68). A maior parte dos estudos epidemiológicos de prevalência de co-infecção tem sido focada em pacientes com infecção pelo HIV, mas há poucos estudos de co-infecção de HIV em pacientes com diagnóstico estabelecido de HCV. Impacto da co-infecção na história natural do HIV Acredita-se que o HCV exerça um impacto limitado na patogênese do HIV. Tem sido discutida a importância da terapia antiviral para HCV e do clearance do HCV na progressão do HIV. Um dos aspectos controversos é a sua relação com o aumento nas taxas gerais de morte, desenvolvimento de AIDS ou resposta imunológica à terapia anti-retroviral. De um modo geral, considera-se que com o aumento na expectativa de vida, o impacto da co-infecção tem ficado mais evidente, especialmente pela maior oportunidade de tempo de desenvolvimento do carcinoma hepatocelular (HCC), identificado em indivíduos mais jovens e com menor tempo de infecção pelo HCV(69). Estudo francês perfilou o HCV como a terceira causa de morte nos pacientes HIV positivos, representando 9,3% dos 964 pacientes incluídos(70). Na evolução clínica da infecção pelo HIV, a presença de HCV é considerada com características de infecção oportunista, existindo pouco consenso em relação aos efeitos do HCV na historia natural do HIV. A doença hepática crônica é observada como importante causa de morbi-mortalidade entre pacientes no tratamento HAART. Indicadores imunológicos tais como as medições de células T CD4+, poderiam estar afetados pela presença do HCV especialmente no começo do tratamento antiviral, embora estes dados tenham sido contestados(71, 72). Não está claro se o HCV poderia interferir na eficácia e tolerabilidade dos regimes antiretrovirais e comprometer o tratamento específico do HIV. Uma coorte dinamarquesa com 2.374 pacientes que começaram HAART identificou maior mortalidade relacionada a doenças hepáticas nos indivíduos co-infectados(73). Um estudo em 1955 pacientes de Baltimore não detectou diferença na progressão para doença definidora de AIDS ou morte em pacientes infectados pelo HCV(74). No começo dos anos 90 (antes de HAART estar disponível), pacientes do estudo CAESAR apresentaram progressão semelhante para AIDS independentemente de estarem ou não infectados pelo HIV(75). Estudo retrospectivo mostrou que o HCV apresentou uma tendência a associação tanto com o aumento de internações hospitalares quanto com aumento nas taxas de mortalidade antes e depois da implementação do esquema HAART, com riscos proporcionais ajustados de 2,1 e 1,78 respectivamente(65). Estudo de uma coorte suíça no começo da década reportou que o HCV tinha uma relação positiva moderada com morbi-mortalidade nos pacientes Quadro 1. Prevalência da infecção pelo HCV em pessoas vivendo com HIV no Brasil Ano/Referencia Cidade/Estado 2000 (50) 2004 (49) 2003 (51) 2000 (52) 2006 (54) São Paulo (SP) Santos (SP) Campinas (SP) Florianópolis (SC) Goiânia (GO) Prevalência Geral em UDI* 17,7% 36,2% 54% 54,7% 42% 54,5% 84,8% 90% n.d** 100% Amostragem 1457 495 232 95 19 *em usuários de drogas intravenosas **não determinado Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 15 15 15 16.07.07 11:33:37 co-infectados, incluindo aqueles com supressão de replicação para HIV, ainda que a mortalidade atribuível diretamente a doença hepática em estágio avançado tenha sido baixa(62). Em 2005 foram reportados dados de uma coorte de pacientes HIV positivos, 1.219 não infectados e 284 infectados pelo HCV antes de começar o tratamento anti-retroviral. Neste estudo, a chance de alcançar um aumento de 100 linfócitos T CD4+/ L a partir do nível pré-tratamento foi menor em pacientes com HCV, mas os níveis de carga viral do HCV não apresentaram associação com o aumento de células T CD4+(76). Adicionalmente, hepatotoxicidade induzida por drogas é mais comum em pacientes co-infectados, particularmente aqueles em uso de inibidores de protease(25). Uma metanálise que incluiu oito estudos desenvolvidos entre 1992 e 2002 identificou menores taxas de reconstituição imune medida na semana 48 de HAART nos infectados pelo HCV, mas não foi conclusiva em relação à dinâmica viral ou a aspectos clínicos, tais como a freqüência de infecções oportunistas e progressão da doença pelo HIV(77). O impacto da co-infecção pelo HCV também pode estar sendo subestimado ao levar em conta os casos de infecção soronegativa pelo HCV, especialmente nos casos de UDI, níveis de linfócitos T CD4+ abaixo de 200 células/ l e contagens de alanina amino transferase (ALT) acima do limite de normalidade, como reportado recentemente em estudo de quatro coortes por Chamie e cols(78). É controverso se a infecção por dois diferentes genótipos de HCV pode levar a progressão mais rápida da infecção pelo HIV. Da mesma forma, a co-infecção pelo HIV pode estar associada a alterações na carga viral do HCV em indivíduos com superinfecção por outro genótipo de HCV(79). É necessário, portanto, a realização de mais avaliações da superinfecção por diferentes cepas de HCV em pessoas infectadas pelo HIV. Perspectivas São vários os pontos que ainda merecem ser estudados envolvendo pacientes com HIV e HCV (Quadro 2). Algumas limitações dos estudos apresentados devem ser levadas em conta, incluindo possíveis vieses da influência de outros fatores, como o número de UDI que participam do estudo, o uso de HAART e as diversas características de resposta imune na historia natural da infecção pelo HIV. Deve-se, portanto, ampliar o número de avaliações epidemiológicas de pacientes co-infectados, especialmente dirigidos para cada vez melhor retratar a situação atual da epidemia brasileira. Quadro 2. Questões no estudo da co-infecção pelo HIV e HCV ü Ampliação dos estudos epidemiológicos na população brasileira: há necessidade de caracterizações regionais e de grupos com diferentes vulnerabilidades? ü História natural da co-infecção: como a cronologia da infecção por cada um dos vírus interfere na resposta imunológica e na indução de doença? ü Como o diferente grau de imunodeficiência induzida pelo HIV pode interferir em uma infecção incidente pelo HCV? ü Como a superinfecção por mais de uma cepa de HCV pode alterar o desenvolvimento de doença pelo HCV e pelo HIV? ü A qualidade e magnitude da resposta imune inicial pode interferir na evolução para doença do hospedeiro co-infectado? 16 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 16 16 Outra dificuldade é saber se a cronologia de aquisição de ambos os vírus pode interferir nas doenças associadas a cada um deles. É possível que adquirir o HCV antes da infecção pelo HIV possa ter conseqüências muito diferentes para o hospedeiro do que se o HCV for adquirido após a infecção pelo HIV. Somente estudos de coortes sistematizadas para identificar casos incidentes de ambas viroses poderão responder esta pergunta. É possível, ainda, que o grau de imunodeficiência induzida pelo HIV possa interferir na resposta imunológica e, consequentemente, na manifestação clínica de infecções incidentes pelo HCV. Resta saber, também, qual é o verdadeiro impacto da superinfecção pelo HCV na história natural da hepatite crônica e, em pacientes co-infectados pelo HIV, na progressão para imunodeficiência. É possível que a abordagem destes indivíduos mereça considerações especiais, tanto no seguimento clínico e laboratorial, como na escolha do regime terapêutico e sua duração. O tratamento desta co-infecção tem sofrido alguns avanços recentes, especialmente após os resultados dos estudos multicêntricos APRICOT e RIBAVIC, incluindo a possibilidade de beneficio do tratamento do HCV mais precoce e duradouro(80, 81). Além disso, estudos recentes têm sugerido a implantação do tratamento na fase aguda da infecção pelo HCV nos pacientes infectados pelo HIV pode resultar em melhor resposta terapêutica(82). Alterações na resposta imune têm sido objeto de estudo, considerando, por exemplo, que a resposta imune durante os primeiros estádios da infecção viral aguda pelo HCV pode influenciar as características da progressão da infecção viral crônica, relacionando o papel central do sistema imune no controle antiviral inicial(83). Não foram achadas alterações nas respostas intrahepáticas CD8 específicas para HCV em pacientes co-infectados que estavam recebendo HAART, com carga viral de HCV baixa e níveis de linfócitos T CD4+ significativamente maiores em LTNP (long term non-progressors)(84), contrariamente ao apresentado num outro estudo onde foram observadas fracas respostas proliferativas linfocitárias quando comparados com os monoinfectados pelo HCV(85). Outra análise encontrou um número menor de células T CD4+ no espaço porta e aumento de fenômenos de apoptose linfocitária no tecido hepático(86), além da contagem de células T CD4+ relacionada com a magnitude da apresentação de respostas linfocitárias T CD8+ especificas para o HCV, medidas por ELISPOT(87). Após os estudos iniciais de alteração de perfil de citocinas específicas para HCV nos pacientes co-infectados(88), Blackard e cols. concluíram recentemente que alterações no padrão de expressão de citocinas, como TGF-β, IL-8 e TNF-α, em pacientes co-infectados teriam pouca relação com a resposta virológica, bioquímica ou histológica para o HCV(89) se bem que o papel de outras tais como IL-2, IL-10, IL-12 e IL-18 poderia estar sendo alterado nos casos de co-infecção(90). Outros estudos são necessários para aprofundar o entendimento do papel da resposta imune inicial no hospedeiro coinfectado, sua importância do diagnóstico precoce, tanto da infecção pelo HIV como pelo HCV, bem como a presença de viremia para HCV em pacientes sem anticorpos detectáveis em HIV positivos, que parece ser maior quando comparada com controles soronegativos para HIV(91). É necessário, ainda, esclarecer o papel do genótipo do HCV na co-infecção, especialmente nos UDI, que teriam outro perfil de epidemiologia viral e de comportamento do hospedeiro do que a população geral infectada pelo HIV. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18) 16.07.07 11:33:38 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5(9):558-67. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S35-46. Hoofnagle JH. Course and outcome of hepatitis C. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S21-9. SBH Sociedade brasileira de hepatologia. Epidemiologia da infecção pelo vírus da Hepatite C no Brasil; 2002. UNAIDS The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS. AIDS Epidemic Update: Special report on HIV/AIDS: World Health Organization; 2006. Levi GC, Vitoria MA. Fighting against AIDS: the Brazilian experience. Aids 2002;16(18):237383. Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection. J Hepatol 2006;44(1 Suppl): S6-9. Silva GF, Nishimura NF, Coelho KI, Soares EC. Grading and staging chronic hepatitis C and its relation to genotypes and epidemiological factors in Brazilian blood donors. Braz J Infect Dis 2005;9(2):142-9. Thomas DL, Vlahov D, Solomon L, Cohn S, Taylor E, Garfein R, et al. Correlates of hepatitis C virus infections among injection drug users. Medicine (Baltimore) 1995;74(4):212-20. Stroffolini T, Lorenzoni U, Menniti-Ippolito F, Infantolino D, Chiaramonte M. Hepatitis C virus infection in spouses: sexual transmission or common exposure to the same risk factors? Am J Gastroenterol 2001;96(11):3138-41. de Nishioka SA, Gyorkos TW, Joseph L, Collet JP, MacLean JD. Tattooing and transfusiontransmitted diseases in Brazil: a hospital-based cross-sectional matched study. Eur J Epidemiol 2003;18(5):441-9. Halfon P, Riflet H, Renou C, Quentin Y, Cacoub P. Molecular evidence of male-to-female sexual transmission of hepatitis C virus after vaginal and anal intercourse. J Clin Microbiol 2001;39(3):1204-6. Terrault NA. Sexual activity as a risk factor for hepatitis C. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1): S99-105. CDC Centers for Disease control and Prevention. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. MMWR Recomm Rep 1998;47(RR-19):1-39. Sulkowski MS, Thomas DL. Hepatitis C in the HIV-Infected Person. Ann Intern Med 2003;138(3):197-207. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. Semin Liver Dis 2000;20(1):1-16. Bollepalli S, Mathieson K, Bay C, Hillier A, Post J, Van Thiel DH, et al. Prevalence of Risk Factors for Hepatitis C Virus in HIV-Infected and HIV/Hepatitis C Virus-Coinfected Patients. Sex Transm Dis 2006. Eyster ME, Alter HJ, Aledort LM, Quan S, Hatzakis A, Goedert JJ. Heterosexual cotransmission of hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV). Ann Intern Med 1991;115(10):764-8. Tedder RS, Gilson RJ, Briggs M, Loveday C, Cameron CH, Garson JA, et al. Hepatitis C virus: evidence for sexual transmission. Bmj 1991;302(6788):1299-302. Filippini P, Coppola N, Scolastico C, Rossi G, Onofrio M, Sagnelli E, et al. Does HIV infection favor the sexual transmission of hepatitis C? Sex Transm Dis 2001;28(12):725-9. Browne R, Asboe D, Gilleece Y, Atkins M, Mandalia S, Gazzard B, et al. Increased numbers of acute hepatitis C infections in HIV positive homosexual men; is sexual transmission feeding the increase? Sex Transm Infect 2004;80(4):326-7. Fiore RJ, Potenza D, Monno L, Appice A, DiStefano M, Giannelli A, et al. Detection of HCV RNA in serum and seminal fluid from HIV-1 co-infected intravenous drug addicts. J Med Virol 1995;46(4):364-7. Gambotti L, Batisse D, Colin-de-Verdiere N, Delaroque-Astagneau E, Desenclos JC, Dominguez S, et al. Acute hepatitis C infection in HIV positive men who have sex with men in Paris, France, 2001-2004. Euro Surveill 2005;10(5):115-7. Danta M. Epidemiology of acute HCV infection in a London cohort of HIV positive homosexual males. Hepatology 2003;38(4 Suppl 1):431 A. Sulkowski MS, Mast EE, Seeff LB, Thomas DL. Hepatitis C virus infection as an opportunistic disease in persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2000;30 Suppl 1:S77-84. Sherman KE, Rouster SD, Chung RT, Rajicic N. Hepatitis C Virus prevalence among patients infected with Human Immunodeficiency Virus: a cross-sectional analysis of the US adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis 2002;34(6):831-7. Augenbraun M, Goedert JJ, Thomas D, Feldman J, Seaberg EC, French AL, et al. Incident hepatitis C virus in women with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2003;37(10):1357-64. Raguin G, Rosenthal E, Cacoub P, Veyssier P, Piette JC, Micoud M. Hepatitis C in France: a national survey in the Departments of Internal Medicine and Infectious Diseases. The GERMIVIC (Joint Study Group on Hepatitis C virus of the French National Society of Internal Medicine and the French Society of Infectious Diseases). Eur J Epidemiol 1998;14(6):5458. Brau N, Bini EJ, Shahidi A, Aytaman A, Xiao P, Stancic S, et al. Prevalence of hepatitis C and coinfection with HIV among United States veterans in the New York City metropolitan area. Am J Gastroenterol 2002;97(8):2071-8. Bini EJ, Currie SL, Shen H, Brau N, Schmidt W, Anand BS, et al. National multicenter study of HIV testing and HIV seropositivity in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Clin Gastroenterol 2006;40(8):732-9. El-Serag HB, Anand B, Richardson P, Rabeneck L. Association between hepatitis C infection and other infectious diseases: a case for targeted screening? Am J Gastroenterol 2003;98(1):167-74. Dimitrakopoulos A, Takou A, Haida A, Molangeli S, Gialeraki A, Kordossis T. The prevalence of hepatitis B and C in HIV-positive Greek patients: relationship to survival of deceased AIDS patients. J Infect 2000;40(2):127-31. Beyrer C, Sripaipan T, Tovanabutra S, Jittiwutikarn J, Suriyanon V, Vongchak T, et al. High HIV, hepatitis C and sexual risks among drug-using men who have sex with men in northern Thailand. Aids 2005;19(14):1535-40. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 17 17 34. Ndjomou J, Kupfer B, Kochan B, Zekeng L, Kaptue L, Matz B. Hepatitis C virus infection and genotypes among human immunodeficiency virus high-risk groups in Cameroon. J Med Virol 2002;66(2):179-86. 35. Rouet F, Chaix ML, Inwoley A, Msellati P, Viho I, Combe P, et al. HBV and HCV prevalence and viraemia in HIV-positive and HIV-negative pregnant women in Abidjan, Cote d’Ivoire: the ANRS 1236 study. J Med Virol 2004;74(1):34-40. 36. Rodriguez-Mendez ML, Gonzalez-Quintela A, Aguilera A, Carballo E, Barrio E. Association of HCV and HBV markers in Spanish HIV-seropositive patients in relation to risk practices. Hepatogastroenterology 2003;50(54):2093-7. 37. Quaranta JF, Delaney SR, Alleman S, Cassuto JP, Dellamonica P, Allain JP. Prevalence of antibody to hepatitis C virus (HCV) in HIV-1-infected patients (nice SEROCO cohort). J Med Virol 1994;42(1):29-32. 38. Rauch A, Rickenbach M, Weber R, Hirschel B, Tarr PE, Bucher HC, et al. Unsafe sex and increased incidence of hepatitis C virus infection among HIV-infected men who have sex with men: the Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis 2005;41(3):395-402. 39. Rockstroh JK, Spengler U. HIV and hepatitis C virus co-infection. Lancet Infect Dis 2004;4(7):437-44. 40. Aceijas C, Stimson GV, Hickman M, Rhodes T. Global overview of injecting drug use and HIV infection among injecting drug users. Aids 2004;18(17):2295-303. 41. Thorpe LE, Ouellet LJ, Hershow R, Bailey SL, Williams IT, Williamson J, et al. Risk of hepatitis C virus infection among young adult injection drug users who share injection equipment. Am J Epidemiol 2002;155(7):645-53. 42. Hahn JA, Page-Shafer K, Lum PJ, Bourgois P, Stein E, Evans JL, et al. Hepatitis C virus seroconversion among young injection drug users: relationships and risks. J Infect Dis 2002;186(11):1558-64. 43. van Beek I, Dwyer R, Dore GJ, Luo K, Kaldor JM. Infection with HIV and hepatitis C virus among injecting drug users in a prevention setting: retrospective cohort study. Bmj 1998;317(7156):433-7. 44. Mohsen AH, Murad S, Easterbrook PJ. Prevalence of hepatitis C in an ethnically diverse HIV-1-infected cohort in south London. HIV Med 2005;6(3):206-15. 45. Patrick DM, Tyndall MW, Cornelisse PG, Li K, Sherlock CH, Rekart ML, et al. Incidence of hepatitis C virus infection among injection drug users during an outbreak of HIV infection. Cmaj 2001;165(7):889-95. 46. Garten RJ, Zhang J, Lai S, Liu W, Chen J, Yu XF. Coinfection with HIV and hepatitis C virus among injection drug users in southern China. Clin Infect Dis 2005;41 Suppl 1:S18-24. 47. Caiaffa WT, Bastos FI, Freitas LL, Mingoti SA, Proietti FA, Carneiro-Proietti AB, et al. The contribution of two Brazilian multi-center studies to the assessment of HIV and HCV infection and prevention strategies among injecting drug users: the AjUDE-Brasil I and II Projects. Cad Saude Publica 2006;22(4):771-82. 48. Pechansky F, Woody G, Inciardi J, Surratt H, Kessler F, Von Diemen L, et al. HIV seroprevalence among drug users: an analysis of selected variables based on 10 years of data collection in Porto Alegre, Brazil. Drug Alcohol Depend 2006;82 Suppl 1:S109-13. 49. Segurado AC, Braga P, Etzel A, Cardoso MR. Hepatitis C virus coinfection in a cohort of HIV-infected individuals from Santos, Brazil: seroprevalence and associated factors. AIDS Patient Care STDS 2004;18(3):135-43. 50. Mendes-Correa MC, Barone AA, Cavalheiro N, Tengan FM, Guastini C. Prevalence of hepatitis B and C in the sera of patients with HIV infection in Sao Paulo, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2000;42(2):81-5. 51. Pavan MH, Aoki FH, Monteiro DT, Goncales NS, Escanhoela CA, Goncales Junior FL. Viral hepatitis in patients infected with human immunodeficiency virus. Braz J Infect Dis 2003;7(4):253-61. 52. Treitinger A, Spada C, Ferreira LA, Neto MS, Reis M, Verdi JC, et al. Hepatitis B and hepatitis C prevalence among blood donors and HIV-1 infected patients in Florianopolis-Brazil. Braz J Infect Dis 2000;4(4):192-6. 53. Braga EL, Lyra AC, Ney-Oliveira F, Nascimento L, Silva A, Brites C, et al. Clinical and epidemiological features of patients with chronic hepatitis C co-infected with HIV. Braz J Infect Dis 2006;10(1):17-21. 54. Pereira GA, Stefani MM, Martelli CM, Turchi MD, Siqueira EM, Carneiro MA, et al. Human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus co-infection and viral subtypes at an HIV testing center in Brazil. J Med Virol 2006;78(6):719-23. 55. Laskus T, Radkowski M, Piasek A, Nowicki M, Horban A, Cianciara J, et al. Hepatitis C virus in lymphoid cells of patients coinfected with human immunodeficiency virus type 1: evidence of active replication in monocytes/macrophages and lymphocytes. J Infect Dis 2000;181(2):442-8. 56. Mauss S, Rockstroh JK. HCV/HIV-coinfection--is there a state of the art after APRICOT and RIBAVIC? J Antimicrob Chemother 2005;56(4):615-8. 57. Benhamou Y, Di Martino V, Bochet M, Colombet G, Thibault V, Liou A, et al. Factors affecting liver fibrosis in human immunodeficiency virus-and hepatitis C virus-coinfected patients: impact of protease inhibitor therapy. Hepatology 2001;34(2):283-7. 58. Brau N, Rodriguez-Torres M, Prokupek D, Bonacini M, Giffen CA, Smith JJ, et al. Treatment of chronic hepatitis C in HIV/HCV-coinfection with interferon alpha-2b+ full-course vs. 16week delayed ribavirin. Hepatology 2004;39(4):989-98. 59. Wu L, Kottilil S, Lempicki R, Yang J, McLaughlin M, Hu Z, et al. Hepatic histologic response (HR) to combination therapy among HCV/HIV-coinfected individuals: interferon induces HR independent of sustained virologic response (SVR). AIDS Res Hum Retroviruses 2006;22(11):1091-8. 60. McNair AN, Main J, Thomas HC. Interactions of the human immunodeficiency virus and the hepatotropic viruses. Semin Liver Dis 1992;12(2):188-96. 61. Ockenga J, Tillmann HL, Trautwein C, Stoll M, Manns MP, Schmidt RE. Hepatitis B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value. J Hepatol 1997;27(1):18-24. 62. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, Grob P, Perrin L, Furrer H, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2000;356(9244):1800-5. 63. Puoti M, Gargiulo F, Roldan EQ, Chiodera A, Palvarini L, Spinetti A, et al. Liver damage and kinetics of hepatitis C virus and human immunodeficiency virus replication during the early 17 16.07.07 11:33:38 phases of combination antiretroviral treatment. J Infect Dis 2000;181(6):2033-6. 64. Rockstroh JK, Mocroft A, Soriano V, Tural C, Losso MH, Horban A, et al. Influence of hepatitis C virus infection on HIV-1 disease progression and response to highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2005;192(6):992-1002. 65. Klein MB, Lalonde RG, Suissa S. The impact of hepatitis C virus coinfection on HIV progression before and after highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;33(3):365-72. 66. Bonacini M, Govindarajan S, Blatt LM, Schmid P, Conrad A, Lindsay KL. Patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus demonstrate higher levels of hepatic HCV RNA. J Viral Hepat 1999;6(3):203-8. 67. Di Martino V, Rufat P, Boyer N, Renard P, Degos F, Martinot-Peignoux M, et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study. Hepatology 2001;34(6):1193-9. 68. Cribier B, Rey D, Schmitt C, Lang JM, Kirn A, Stoll-Keller F. High hepatitis C viraemia and impaired antibody response in patients coinfected with HIV. Aids 1995;9(10):1131-6. 69. Garcia-Samaniego J, Rodriguez M, Berenguer J, Rodriguez-Rosado R, Carbo J, Asensi V, et al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2001;96(1):179-83. 70. Lewden C, Salmon D, Morlat P, Bevilacqua S, Jougla E, Bonnet F, et al. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS. Int J Epidemiol 2005;34(1):121-30. 71. Rancinan C, Neau D, Saves M, Lawson-Ayayi S, Bonnet F, Mercie P, et al. Is hepatitis C virus co-infection associated with survival in HIV-infected patients treated by combination antiretroviral therapy? Aids 2002;16(10):1357-62. 72. Sullivan PS, Hanson DL, Teshale EH, Wotring LL, Brooks JT. Effect of hepatitis C infection on progression of HIV disease and early response to initial antiretroviral therapy. Aids 2006;20(8):1171-9. 73. Weis N, Lindhardt BO, Kronborg G, Hansen AB, Laursen AL, Christensen PB, et al. Impact of hepatitis C virus coinfection on response to highly active antiretroviral therapy and outcome in HIV-infected individuals: a nationwide cohort study. Clin Infect Dis 2006;42(10):1481-7. 74. Sulkowski MS, Moore RD, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL. Hepatitis C and progression of HIV disease. Jama 2002;288(2):199-206. 75. Amin J, Kaye M, Skidmore S, Pillay D, Cooper DA, Dore GJ. HIV and hepatitis C coinfection within the CAESAR study. HIV Med 2004;5(3):174-9. 76. Antonucci G, Girardi E, Cozzi-Lepri A, Capobianchi MR, De Luca A, Puoti M, et al. Role of hepatitis C virus (HCV) viremia and HCV genotype in the immune recovery from highly active antiretroviral therapy in a cohort of antiretroviral-naive HIV-infected individuals. Clin Infect Dis 2005;40(12):e101-9. 77. Miller MF, Haley C, Koziel MJ, Rowley CF. Impact of hepatitis C virus on immune restoration in HIV-infected patients who start highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis. Clin 18 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 18 18 Infect Dis 2005;41(5):713-20. 78. Chamie G, Bonacini M, Bangsberg DR, Stapleton JT, Hall C, Overton ET, et al. Factors associated with seronegative chronic hepatitis C virus infection in HIV infection. Clin Infect Dis 2007;44(4):577-83. 79. Blackard JT, Sherman KE. Hepatitis C virus coinfection and superinfection. J Infect Dis 2007;195(4):519-24. 80. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, Lissen E, Gonzalez-Garcia J, Lazzarin A, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351(5):438-50. 81. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, Rosenthal E, Lunel-Fabiani F, Benzekri A, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. Jama 2004;292(23):2839-48. 82. Vogel M, Bieniek B, Jessen H, Schewe CK, Hoffmann C, Baumgarten A, et al. Treatment of acute hepatitis C infection in HIV-infected patients: a retrospective analysis of eleven cases. J Viral Hepat 2005;12(2):207-11. 83. Rehermann B, Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Nat Rev Immunol 2005;5(3):215-29. 84. Alatrakchi N, Di Martino V, Thibault V, Benhamou Y, Katlama C, Poynard T, et al. Decreased frequencies of virus-specific T helper type 1 cells during interferon alpha plus ribavirin treatment in HIV-hepatitis C virus co-infection. Aids 2004;18(1):121-3. 85. Valdez H, Anthony D, Farukhi F, Patki A, Salkowitz J, Heeger P, et al. Immune responses to hepatitis C and non-hepatitis C antigens in hepatitis C virus infected and HIV-1 coinfected patients. Aids 2000;14(15):2239-46. 86. Canchis PW, Yee HT, Fiel MI, Dieterich DT, Liu RC, Chiriboga L, et al. Intrahepatic CD4+ cell depletion in hepatitis C virus/HIV-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;37(1):1125-31. 87. Kim AY, Lauer GM, Ouchi K, Addo MM, Lucas M, Schulze Zur Wiesch J, et al. The magnitude and breadth of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells depend on absolute CD4+ T-cell count in individuals coinfected with HIV-1. Blood 2005;105(3):1170-8. 88. Woitas RP, Rockstroh JK, Beier I, Jung G, Kochan B, Matz B, et al. Antigen-specific cytokine response to hepatitis C virus core epitopes in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients. Aids 1999;13(11):1313-22. 89. Blackard JT, Kang M, Sherman KE, Koziel MJ, Peters MG, Chung RT. Effects of HCV treatment on cytokine expression during HCV/HIV coinfection. J Interferon Cytokine Res 2006;26(11):834-8. 90. Tornero C, Alberola J, Tamarit A, Navarro D. Effect of highly active anti-retroviral therapy and hepatitis C virus co-infection on serum levels of pro-inflammatory and immunoregulatory cytokines in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. Clin Microbiol Infect 2006;12(6):555-60. 91. George SL, Gebhardt J, Klinzman D, Foster MB, Patrick KD, Schmidt WN, et al. Hepatitis C virus viremia in HIV-infected individuals with negative HCV antibody tests. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;31(2):154-62. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18) 16.07.07 11:33:38 EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL AO HIV E AOS VÍRUS DAS HEPATITES B E C ENTRE TRABALHADORES DA ÁREA DA SAÚDE OCCUPATIONAL EXPOSURES TO HIV, HEPATITIS B VIRUS (HBV) AND HEPATITIS C VIRUS AMONG HEALTH CARE WORKERS Cristiane Rapparini Doutora em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Coordenadora do Projeto Riscobiologico.org Médica Infectologista da Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro Médica Infectologista do Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - UFRJ RESUMO Trabalhadores da área da saúde estão expostos freqüentemente ao risco de infecções ocupacionais por patógenos de transmissão sangüínea. O HIV-1, o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C são os patógenos mais importantes envolvidos nessas infecções. O objetivo deste artigo é fazer uma revisão sobre o tema apresentando dados de sistemas de vigilâncias de acidentes de trabalho com material biológico e discutir aspectos relacionados à transmissão destes agentes infecciosos e às medidas de prevenção primária e pós-exposição. Descritores: Trabalhadores da saúde, Acidentes do trabalho, HIV, Hepatite B, Hepatite C, Biossegurança ABSCTRACT Health care workers are at risk for occupational infections involving bloodborne pathogens. Human immunodeficiency virus (HIV1), hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) are among the most common pathogens associated with these infections. This article presents data from surveillance systems of occupational exposures to blood and body fluids and discusses issues related to the risks and prevention of bloodborne pathogen transmission. Keywords: Health care workers, Occupational exposures, HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, Bloodborne pathogens RISCOS BIOLÓGICOS Uma grande variedade de patógenos pode ser responsável pela contaminação de trabalhadores da área da saúde, já tendo sido descritos casos de infecção ocupacional com 60 diferentes agentes infecciosos após exposição a sangue e outros materiais biológicos: 26 diferentes vírus, 18 bactérias/micobactérias/rickettsias, 13 protozoários e três fungos1-4. Nas infecções de curta duração, que cursam com baixos níveis do agente infeccioso na circulação sangüínea e nas quais há contenção da infecção pelo sistema imunológico, a possibilidade de contaminação do trabalhador acidentado durante o curto período de circulação sangüínea é improvável, e essas doenças não são normalmente de transmissão sangüínea. Outras infecções cursam com a presença contínua ou intermitente de partícula infecciosa na corrente sangüínea, oferecendo um risco contínuo de transmissão. Dessa forma, o papel das bactérias, dos fungos e dos parasitas nas doenças ocupacionais por transmissão sangüínea não é tão importante quanto os riscos associados à transmissão viral1-4. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 19 19 As infecções de transmissão sangüínea causadas por vírus são reconhecidas como os principais riscos para os trabalhadores da área da saúde expostos a sangue e outros materiais biológicos. O HIV-1, o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C são os agentes mais importantes envolvidos nessas infecções ocupacionais. Nas infecções causadas por esses vírus são freqüentes longos períodos de tempo sem sinais clínicos que indiquem a suspeita do risco de infecção. Além disso, esses são os agentes etiológicos mais freqüentes pela maior prevalência entre a população geral e a maior gravidade da infecção provocada, podendo representar maior freqüência de hospitalização e atendimento em serviços de saúde em relação a outros agentes infecciosos4. As doenças infecciosas relacionadas com o trabalho e os acidentes do trabalho com material biológico constituem um importante problema de saúde pública em todo o mundo. As estimativas da OMS são da ocorrência de três milhões de acidentes percutâneos com agulhas contaminadas por material biológico por ano entre trabalhadores da área da saúde no mundo inteiro; dois milhões com exposição ao HBV, 900.000 19 16.07.07 11:33:39 ao vírus da hepatite C (HCV) e 170.000 ao HIV5-6. Apesar de 90% de tais exposições ocorrerem nos países em desenvolvimento, 90% das notificações dos casos de infecção ocupacional são feitas pelos Estados Unidos e pela Europa. A projeção de exposições percutâneas é subestimada, considerando-se a ausência de sistemas de vigilância e a subnotificação dos acidentes, especialmente em países em desenvolvimento e subdesenvolvidos5-6. Vários estudos têm sido realizados em todo o mundo nas últimas duas décadas, principalmente nos Estados Unidos, no Canadá e na Europa (destacando-se Itália, Reino Unido, Espanha e França), para avaliar, monitorar e prevenir o risco de contaminação por patógenos de transmissão sangüínea entre trabalhadores da área da saúde e para investigar a incidência e as causas de exposição ocupacional7-11. Sistemas eficazes de vigilância para monitorar as práticas existentes são essenciais para que a segurança no ambiente de trabalho seja alcançada, já que o conhecimento dos fatores determinantes das exposições ocupacionais permite a possibilidade de melhorias nas estratégias de prevenção. Os estudos de vigilância realizados na maior parte dos países referem-se a programas de notificação voluntária, com a participação de diferentes serviços de saúde através da notificação em formulários padronizados e da centralização dos dados em órgãos específicos para consolidação e posterior divulgação dos resultados. No Brasil, não há estabelecido um sistema nacional de vigilância de acidentes do trabalho com material biológico, e tampouco uma estimativa sobre a ocorrência de exposições a material biológico e infecções ocupacionais. Os estudos desenvolvidos no País referem-se principalmente a programas realizados de forma individualizada em hospitais universitários e outros serviços de saúde. Algumas cidades e estados brasileiros tomaram iniciativas a partir do final da década de 90, relacionadas com a criação e a implementação de sistemas de vigilância locais. É difícil obter estimativas confiáveis da freqüência de contato com sangue ou outros materiais biológicos entre os trabalhadores da área da saúde. Além da importante subnotificação das exposições por parte do trabalhador acidentado, a comparação entre os dados é difícil, já que as informações sobre as incidências de exposição são baseadas em diferentes tipos de estudo. Entre eles estão os estudos de casos autorelatados, os estudos com questionários e entrevistas com os profissionais sobre as exposições ocorridas e a observação direta de procedimentos. Os estudos de casos auto-relatados estão sujeitos a vários vieses em função das subnotificações. Em alguns desses trabalhos as incidências de exposição percutânea variaram, conforme o estudo e a categoria profissional, de 0,01 a 0,1 por 100 profissionais-ano. Essas taxas são 10 a 100 vezes menores do que as obtidas através de estudos com questionários e entrevistas sobre exposições ocorridas nos últimos dias ou meses de trabalho e de estudos com observação direta da realização de procedimentos que envolvam o risco de exposição a material biológico12-13. No Brasil, os dados sobre história prévia de acidentes do trabalho com material biológico são alarmantes: até 80% dos trabalhadores referem a ocorrência de pelo menos um acidente percutâneo durante suas atividades e carreiras14-16. O percentual de ocorrência de exposições a material biológico encontrado em diferentes estudos brasileiros também é elevado entre estudantes de Medicina, Enfermagem e Odontologia17-20. Entre trabalhadores da área da saúde de um hospital-escola público no município de São Paulo, 21,5% referiam acidente 20 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 20 20 do trabalho com material biológico nos 12 meses antecedentes à pesquisa, sendo que 4,9% nos 30 dias antecedentes. Entre algumas categorias ocupacionais, estes percentuais chegaram a atingir 55,4% e 12,3%, respectivamente21. Entre 15.035 notificações de acidente do trabalho com material biológico na cidade do Rio de Janeiro, 8,5% dos trabalhadores de saúde tinham história de exposição prévia nos seis meses anteriores à exposição atual22. VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA – HIV O risco de infecção após exposição percutânea com sangue infectado pelo HIV foi estimado em estudos prospectivos realizados em diversos países. Nos dados provenientes de 25 estudos, 6.955 profissionais de saúde foram avaliados prospectivamente após exposição percutânea com sangue infectado pelo HIV. Vinte e dois profissionais se contaminaram, caracterizando-se um risco de 0,32%, com um intervalo de confiança de 95% (IC 95%) variando entre 0,18% e 0,45%11,23-24. Em um recente artigo de metanálise em que 22 estudos são analisados, a infectividade encontrada após exposições percutâneas variou entre 0 e 2,38% (média 0,23% – IC 95% 0-0,46%)25. A análise de todos os fatores que podem afetar o risco de contaminação, mesmo com estudos prospectivos e metanálises, é difícil de ser realizada, já que o risco de transmissão é baixo e o número de variáveis a serem estudadas é muito grande. Como exemplo, Ippolito e colaboradores8 citam que para um estudo com poder estatístico de 80% e nível de significância de 95%, considerando-se que o risco de transmissão após uma exposição percutânea é 50% maior do que o de exposições mucocutâneas, seria necessária a avaliação de 70.000 exposições ao HIV em cada grupo. O risco demonstrado de 0,3% representa a média entre diversos tipos de exposição percutânea envolvendo pacientesfonte em diferentes estágios de infecção pelo HIV. É provável que alguns tipos de exposição apresentem riscos maiores ou menores do que essa média, com resultados preliminares indicando que existe uma pequena percentagem de exposições percutâneas com indicadores de gravidade presentes em que o risco de transmissão do HIV pode ser superior a 5%26-27. Em um estudo caso-controle multicêntrico, envolvendo acidentes percutâneos, um risco maior de transmissão esteve associado às exposições com grande quantidade de sangue do paciente-fonte, cujos marcadores foram: a) dispositivo visivelmente contaminado pelo sangue do paciente; b) procedimentos com agulha diretamente inserida em acesso arterial ou venoso; e c) lesão profunda. Esse mesmo estudo evidenciou que um risco aumentado de transmissão também esteve relacionado com exposições envolvendo pacientes com aids em fase terminal, podendo refletir uma quantidade elevada de vírus ou a presença de outros fatores como, por exemplo, cepas virais indutoras de sincício28. O risco de contaminação pelo HIV após exposição ocupacional mucocutânea ou mucosa é menos definido, tendo sido estimado em 0,03% (IC 95% 0,006-0,19%), com base em uma única soroconversão ocorrida entre 2.910 profissionais acompanhados em 21 estudos transversais e prospectivos8,11-12,26. O risco após exposição cutânea é inferior ao descrito para exposições mucocutâneas, mas não pode ser analisado com precisão8,11-12. Essas estimativas de risco citadas baseiam-se em situações de exposição a sangue; o risco de infecção associado a outros materiais biológicos é provavelmente inferior. Sangue, outros materiais contendo sangue, sêmen e secreções vaTendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) 16.07.07 11:33:39 ginais são considerados materiais biológicos envolvidos na transmissão do HIV. Apesar do sêmen e das secreções vaginais estarem freqüentemente relacionados com a transmissão sexual de tais vírus, esses materiais não estão envolvidos habitualmente nas situações de risco ocupacional para profissionais de saúde. Líquidos de serosas (peritoneal, pleural, pericárdico), líquido amniótico, líquor e líquido articular são fluidos e secreções corporais potencialmente infectantes. Não existem, no entanto, estudos epidemiológicos que permitam quantificar os riscos associados a tais materiais biológicos. Essas exposições devem ser avaliadas de forma individual, já que, em geral, aqueles materiais são considerados como de baixo risco para transmissão viral ocupacional. Suor, lágrimas, fezes, urina, vômitos, secreções nasais e saliva (exceto em ambientes odontológicos) são líquidos biológicos sem risco de transmissão ocupacional do HIV; a presença de sangue nesses líquidos torna-os materiais infectantes. Qualquer contato sem barreira de proteção com material concentrado de vírus (laboratórios de pesquisa, com cultura de vírus e vírus em grandes quantidades) deve ser considerado uma exposição ocupacional que requer avaliação e acompanhamento29-30. Os casos de infecção pelo HIV entre os trabalhadores da área da saúde são relacionados, em sua grande maioria, com fatores de risco não ocupacionais reconhecidos. De uma forma geral, após as investigações realizadas, os casos com categoria de transmissão desconhecida conseguem ser reclassificados, restando uma minoria como não tendo categoria de risco de transmissão identificada9,12,31-34. O primeiro caso de contaminação pelo HIV em um profissional de saúde foi publicado em 1984 – um acidente ocorrido em 1983 com uma enfermeira após exposição percutânea durante reencapamento de uma agulha utilizada em uma paciente com infecção pelo HIV/aids para coleta de sangue35. Desde o início da epidemia da infecção pelo HIV/aids, em 1981, até dezembro de 2002, foram publicados em todo o mundo 106 casos comprovados e 238 casos prováveis de trabalhadores da área da saúde contaminados pelo HIV por acidente do trabalho8-9,11. Mais de 95% dos casos publicados de HIV ocupacional se referem a países com sistemas de vigilância bem desenvolvidos. Os Estados Unidos têm o maior número de casos reconhecidos no mundo, mais da metade (196/344; 57%) dos 344 casos publicados. Menos de 5% de todos os casos comprovados foram relatados por países africanos, havendo também uma surpreendente ausência de publicações de países localizados no subcontinente indiano e no sudeste da Ásia. Em alguns desses países a prevalência de infecção pelo HIV é alta, mas os sistemas de monitoramento e de notificação de exposições ocupacionais são precários ou mesmo ausentes8-9,11. No Brasil, até 2005, somente um caso comprovado de infecção ocupacional pelo HIV foi oficialmente notificado ao Ministério da Saúde36-37. Outros três casos, entretanto, foram identificados em apresentações de congressos científicos e através do sistema de vigilância local da Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro38. Além desses relatos, existe a notificação de sete casos de infecção ocupacional pelo HIV que se encontram em investigação, publicados no Boletim Epidemiológico de AIDS da Secretaria de Estado da Saúde do Rio Grande do Sul em 200539. Analisados de forma isolada, esses dados não refletem a realidade da transmissão do HIV entre trabalhadores da área da saúde. Além de as notificações de casos de infecção pelo HIV por exposição ocupacional serem passivas, a documentação dos casos pode ser difícil quando as exposições não são relatadas logo após a ocorrência. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 21 21 Apesar de a definição ser variável entre os países, casos de infecção ocupacional pelo HIV são habitualmente classificados como comprovados ou prováveis. Existe uma pequena diferença quanto à classificação dos casos comprovados entre os diferentes sistemas de vigilância. De maneira geral, casos comprovados de contaminação pelo HIV por acidente do trabalho são definidos como aqueles em que há evidência documentada de soroconversão através de sua demonstração temporal associada a exposição ao vírus. No momento do acidente, os trabalhadores apresentam sorologia anti-HIV não reativa, e durante o acompanhamento é evidenciada sorologia reativa. Alguns casos em que a exposição é inferida mas não documentada também são considerados como casos comprovados de contaminação. Nestes, a exposição específica do acidente que levou à infecção pelo HIV passou despercebida, ou não foi notificada, ou mesmo a fonte pode não ter sido precisamente identificada. Tais situações são consideradas como infecções comprovadas com base na evidência de homologia da análise seqüencial do DNA viral do paciente-fonte e do profissional de saúde8- 9,11,29. As definições utilizadas em diferentes países para casos prováveis de contaminação são bastante variáveis. A maioria dos sistemas de vigilância classifica como casos prováveis os trabalhadores da área da saúde que apresentam infecção pelo HIV e que não possuem nenhum risco identificado para infecção diferente da exposição ocupacional. A relação causal entre a exposição e a infecção não pode ser estabelecida porque a sorologia do profissional acidentado não foi obtida no momento do acidente e não se documentou uma soroconversão temporal8- 9,11,29. VÍRUS DA HEPATITE B – HBV O risco de contaminação pelo vírus da hepatite B está relacionado, principalmente, com o grau de exposição ao sangue no ambiente de trabalho e também com a presença ou não do antígeno HBeAg no paciente-fonte. Em exposições percutâneas envolvendo sangue sabidamente infectado pelo HBV e com a presença de HBeAg (o que reflete uma alta taxa de replicação viral e, portanto, uma maior quantidade de vírus circulante), o risco de hepatite clínica varia entre 22% e 31% e o da evidência sorológica de infecção entre 37% e 62%. Quando o paciente-fonte apresenta somente a presença de HBsAg (e ausência de HBeAg), o risco de hepatite clínica varia de 1% a 6% e o de soroconversão de 23% a 37%29,40-41. Apesar de serem um dos mais eficientes modos de transmissão do HBV, as exposições percutâneas são responsáveis por uma minoria dos casos ocupacionais de hepatite B entre trabalhadores da área da saúde. Em investigações de surtos nosocomiais, a maioria dos profissionais infectados não relata exposições percutâneas. Mas, em alguns desses estudos, quase 1/3 dos trabalhadores se lembram de terem atendido pacientes HBsAg positivos. Já foi demonstrado que, em temperatura ambiente, o HBV pode sobreviver em superfícies por períodos de até uma semana. Portanto, infecções pelo HBV em profissionais de saúde, sem história de exposição não ocupacional ou acidente percutâneo ocupacional, podem ser resultado de contato, direto ou indireto, com sangue ou outros materiais biológicos em áreas de pele não íntegra, queimaduras ou mucosas. A possibilidade de transmissão do HBV a partir do contato com superfícies contaminadas também já foi demonstrada em investigações de surtos de hepatite B entre pacientes e profissionais de unidades de hemodiálise29. 21 16.07.07 11:33:39 O sangue é o material biológico que tem os maiores títulos de HBV e é o principal responsável pela transmissão do vírus nos serviços de saúde. O HBV também é encontrado em vários outros materiais biológicos, inclusive leite materno, líquido biliar, líquor, fezes, secreções nasofaríngeas, saliva, suor e líquido articular. A maior parte desses materiais biológicos não é um bom veículo para a transmissão do HBV. As concentrações de partículas infectantes do HBV são 100 a 1.000 vezes menores do que a concentração de HBsAg nesses fluidos29-30. Um dos primeiros casos bem documentados de soroconversão ocupacional com patógenos de transmissão sangüínea foi publicado em 1949 e envolveu um funcionário de banco de sangue que se contaminou com o vírus da hepatite B42. Desde o início dos anos 60 o aumento da prevalência de hepatite em trabalhadores da área da saúde foi determinado. Os diversos estudos de soroprevalência realizados antes da disponibilidade da vacina contra o HBV (1981) demonstraram que os trabalhadores da área da saúde apresentavam taxas de prevalência de infecção pregressa ou atual pelo HBV duas a dez vezes maiores do que a população geral43-49. Estudos brasileiros revelaram dados semelhantes50-54. A intensidade do contato direto com sangue e outros materiais biológicos, a freqüência de acidentes e a prevalência de portadores do HBV na população de pacientes admitidos na instituição são importantes fatores de risco relacionados com a transmissão da infecção pelo vírus da hepatite B aos trabalhadores de saúde46,48,55-56. Nos EUA, foi estimada a ocorrência anual de 17.000 casos de infecções pelo HBV por acidente do trabalho entre trabalhadores da área da saúde em 1987. Em 1991, esse número correspondia a 8.700 casos por ano. Levando-se em consideração a história natural da doença e sua provável evolução nos trabalhadores, a suposição era de ocorrência de 200 mortes dentre esses casos49,57-58. Após a implementação das medidas de precauções universais e de normas rígidas relacionadas especialmente com medidas de hierarquia de controle para prevenção da ocorrência de exposições e obrigatoriedade de disponibilização de vacina para hepatite B pelo empregador, houve uma diminuição importante do número estimado de trabalhadores da área da saúde contaminados pelo HBV, com redução para 1.000 casos de infecção com 18 mortes em 1994 e 400 casos de infecções em 1995; uma redução de 95% durante o período de 1983 a 1995, 1,5 vezes maior do que a redução dos casos de hepatite B na população geral49,57. De acordo com os CDC, aproximadamente 71% dos trabalhadores sob risco de exposição ocupacional a sangue estavam vacinados até 1995 e a meta é vacinar 98% desse grupo até o ano 201059. Embora o risco ocupacional de infecção pelo HBV nos trabalhadores da área da saúde esteja declinando nos países desenvolvidos, ainda há poucos dados disponíveis sobre a incidência, a prevalência e o comportamento dos fatores de risco associados à infecção ocupacional pelo HBV nos países em desenvolvimento. As estimativas da OMS referentes a 2000 foram da ocorrência de 66.000 casos de hepatite B ocupacional após exposições percutâneas entre trabalhadores de saúde no mundo inteiro7. No Brasil, alguns estudos têm encontrado um percentual elevado de estudantes e trabalhadores vacinados16-17,20. Mas é provável que altas taxas de soroconversão ainda estejam ocorrendo no País, já que, entre algumas categorias de trabalhadores da área da saúde e em algumas cidades do País, apesar de sua disponibilização na rede pública desde o início dos anos 90, a proporção de vacinação contra hepatite 22 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 22 22 B, especialmente com esquemas completos de três doses, é inferior a 50%22,60. VÍRUS DA HEPATITE C – HCV O vírus da hepatite C só é transmitido de forma eficiente após exposições ocupacionais através do sangue. Estima-se que a incidência média de soroconversão após exposição percutânea com sangue sabidamente infectado pelo HCV é de 1,8% (variando de 0% a 7%)61-65. Alguns autores relatam um risco médio de transmissão ainda menor. Com base em dados encontrados em 14 estudos publicados entre 1992 e 2002, com um total de 11.234 trabalhadores de saúde expostos ao HCV em seis diferentes países, verificou-se que houve 59 soroconversões, o que correspondeu a um risco médio de transmissão de 0,5% (IC 95% 0,39-0,65%)66. Um estudo caso-controle envolvendo 60 casos ocupacionais de hepatite C (com 204 controles) identificados em sistemas de vigilância de cinco países europeus entre 1991 e 2002 demonstrou que todos os casos de soroconversão tinham sido expostos a material biológico em acidentes percutâneos. A maioria (57/60; 95%) envolveu agulhas com lúmen, sendo que três casos (3/60; 5%) estiveram associados a agulhas de sutura e outros materiais perfurocortantes. Todos os casos (59/60, 98,3%), exceto um, ocorreram após exposição a sangue. Um caso ocorreu após exposição a líquido ascítico. Na análise multivariada, o risco de contaminação ocupacional pelo HCV esteve relacionado com exposições profundas, envolvendo agulhas com lúmen e previamente utilizadas em veias ou artérias dos pacientes-fonte65. O risco de transmissão em exposições a outros materiais biológicos que não o sangue não é quantificado, mas se considera que seja muito baixo. A transmissão do HCV a partir de exposições em mucosas é rara, mas já foi relatada. Nenhum caso de contaminação envolvendo pele não íntegra foi publicado na literatura62-64. Nos casos de exposição não ocupacional, estima-se que 30-40% dos casos de hepatite C não têm forma de infecção identificada. Ao contrário do que ocorre com o HBV, dados epidemiológicos sugerem que o risco de transmissão do HCV a partir de superfícies contaminadas não é significativo, exceto em serviços de hemodiálise, nos quais já foram descritos casos envolvendo contaminação ambiental e níveis precários de práticas de controle de infecção29. A transmissão do HCV aos trabalhadores da área da saúde após acidentes com material biológico tem sido documentada através de relatos de casos e em estudos prospectivos, e essa forma de transmissão tem sido confirmada por estudos de genotipagem e análise molecular29,62-65. Uma excelente revisão com a descrição dos resultados desses estudos e a discussão sobre outras áreas de interesse dentro da questão da hepatite C ocupacional foi publicada por Henderson em 200364. Com a estimativa de 380.000 acidentes percutâneos por ano nos EUA, Sepkowitz e Eisenberg consideram a possibilidade da ocorrência de três a oito mortes, por ano, de trabalhadores da área da saúde como conseqüência de doença hepática por hepatite C ocupacional58. As estimativas da OMS para 2000 foram de ocorrência de 16.000 casos de hepatite C ocupacional após exposições percutâneas entre trabalhadores de saúde no mundo inteiro. Considera-se ainda que o percentual de casos de hepatite C ocupacional secundários a acidentes percutâneos pode chegar a representar 37% dos casos de hepatite C diagnosticados entre trabalhadores da área da saúde7. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) 16.07.07 11:33:40 Casos brasileiros de infecção ocupacional pelo HCV já foram publicados. Mas, à semelhança do que é relatado em estudos internacionais, vários pesquisadores brasileiros também não encontraram uma prevalência aumentada de hepatite C entre os trabalhadores da área da saúde67-70. MEDIDAS DE PREVENÇÃO MEDIDAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA A prevenção da exposição a sangue ou outros materiais biológicos é a principal medida para que não ocorra a transmissão ocupacional dos patógenos de transmissão sangüínea nos serviços de saúde. Recomendações mais detalhadas sobre a prevenção da transmissão do HIV nos serviços de saúde foram publicadas pelos Centers for Diseases Control and Prevention (CDC) em 1985, sendo atualizadas em 1987 a partir da documentação sobre a possibilidade de transmissão do HIV por contato mucocutâneo com sangue e da constatação de que a infecção pelo HIV poderia ser desconhecida na maioria dos pacientes, com risco de exposição dos trabalhadores da área da saúde. Foi com base nessas conclusões que os CDC implementaram o conceito de precauções universais. O termo universais referia-se à necessidade da instituição das medidas de prevenção na assistência a todo e qualquer paciente, independentemente da suspeita ou do diagnóstico de infecções que pudessem ser transmitidas, como a infecção pelo HIV, em vez de precauções especiais usadas somente quando esses fluidos orgânicos fossem de pacientes com infecção conhecida por um patógeno de transmissão sangüínea. As precauções universais englobavam alguns conceitos já adotados nas recomendações prévias para prevenção da transmissão do HIV no ambiente de trabalho, como o uso rotineiro de barreiras de proteção (luvas, capotes, óculos de proteção e protetores faciais) quando o contato mucocutâneo com sangue ou outros materiais biológicos pudesse ser previsto. Incluíam ainda as precauções necessárias na manipulação de agulhas ou outros materiais cortantes para prevenir exposições percutâneas e os cuidados necessários de desinfecção e esterilização na reutilização de instrumentos de procedimentos invasivos71-72. Em 1996, os CDC-EUA publicaram uma atualização das práticas de controle de infecção hospitalar englobando a categoria de isolamento de substâncias corporais e as precauções universais no conceito de precauções básicas ou precauções padrão. Esse novo conceito está associado à prevenção do contato com todos os fluidos corporais, secreções, excreções, pele não íntegra e membranas mucosas de todos os pacientes, ao contrário das precauções universais, que eram associadas somente aos fluidos corporais que pudessem transmitir o HIV e outros patógenos de transmissão sangüínea73. A implementação das medidas de precauções padrão é uma importante intervenção, especialmente para prevenção de exposições mucocutâneas. Alguns trabalhos publicados demonstraram que a freqüência de exposição a sangue foi reduzida em mais de 50% quando os esforços foram direcionados à motivação para cumprimento das normas de precauções universais. Entretanto, nenhuma dessas medidas de comportamento alcançou de forma consistente uma redução satisfatória na freqüência de exposições percutâneas74-75. Por esse motivo, estratégias adicionais de intervenção são necessárias para prevenir exposições percutâneas. Nos últiTendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 23 23 mos anos, os estabelecimentos de saúde têm adotado como modelo de prevenção o conceito de hierarquia de controle, usado nas medidas de higiene e segurança no trabalho em indústrias. Na hierarquia de controle de exposições percutâneas, a primeira medida prioritária é eliminar ou reduzir o uso de agulhas e outros materiais perfurocortantes quando possível. Posteriormente, deve ser estabelecido o isolamento do risco do material perfurocortante através do uso das medidas de controle de engenharia. Quando essas estratégias não estão disponíveis ou não proporcionam proteção total, o foco deve ser direcionado para as medidas de práticas de controle de trabalho e uso de equipamentos de proteção individual76. Desde 1991, quando o Occupational Safety and Health Administration (OSHA) dos EUA publicou o documento sobre exposição ocupacional a patógenos de transmissão sangüínea, o foco das atividades de leis e normatizações tem sido a implementação da hierarquia de medidas de controle, o que incluiu uma grande atenção para a remoção dos materiais perfurocortantes através do desenvolvimento e do uso de medidas de controle de engenharia57. Em 2000 foi aprovada e publicada uma lei americana federal, Lei H.R.5178, denominada Needlestick Safety and Prevention Act que autorizou a revisão das normatizações do OSHA para exigir explicitamente o uso de materiais perfurocortantes com dispositivos de segurança77-78. Em uma das avaliações apresentadas antes publicação da lei, os dados sugeriam a possibilidade de prevenção, entre trabalhadores da área da saúde nos Estados Unidos, de pelo menos 25 casos ocupacionais de infecção pelo HBV e 16 casos de contaminação pelo HCV por ano através do uso de instrumentos com dispositivos de segurança. A eliminação do uso desnecessário de agulhas e as mudanças para práticas de trabalho mais seguras evitariam, adicionalmente, 21 e 19 casos anuais de hepatite B e 14 e 12 casos anuais de hepatite C, respectivamente59. No Brasil, no final de 2005, foi publicada pelo Ministério do Trabalho e Emprego uma nova norma regulamentadora – NR32 – Norma Regulamentadora de Segurança e Saúde no Trabalho em Serviços de Saúde. A NR-32 estabelece que deva ser assegurado no País o uso de materiais perfurocortantes com dispositivo de segurança, conforme cronograma ainda a ser estabelecido79. MEDIDAS DE PREVENÇÃO APÓS EXPOSIÇÃO A MATERIAL BIOLÓGICO As primeiras medidas recomendadas para prevenir a contaminação por patógenos de transmissão sangüínea referem-se aos cuidados imediatos que devem ser tomados no local em que ocorreu a exposição. Essas medidas incluem a lavagem exaustiva do local exposto, com água e sabão, em caso de exposições percutâneas ou cutâneas. Apesar de não haver nenhum estudo que demonstre o benefício adicional ao uso do sabão neutro, a utilização de soluções antissépticas degermantes é uma opção. A realização de uma leve expressão do local exposto é vista por muitos autores como forma de facilitar o sangramento espontâneo e a descontaminação, mas não há nenhum dado objetivo ou estudo que justifique essa atitude. A exposição de áreas mucosas deve ser abordada por lavagem exaustiva com água ou com solução salina fisiológica. A utilização de substâncias irritantes deve ser sempre evitada nas exposições percutâneas, cutâneas ou em membranas mucosas29. 23 16.07.07 11:33:40 PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO OCUPACIONAL DO HIV Desde o surgimento da aids a profilaxia anti-retroviral pós-exposição (PEP), como medida de prevenção da contaminação pelo HIV, foi motivo de diversos estudos clínicos e experimentais. Os resultados parciais encontrados em um estudo multicêntrico do tipo caso-controle, realizado nos Estados Unidos, na França e no Reino Unido, foram publicados no final de 1995. Os mesmos autores incluíram dados provenientes da Itália e, em 1997, publicaram os resultados finais28. Nesse estudo, 33 trabalhadores da área da saúde que se contaminaram após uma exposição percutânea ao HIV foram comparados com 679 trabalhadores que não soroconverteram após a exposição. Análises multivariadas usando regressão logística identificaram potenciais fatores de risco de gravidade da exposição. O uso do AZT foi associado a um efeito protetor, com uma razão de chances de 81% entre os indivíduos expostos que fizeram uso da medicação e não se contaminaram e aqueles que não fizeram uso do AZT e se contaminaram28. Por ser um estudo do tipo caso-controle, foi possível a determinação da razão de chances para os fatores de risco identificados na regressão logística mas não foi possível estimar o risco real da exposição com base na presença ou na ausência dos fatores. Essas estimativas só poderiam ser analisadas a partir de estudos do tipo coorte. A partir de todas as novas evidências (dados provenientes de estudos em animais, prevenção da transmissão vertical do HIV, estudo multicêntrico caso-controle de exposição ocupacional ao HIV), reconheceu-se haver evidência suficiente para recomendar o uso de quimioprofilaxia anti-retroviral após a exposição ocupacional associada a um risco elevado de transmissão do HIV. O objetivo da quimioprofilaxia com esquemas combinados de anti-retrovirais inclui não somente aspectos relacionados com a maior potência anti-retroviral, mas também a uma maior cobertura contra vírus resistentes, já que um número cada vez maior de pacientes faz uso de anti-retrovirais e a transmissão de vírus resistentes já foi demonstrada em diferentes situações. O uso crescente de medicamentos anti-retrovirais combinados para pacientes infectados pelo HIV tem implicações favoráveis e desfavoráveis na forma de proceder com os trabalhadores expostos ao risco ocupacional. O esquema antiretroviral combinado em um paciente infectado pode resultar em uma carga viral abaixo dos limites de detecção, sendo provável que o risco associado à contaminação do trabalhador da área de saúde exposto seja consideravelmente diminuído. Por outro lado, se a resposta do paciente ao esquema antiretroviral é incompleta e há persistência ou ressurgimento de viremia detectável, há maior probabilidade de exposição a um vírus resistente aos medicamentos utilizados pelo pacientefonte81-82. Situações de falha do esquema pós-exposição ocupacional ao HIV já foram relatadas em vários casos29. Apesar de ser aconselhável que a PEP seja prescrita por profissionais com experiência no uso de medicamentos anti-retrovirais e em transmissão do HIV, reconhece-se que esses especialistas podem não estar disponíveis, particularmente no momento imediato após a exposição. Portanto, estabeleceuse um regime padrão de medicamentos anti-retrovirais para ser iniciado imediatamente após a exposição, levando-se em conta os dados disponíveis sobre o risco da exposição, a potência anti-retroviral de cada droga, a toxicidade dos medicamentos disponíveis e a probabilidade de resistência das cepas virais do paciente-fonte a esses medicamentos29,83. 24 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 24 24 A indicação ou não de quimioprofilaxia requer a avaliação do risco da exposição, o que inclui o tipo de material biológico envolvido, a gravidade e o tipo da exposição, a identificação ou não do paciente-fonte e de sua condição sorológica anti-HIV e a condição clínica, imunológica e laboratorial do paciente-fonte identificado como infectado pelo HIV. Nas situações em que a sorologia anti-HIV do paciente-fonte não é disponível, recomenda-se a utilização de testes de realização rápida quando os resultados de testes imunoenzimáticos de rotina não puderem ser obtidos dentro de 24 a 48 horas após a exposição29-30,83. A quimioprofilaxia deve ser recomendada aos trabalhadores da área da saúde em exposições com risco significativo de contaminação pelo HIV. Exposições de alto risco necessitam de esquemas expandidos de medicamentos anti-retrovirais, com o uso de inibidores de protease ou efavirenz. Para exposições com menor risco, a quimioprofilaxia deve ser cogitada na presença de altos títulos virais no paciente-fonte. A PEP pode não ser justificada naquelas situações com risco insignificante de contaminação, nas quais o risco de efeitos tóxicos dos medicamentos ultrapassa o risco de transmissão do HIV29-30,83. A possibilidade de interações medicamentosas, de agravamento de condições predisponentes e do risco na gestação são complicações adicionais na quimioprofilaxia pós-exposição29-30,83. Estudos sobre o uso da quimioprofilaxia anti-retroviral demonstram que a ocorrência de efeitos adversos é freqüente, mas usualmente estes são leves e transitórios. Na maioria dos casos, os sintomas são efeitos gastrintestinais, cefaléia e fadiga. Porém, existem relatos raros da ocorrência de efeitos adversos graves, como pancitopenia, hiperglicemia e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente, anemia severa, hepatite (inclusive com necessidade de transplante hepático em um trabalhador de saúde nos EUA), neuropatia periférica, nefrolitíase, choque e convulsão29,83-84. PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO OCUPACIONAL DO VÍRUS DA HEPATITE B A vacina contra a hepatite B, disponível desde 1981, é uma importante medida pré-exposição de prevenção de hepatite B ocupacional entre trabalhadores da área da saúde. Idealmente a vacinação deverá ser feita antes da admissão nos serviços de saúde. Está indicada para todos aqueles que podem estar expostos a material biológico durante suas atividades, inclusive os que não trabalham diretamente na assistência ao paciente, como as equipes de higienização e de apoio29-30,85. A vacina contra hepatite B é extremamente eficaz (90% a 95% de resposta vacinal em adultos imunocompetentes) e segura. Os efeitos colaterais são raros e usualmente pouco importantes, tais como: dor discreta no local da aplicação, febre nas primeiras 48-72 horas após a vacinação; mais raramente, fenômenos alérgicos relacionados com alguns componentes da vacina; e anafilaxia. A gravidez e a lactação não são contraindicações para a utilização da vacina29,85. O esquema vacinal é composto por uma série de três doses com intervalos de zero, um e seis meses. É extremamente recomendável pesquisar os níveis de anti-HBs após a vacinação, especialmente para aqueles trabalhadores que estão mais diretamente envolvidos em atividades de exposição a sangue e materiais biológicos e em risco de acidentes com materiais perfurocortantes29,85-86. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) 16.07.07 11:33:40 Quando não há resposta vacinal adequada após a primeira série de vacinação, grande parte dos trabalhadores (até 60%) responderá a uma série adicional de três doses. Caso persista a falta de resposta, não se recomenda revacinação. Uma alternativa que deve ser considerada antes do início da segunda série do esquema vacinal, ou depois da comprovação de falta de soroconversão com seis doses da vacina (não respondedor), é a solicitação de HBsAg, para descartar a possibilidade de esses trabalhadores apresentarem infecção crônica pelo HBV e, portanto, não estarem apresentando “resposta vacinal”. O profissional de saúde não respondedor (sem resposta vacinal a duas séries com três doses cada) deve ser considerado como susceptível à infecção pelo HBV29-30. Como a imunidade adquirida com a vacinação é prolongada, não são recomendadas doses de reforço após o esquema vacinal completo em trabalhadores imunocompetentes29,85-87. As doses recomendadas variam conforme o fabricante do produto utilizado (de 10 a 40mcg de HBsAg/ml para adultos). Doses maiores são recomendadas para os trabalhadores que apresentem imunodeficiência e para os que apresentam insuficiência renal e se encontram em programas de diálise. A aplicação da vacina deverá ser realizada sempre por via intramuscular, em região de músculo deltóide, isso porque a aplicação em glúteos, comprovadamente, tem menor eficácia (menor frequência de detecção do anti-HBs) 29,85-87. Quando o esquema vacinal for interrompido, não há necessidade de reiniciá-lo. Trabalhadores que tenham feito somente a primeira dose deverão realizar a segunda logo que possível, e a terceira dose está indicada com um intervalo de pelo menos dois meses da dose anterior. Trabalhadores da área da saúde que tenham interrompido o esquema vacinal após a segunda dose deverão realizar a terceira dose da vacina tão logo seja possível. O aumento de intervalo entre a segunda e a terceira doses aumenta o título final de anticorpos29,85-87. A imunoglobulina hiperimune contra hepatite B (HBIG) também deve ser aplicada por via intramuscular. Ela fornece imu- nidade provisória por um período de três a seis meses após a administração. A gravidez e a lactação não são contra-indicações para a utilização da HBIG. Existe maior eficácia na profilaxia pós-exposição quando a imunoglobulina é utilizada dentro das primeiras 24 a 48 horas após o acidente e não existe benefício comprovado após uma semana da exposição. Efeitos adversos da imunoglobulina são raros e incluem febre, dor no local da aplicação e excepcionalmente reações alérgicas29-30,85. O tipo de profilaxia indicada após exposição ocupacional ao vírus da hepatite B será decidido em função do estado vacinal do trabalhador, da análise da resposta vacinal e da condição sorológica do paciente-fonte. PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO OCUPACIONAL DO VÍRUS DA HEPATITE C Não existe nenhuma medida específica eficaz para redução do risco de transmissão do vírus da hepatite C após exposição ocupacional. A única medida eficaz para eliminação do risco de infecção pelo vírus da hepatite C é a prevenção da ocorrência do acidente29,64. Evidências recentes têm sido publicadas sobre o benefício do tratamento da infecção aguda com antivirais na prevenção da evolução para doença crônica. O momento ideal para início da terapia ainda não está totalmente estabelecido. Como 15% a 25% dos casos de hepatite aguda irão evoluir com cura espontânea, o tratamento desses trabalhadores durante a fase aguda poderia expô-los desnecessariamente ao desconforto e a efeitos adversos do tratamento antiviral64,88-90. No Brasil, desde 2005 o Programa Nacional de Hepatites Virais do Ministério da Saúde recomenda o tratamento dos casos de hepatite C aguda91. Sugere-se que trabalhadores que tenham apresentado soroconversão para hepatite C sejam encaminhados para serviços de referência e com experiência no tratamento das hepatites virais29-30,63-64,88-92. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Collins CH, Kennedy DA. A review: microbiological hazards of occupational needlesticks and “sharps” injuries. J Appl Bacteriol 1987;62:385-402. Collins CH. Bacterial and other agents of blood-borne infections. In: Collins CH, Kennedy DA, ed. Occupational blood-borne infections. Cambridge: CAB International; 1997. p. 17-26. Jeffries DJ. Viral agents of blood-borne infections. In: Collins CH, Kennedy DA, ed. Occupational blood-borne infections. Cambridge: CAB International; 1997. p. 1-16. Tarantola A, Abiteboul D, Rachline A. Infection risks following accidental exposure to blood or body fluids in health care workers: A review of pathogens transmitted in published cases. Am J Infect Control 2006;34(6):367-375. World Health Organization The World Health Report 2002: Reducing Risks, Promoting Healthy Life. Geneve; 2002. Wilburn SQ, Eijkemans G. Preventing Needlestick Injuries among Healthcare Workers: A WHO–ICN Collaboration. Int J Occup Environ Health 2004;10:451-6. Prüss-Üstün A, Rapiti E, Hutin Y. Sharps injuries: Global burden of disease from shaps injuries to health-care workers. World Health Organization. Geneva, Switzerland: Environmental Burden of disease series No.3; 2003. p 1-39. Ippolito G, Puro V, Heptonstall J, Jagger J, De Carli G, Petrosillo N. Occupational human immunodeficiency virus infection in health care workers: worldwide cases through September 1997. Clin Infect Dis 1999;28:365-83. Do AN, Ciesielski CA, Metler RP, Hammett TA, Li J, Fleming PL. Occupationally acquired human immunodeficiency virus (HIV) infection: national case surveillance data during 20 years of the HIV epidemic in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24(2):86-96. Panlilio AL, Orelien JG, Srivastava PU, Jagger J, Cohn RD, Cardo DM; NaSH Surveillance Group; EPINet Data Sharing Network. Estimate of the annual number of percutaneous injuries among hospital-based healthcare workers in the United States, 1997-1998. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25(7):556-62. Health Protection Agency Centre for Infections & Collaborators. Occupational Transmission of HIV - Summary of Published Reports - Data to December 2002. London; March 2005. p. 1-39. Henderson DK. HIV-1 in health care setting. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, ed. Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. U.S.: Churchill Livingstone; 1995. 4th ed. p. 2632-56. Cardo DM, Bell DM. Bloodborne pathogen transmission in health care workers: risks and prevention strategies. Infect Dis Clin North Am 1997; 11: 331-46. Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 25 25 14. Jansen AC. Um novo olhar para o acidente de trabalho na enfermagem: a questão do ensino [Dissertação de Mestrado]. Ribeirão Preto: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo; 1997. 15. Napoleão AA. Causas de subnotificação de acidentes do trabalho: visão dos trabalhadores de enfermagem de um hospital do interior paulista [Dissertação de Mestrado]. Ribeirão Preto: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo; 1999. 16. Manso VF, Castro KF, Matos SM, Junqueira AL, Souza SB, Sousa MM, Martins RM, Teles SA. Compliance with hepatitis B virus vaccination and risk of occupational exposure to blood and other body fluids in intensive care department personnel in Brazil. Am J Infect Control 2003;31(7):431-4. 17. Toledo Jr ACC, Ribeiro FA, Ferreira FGF, Ferraz RM, Greco DB. Conhecimento, atitudes e comportamentos frente ao risco ocupacional de exposição ao HIV entre estudantes de medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Rev Soc Bras Med Trop 1999;32(5):509-15. 18. Reis JMB, Lamounier Filho A, Rampinelli CA, Soares ECS, Prado RS, Pedroso ERP. Training-related accidents during teacher-student-assistance activities of medical student. Rev Soc Bras Med 2004;37(5):405-8. 19. Ribeiro EJG. Estudo de acidentes de trabalho com trabalhadores de enfermagem de um hospital-escola do Distrito Federel [Dissertação de Mestrado]. Brasília: Universidade de Brasília; 2004. 20. Ribeiro PHV. Acidentes com material biológico potencialmente contaminado em alunos de um curso de Odontologia do interior do Estado do Paraná [Dissertação de Mestrado]. Ribeirão Preto: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo; 2005. 21. Basso M. Acidentes ocupacionais com sangue e outros fluidos corpóreos em profissionais de saúde [Dissertação de Mestrado]. São Paulo: Universidade de São Paulo; 1999. 22. Rapparini C, Saraceni V, Lauria LM, Barroso PF, Vellozo V, Cruz M, Aquino S, Durovni B. Occupational exposures to blood-borne pathogens among HCWs in an urban city in Brazil - 15,035 exposures reported. J Hosp Infec. No prelo. 23. Henderson DK, Fahey BJ, Willy M, Schmitt JM, Carey K, Koziol DE, Lane HC, Fedio J, Saah AJ. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) associated with clinical exposures. A prospective evaluation. Ann Intern Med 1990;113(10):740-6. 25 16.07.07 11:33:41 24. Gerberding JL. Incidence and prevalence of human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, and cytomegalovirus among health care personnel at risk for blood exposure: final report from a longitudinal study. J Infect Dis 1994;170:1410-7. 25. Baggaley RF, Boily MC, White RG, Alary M. Risk of HIV-1 transmission for parenteral exposure and blood transfusion: a systematic review and meta-analysis. AIDS 2006;20:805-12. 26. Bell D. Occupational risk of human immunodeficiency virus infection among health-care workers: an overview. Am J Med 1997;102(5B):9-15. 27. Gisselquist D, Upham G, Potterat JJ. Efficiency of Human Immunodeficiency Virus Transmission Through Injections and Other Medical Procedures: Evidence, Estimates, and Unfinished Business. Infect Control Hosp Epidemiol 2006;27:944-952. 28. Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, Srivastava PU, Marcus R, Abiteboul D, Heptonstall J, Ippolito G, Lot F, McKibben PS, Bell DM. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. Centers for Disease Control and Prevention Needlestick Surveillance Group N Engl J Med 1997;337:1485-90. 29. Centers for Disease Control and Prevention. ______. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR 2001;50(RR-11):1-54. 30. Rapparini C, Vitória MAA, Lara LTR. Recomendações para atendimento e acompanhamento de exposição ocupacional a material biológico: HIV e Hepatites B e C [online] 2004 [capturado em 29 jan. 2006]. Disponível em: URL: http://www. riscobiologico.org/resources/4888.pdf. 31. Castro KG, Lifson AR, White CR, Bush TJ, Chamberland ME, Lekatsas AM, Jaffe HW. Investigations of AIDS patients with no previously identified risk factors. JAMA. 1988;259(9):1338-42. 32. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiologic notes and reports Aids and HIV update: acquired immunodeficiency syndrome and human immunodeficiency virus infection among health-care workers. MMWR 1988;37(15):229-234. 33. Chamberland ME, Conley LJ, Bush TJ, Ciesielski CA, Hammett TA, Jaffe HW. Health care workers with AIDS: National surveillance update. JAMA 1991;266(24):3459-62. 34. Centers for Disease Control and Prevention. Table 7: Results of investigations of adult/ adolescents AIDS cases ever classified as risk not reported or Identified, through June 1997, United States. HIV/Aids Surveillance Report 1997;9(1):15. 35. Anonymous. Needlestick transmission of HTLV-III form a patient infected in Africa. Lancet 1984;2:1376-7. 36. Seabra Santos NJ, Carvalho Monteiro AL, Catapano Ruiz EA. The first case of AIDS due to occupational exposure in Brazil. Braz J Infect Dis 2002;6(3):140-1. 37. Brasil. Ministério da Saúde. Programa Nacional de DST/AIDS. Boletim Epidemiológico Aids e DST - Ano II - nº 1 - 01ª - 26ª de 2005 - semanas epidemiológicas - janeiro a junho de 2005. Brasília; 2005. 38. Rapparini C. Occupational HIV infection among health care workers exposed to blood and body fluids in Brazil. Am J Infect Control 2006;34(4):237-40. 39. Secretaria de Estado da Saúde do Rio Grande do Sul. Seção de Controle das Doenças Sexualmente Transmissíveis e da Aids. Boletim Epidemiológico AIDS [online] 2005 [capturado em 12 jun. 2006]. Disponível em: URL: http://www.saude.rs.gov.br/aids/ boletim_aids.php. 40. Shikata T, Karasawa T, Abe K, Uzawa T, Suzuki H, Oda T, Imai M, Mayumi M, Moritsugu Y. Hepatitis B e antigen and infectivity of hepatitis B virus. J Infect Dis 1977;136:571-6. 41. Werner BG, Grady GF. Accidental hepatitis-B-surface-antigen-positive inoculations: use of e antigen to estimate infectivity. Ann Intern Med 1982;97:367-9. 42. Leibowitz S, Greenwald L, Cohen I, Litwins J. Serum hepatitis in a blood bank worker. JAMA 1949;140:1331-3. 43. Lewis TL, Alter HJ, Chalmers TC, Holland PV, Purcell RH, Alling DW, Young D, Frenkel LD, Lee SL, Lamson ME. A comparison of the frequency of hepatitis-B antigen and antibody in hospital and nonhospital personnel. N Engl J Med 1973;289:647-51. 44. Denes AE, Smith JL, Maynard JE, Doto IL, Berquist KR, Finkel AJ. Hepatitis B infection in physicians: Results of a nationwide seroepidemiologic survey. JAMA 1978;239:210-2. 45. Snydman DR, Munoz A, Werner BG, Polk BF, Craven DE, Platt R, Crumpacker C, OuelletHellstrom R, Nash B, Grady GF et al. A multivariate analysis of risk factors for hepatitis B virus infection among hospital employees screened for vaccination. Am J Epidemiol 1984;120:684-93. 46. Hadler SC, Doto IL, Maynard JE, Smith J, Clark B, Mosley J, Eickhoff T, Himmelsbach CK, Cole WR. Occupational risk of hepatitis B infection in hospital workers. Infect Control 1985;6(1):24-31. 47. Gibas A, Blewett DR, Schoenfeld DA, Dienstag JL. Prevalence and incidence of viral hepatitis in health workers in the prehepatitis B vaccination era. Am J Epidemiol 1992;136:603-10. 48. Panlilio AL, Shapiro CN, Schable CA, Mendelson MH, Montecalvo MA, Kunches LM, Perry SW 3rd, Edwards JR, Srivastava PU, Culver DH et al. Serosurvey of human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, and hepatitis C virus infection among hospitalbased surgeons. Serosurvey Study Group. J Am Coll Surg 1995;180(1):16-24. 49. Mahoney FJ, Stewart K, Hu H, Coleman P, Alter MJ. Progress toward the elimination of hepatitis B virus transmission among health care workers in the United States. Arch Intern Med 1997;157(22):2601-5. 50. Focaccia R, Veronesi R, Takeda AK, Kimura RT, Focaccia MTC. Risco de contágio pelo vírus da hepatite B em funcionários hospitalares e imunidade naturalmente adquirida. Rev Assoc Med Bras 1986;32(7/8):111-4. 51. Coelho HSM, Artemenko SRT, Martins CN, Carvalho DM, Valente J, Rodrigues EC, Alves LS, Martins MLM. Prevalência da infecção pelo vírus B na comunidade hospitalar. Rev Soc Bras Med Trop 1990;23(2):71-6. 52. Azevedo MSP, Cardoso DDP, Martins RMB, Daher RR, Camarota SCT, Barbosa AJ. Rastreamento sorológico para hepatite B em profissionais de saúde na cidade de Goiânia – Goiás. Rev Soc Bras Med Trop 1994;27(3):157-62. 53. Fernandes JV, Braz RFS, Amato Neto FV, Silva MA, Costa NF, Ferreira AM. Prevalência de marcadores sorológicos do vírus da hepatite B em trabalhadores do serviço hospitalar. Rev Saúde Pública 1999;33(2):122-8. 54. Kuga CY, Khouri S, Figueiredo V, Lopes E, Silva AEB, Ferraz MLG. Ocorrência de hepatites virais em profissionais da área de saúde. Rev Bras Clin Ter 1999;25(3):98-104. 55. Pattison CP, Maynard JE, Berquist KR, Webster HM. Epidemiology of hepatitis B in hospital personnel. Am J Epidemiol 1975;101:59-64. 56. Guillen Solvas J, Luna del Castillo J, Maroto Vela MC, Cueto Espinar A, Galvez Vargas R. The risk of infection with hepatitis B virus in relation to length of hospital employment. J Hosp Infect 1987;9:43-7. 57. Occupational Safety and Health Administration. 29 CFR Part 1910.1030, occupational exposure to bloodborne pathogens; final rule. Fed Register 1991; 56: 64004-182. 58. Sepkowitz KA, Eisenberg L. Occupational Deaths among Healthcare Workers. Emerg Infect Dis 2005;11(7):1003-8. 59. United States General Accounting Office. Costs and Benefit Implications of Needlestick Prevention Devices for Hospitals (GAO-01-60R). Washington, DC; 2000. 26 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 26 26 60. Costa JM, Pasqualotto AC, Segat FM, Santos RP, Guillande S, Copette FR. Hepatitis B vaccination of heath care workers is not yet a reality Braz J Infect Dis 1997;1(5):248-55. 61. Mitsui T, Iwano K, Masuko K, Yamazaki C, Okamoto H, Tsuda F, Tanaka T, Mishiro S. Hepatitis C virus infection in medical personnel after needlestick accident. Hepatology 1992;16:1109-14. 62. Lanphear BP, Linnemann CC Jr., Cannon CG, DeRonde MM, Pendy L, Kerley LM. Hepatitis C virus infection in healthcare workers: risk of exposure and infection. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:745-50. 63. Puro V, Petrosillo N, Ippolito G, Italian Study Group on Occupational Risk of HIV and Other Bloodborne Infections. Risk of hepatitis C seroconversion after occupational exposure in health care workers. Am J Infect Control 1995;23:273-7. 64. Henderson DK. Managing occupational risks for hepatitis C transmission in the health care setting. Clin Microbiol Rev 2003;16(3):546-68. 65. Yazdanpanah Y, De Carli G, Migueres B, Lot F, Campins M, Colombo C, Thomas T, DeufficBurban S, Prevot MH, Domart M, Tarantola A, Abiteboul D, Deny P, Pol S, Desenclos JC, Puro V, Bouvet E. Risk Factors for Hepatitis C Virus Transmission to Health Care Workers after Occupational Exposure: A European Case-Control Study. Clin Infect Dis 2005;41:1423-30. 66. Jagger J, Puro V, De Carli G. Occupational transmission of hepatitis C. JAMA 2002;288:1469-70. 67. Artemenko SFT. Prevalência de anti-HCV em profissionais de saúde no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1996. 68. Martins RMB, Almeida VC, Vanderborght BOM, Brito JBA, Cardoso DDP, Pereira MS, Yoshida CFT. Prevalence of hepatitis C antibodies among health care workers at high risk for blood exposure. Rev Inst Med Trop São Paulo 1996;38(4):309-10. 69. Rozenbaum R. Estudo da prevalência e dos fatores de risco para infecção pelo vírus da Hepatite B e Hepatite C em profissionais da área de saúde [Tese de Doutorado]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1998. 70. Figueiredo ECQ, Cotrim HP, Tavares-Neto J. Frequência do vírus da hepatite C em profissionais da saúde: revisão sistemática da literatura. Gastroenterol Endosc Dig 2003; 22(2):53-60. 71. Centers for Diseases Control. Recommendations for preventing transmission of infection with T-lymphotropic virus type III/ lymphadenopathy-associated virus in the workplace. MMWR 1985;34(45):682-6,691-5. 72. Centers for Diseases Control. Recommendations for prevention of HIV transmission in health-care settings. MMWR 1987;36(02):1S-18S. 73. Garner JS, the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for Isolation Precautions in Hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17(1):53-80. 74. Fahey BJ, Koziol DE, Banks SM, Henderson DK. Frequency of nonparenteral occupational exposure to blood and body fluids before and after universal precautions training. Am J Med 1991;90:145-53. 75. Wong ES, Stotka JL, Chinchilli VM, Williams DS, Stuart G, Markowitz SM. Are universal precautions effective in reducing the number of occupational exposures among health care workers? JAMA 1991;265:1123-8. 76. Centers for Disease Control and Prevention. Workbook for Designing, Implementing, and Evaluating a Sharps Injury Prevention Program [online] 2004 [capturado em 22 set. 2006]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/sharpssafety/. 77. United States Congress. Needlestick Safety and Prevention Act. H.R. 5178. Washington, DC; 2000. (Pub. L. 106–430, 114 Stat. 1901, November 6, 2000). 78. Occupational Safety and Health Administration. 29 CFR Part 1910.1030, Occupational Exposure to Bloodborne Pathogens; Needlesticks and Other Sharps Injuries; Final rule. Fed Register 2001; 66(12): 5317-5325. 79. Brasil. Ministério do Trabalho e Emprego. Portaria no 485, de 11 de novembro de 2005. Aprova a Norma Regulamentadora no 32 – Segurança e Saúde no Trabalho em Estabelecimentos de Saúde. Diário Oficial [da República Federativa do Brasil]. Brasília, 16 nov. 2005; Seção 1, v. 219, p.80-94. 80. Saag MS. Candidate antiretroviral agents for use in postexposure prophylaxis. Am J Med 1997;102(5B):25-31. 81. Beltrami EM, Cheingsong R, Heneine WM, Respess RA, Orelien JG, Mendelson MH, Stewart MA, Koll BS, Sulis CA, Cardo DM, Occupational HIV Exposure Study Group. Antiretroviral drug resistance in human immunodeficiency virus-infected source patients for occupational exposures to healthcare workers. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:724-30. 82. El-Far F, Medeiros EA, Gasparoto CT, Diaz RS. Antiretroviral drug resistance among patients with human immunodeficiency virus who act as sources or potential sources in occupational accidents involving healthcare workers. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26(9):782-8. 83. Centers for Diseases Control and Prevention. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR 2005;54(RR-09):1-17. 84. Wang SA, Panlilio AL, Doi PA, White AD, Stek M Jr, Saah A. Experience of healthcare workers taking postexposure prophylaxis after occupational HIV exposures: findings of the HIV Postexposure Prophylaxis Registry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21(12):7805. 85. Mast E, Mahoney F, Kane M, Margolis H. Hepatitis B Vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA, ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 2004. p. 299-337. 86. Puro V, De Carli G, Cicalini S, Soldani F, Balslev U, Begovac J, Boaventura L, Campins Marti M, Hernandez Navarrete M, Kammerlander R, Larsen C, Lot F, Lunding S, Marcus U, Payne L, Pereira A, Thomas T, Ippolito G. European recommendations for the management of healthcare workers occupationally exposed to hepatitis B virus and hepatitis C virus. Euro Surveill 2005;10(10):260-4. 87. McMahon BJ, Bruden DL, Petersen KM, Bulkow LR, Parkinson AJ, Nainan O, Khristova M, Zanis C, Peters H, Margolis HS. Antibody levels and protection after hepatitis B vaccination: results of a 15-year follow up. Ann Intern Med 2005;142:333-41. 88. Chung RT. Acute hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl1):S14-7. 89. Wiegand J, Buggisch P, Boecher W, Zeuzem S, Gelbmann CM, Berg T, Kauffmann W, Kallinowski B, Cornberg M, Jaeckel E, Wedemeyer H, Manns MP. Early monotherapy with pegylated interferon alpha-2b for acute hepatitis C infection: The HEP-NET acute-HCV-II study. Hepatology 2006;43(2):250-6. 90. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat 2006;13(1):34-41. 91. Brasil. Ministério da Saúde – Secretaria de Vigilância em Saúde – Programa Nacional de Hepatites Virais. Nota Técnica – Tratamento da Hepatite C aguda. Brasília, 3 de julho de 2005. 92. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santantonio T, Mayer J, Zankel M, Pastore G, Dietrich M, Trautwein C, Manns MP; German Acute Hepatitis C Therapy Group. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26) 16.07.07 11:33:41 DESTAQUES DO CROI 2007 ANTAGONISTAS DO CCR5 Ricardo Sobhie Diaz É sabido que o HIV explora vários fatores celulares nas etapas de seu ciclo replicativo. A identificação destes co-fatores celulares importantes para a replicação do HIV podem se tornar alvos de intervenção para novos agentes anti-retrovirais. Foram apresentados dados sobre a capacidade no controle da replicação viral do inibidor de CCR5 maraviroc em pacientes com falha anti-retroviral prévia [Nelson e cols; Lalezari e cols]. Os medicamentos que utilizam como alvo os co-receptores para a entrada do HIV constituem-se em um artifício importante para controle da replicação viral por tratar-se de uma nova classe de anti-retrovirais agindo em uma etapa precoce do ciclo replicativo do HIV. Desta forma, pacientes com vírus resistentes aos inibidores de transcriptase reversa e ou protease não teriam por este motivo o comprometimento da ação a esta nova classe. Além disto, sempre houve a preocupação de que agentes que interfiram com fatores ou funções celulares possam ter um papel deletério para com o hospedeiro. Entretanto, é sabido que alguns indivíduos não expressam o CCR5. Estas pessoas apresentam a deleção de 35 nucleotídeos no alelo que codifica este receptor de forma homozigota (também conhecidos como delta-32), sendo que estas pessoas não apresentam nenhum comprometimento óbvio para a sua saúde. [Liu e cols] Nelson M, Fatkenheuer G, Konourina I, et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic, ARTexperienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1 in Europe, Australia, and North America: 24-week results. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 104aLB. Lalezari J, Goodrich J, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic ART-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b/3 study in the US and Canada. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 104bLB. Liu R, Paxton WA, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell. 1996;86:367-377. Inibidores da Integrase. Foram apresentados nesta reunião resultados de pesquisa de dois inibidores de integrase diferentes no tratamento de indivíduos com extensa resistência aos inibidores atuais. [Cooper e cols, Steigbigel e cols, Markowitz e cols, Zolopa e cols] Estes compostos demonstraram uma excelente atividade no controle da viremia destes pacientes e o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos é extremamente importante no manuseio da infecção. O Raltegravir (MK-0518) da Merck reduziu a carga viral para menor do que 50 cópias/ml em aproximadamente 2/3 dos indivíduos altamente experientes e resistentes a anti-retrovirais, de acordo com a análise preliminar dos resultados dos estudos BENCHMRK-1 e 2. O BENCHMRK-1 incluiu 350 participantes na Europa, Ásia e Peru enquanto o BENCHMRK-2 incluiu 349 participantes na América do Norte e do Sul. Entre as semanas 16 e 24 do estudo, aproximadamente duas vezes mais pacientes usando Raltegravir obtiveram carga viral indetectável quando comparado aos participantes do braço controle com placebo. Isto significou 61-62% e 33-36% com carga viral inferior a 50 cópias/ml nos braços com Raltegravir e controle nos estudos BENCHMRK1 e 2 respectivamente (p < 0.001). Os ganhos de CD4 foram 2 a 3 vezes maiores nos braços de estudo quando comparados ao controle (p < 0.001). Os dados também demonstraram que 90% dos pacientes que receberam raltegravir com darunavir ou enfuvirtida atingiram uma carga viral abaixo das 400 cópias/ml após 16 semanas, comparativamente a 74% que não receberam nem darunavir nem enfuvirtida (T-20). Apesar dos dados de resistência ainda serem escasso, aparentemente existem duas vias mutacionais para resistência ao raltegravir: a do N155H e Q148K/R/H. Não existe, entretanto resistência cruzada com nenhuma outra classe de anjti-retrovirais. Cooper D et al. Results from BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 105aLB, 27th February, 2007. Steigbigel R et al. Results from BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, abstract 105bLB, 27th February, 2007. Zolopa A, Mullen M, Berger D, et al. The HIV integrase inhibitor GS-9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 143LB 27 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 27 27 16.07.07 11:33:42 Markowitz M et al. Potent antiviral effect of MK-0518, novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment -naïve HIV-1 infected patients. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract THLB0214, 2006. Etravirine Os resultados do estudo TMC125-223 demonstraram a atividade do etravirini entre pacientes com ampla resistência aos ITRNN e IPs. O Etravirini é uma droga que foi exclusivamente desenha para cepas de HIV resistentes aos ITRNN. Este estudo comparou o desempenho do etravirini com base otimizada versus um tratamento em grupo controle também otimizado por fenotipagem virtual. O estudo também explorou as doses de 800 e 400 mg e a queda de carga viral após 24 semanas foi de 1.18 e 1.04 log10 copias/ml respectivamente versus 0.19 log10 copias/ml no grupo controle (p < 0.05). Com relação aos testes de resistência aos ITRNN neste estudo, a média de fold change no EC50 (concentração efetiva máxima na inibição de 50% das cepas in vitro) foi de 1,7 para o etravirini comparado com 40 para o efavirenz e 60 para a nevirapina. Para que houvesse um fold change superior a 10 foram necessárias a combinação de pelo menos quatro mutações entre as K101P, V179E, Y181I, Y181V, G190S, e M230L, normalmente associadas a Y181C. Fold change superior a 10 ocorreu somente em 12% dos pacientes. Portanto, aparentemente o etravirini retém atividade e deve ser efetivo mesmo na presença mutações múltiplas aos ITRNN. Vingerhoets J et al. Effect of baseline resistance on the virologic response to a novel NNRTI, TMC125, in patients with extensive NNRTI and PI resistance: analysis of study TMC125-223. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 154, 2006. Patogênese Na área da patogênese aplicada à clínica, grande parte do foco da reunião se deu em torno do papel da ativação imune e progressão da doença. Os lentivírus patogênicos são caracterizados por alto índice de replicação viral, eliminação/reposição (turnover) elevada de linfócitos e eventualmente a depleção de CD4. É interessante notar que o SIV não é patogênico ao macaco que é seu hospedeiro natural apesar do alto turnover de CD4. [Lackner e Veazey] Outro fator bastante explorado foi o do papel do comprometimento da integridade da barreira mucosa determinada nos períodos iniciais da infecção. [Brenchley e cols.] Como resultado da replicação viral progressiva no trato gastrintestinal, ocorrerá translocação bacteriana progressiva com aumento dos níveis de LPS no plasma que culminará com aumento da ativação celular. Além disto, a intervenção com HAART nestas fases precoces da infecção pelo HIV não são suficientes para redução significativa da translocação bacteriana. É interessante também notar, que quando o SIV infecta o sooty mangabeys que é seu hospedeiro natural e onde o SIV é não patogênico, não há evidencia de translocação bacteriana. Estas hipóteses se confirmando verdadeiras, intervenções que bloqueiem a translocação nas fases iniciais da infecção podem ajudar no controle da progressão da doença. Outros dados apresentados nesta reunião também confirmam o conceito de que produtos bacterianos presentes no hospedeiro possam induzir ativação celular e correlatos da progressão da doença, pela interação com imunidade inata (toll like receptors) [Funderburg e cols, Thibault e cols.] Por outro lado, a inabilidade do hospedeiro em reduzir a ativação celular relacionada à célula T pode contribuir para a citopatogenicidade neste hospedeiro [Silvestri e cols]. Ficou claro, portanto, que o entendimento das bases da ativação celular causada na presença dos lentivirus pode ser crítica para o desenho de intervenções capazes de minimizar a progressão da infecção em indivíduos infectados. Lackner AA, Veazey RS. Current concepts in AIDS pathogenesis: insights from the SIV/macaque model. Annu Rev Med. 2007;58:461-476. Brenchley J, Price D, Schacker T, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 65. Funderburg N, Luciano A, Jiang W, Sieg S, Lederman M. Microbial products that bind toll-like receptors promote T-cell activation and turnover -- a model for HIV immunopathogenesis. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 304. Thibault S, Tardif M, Tremblay M. TLR stimulation increases HIV-1 replication in memory CD4+ T cells. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 227. Silvestri G. Understanding the benign nature of SIV infection in natural hosts: implications for AIDS pathogenesis. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 158. 28 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 28 28 16.07.07 11:33:42 Resumo de Teses Colares, Jeová Keny Baima Orientador: Fonseca, Benedito Antônio Lopes. Estudo comparativo de esquemas anti-retrovirais utilizando efavirenz ou lopinavir-ritonavir no tratamento inicial de pacientes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana, 2007. 158p. Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP – Departamento de Clínica Médica Resumo Deste seu reconhecimento, há 25 anos, a infecção pelo HIV se tornou um dos maiores desafios de saúde pública enfrentados pela humanidade. O desenvolvimento da terapia anti-retroviral foi um dos avanços mais significativos para o controle da pandemia, resultando em queda expressiva na morbimortalidade. Porém, esta abordagem possui limitações relacionadas à toxicidade das drogas, dificuldade na adesão, falha terapêutica e emergência de resistência viral aos medicamentos. Atualmente existem 22 drogas disponíveis e 4 classes terapêuticas. Entretanto, não há consenso acerca da combinação de drogas ideal para iniciar o tratamento. Esse estudo tem como objetivo comparar esquemas terapêuticos baseados nas drogas efavirenz ou lopinavir, atualmente consideradas preferenciais para o tratamento inicial, quanto à sua resposta virológica, imunológica e perfil de toxicidade. Com este objetivo, realizamos um estudo prospectivo, aberto e randomizado, incluindo pacientes infectados pelo HIV, virgens de tratamento, idade superior a 18 anos, contagem de linfócitos T CD4+ inferior a 350 células/mm3 e carga viral superior a 5000 cópias/mL. Os esquemas terapêuticos consistiam em zidovudina e lamivudina, associadas ao efavirenz ou lopinavir. A resposta virológica foi avaliada pela proporção de pacientes que obteve carga viral inferior a 400 cópias/mL na 24ª semana de tratamento e inferior a 50 cópias/mL na semana 48. A resposta imunológica foi avaliada pela elevação dos níveis de linfócitos CD4+ na semana 24 e 48. O perfil de toxicidade foi avaliado pela freqüência de eventos adversos e alterações laboratoriais. Entre setembro de 2004 e maio de 2006 foram avaliados 66 pacientes, sendo 43 deles incluídos no estudo. Destes, 39 participantes já alcançaram a semana 24 de acompanhamento, enquanto somente 26 atingiram a semana 48. Os grupos de pacientes apresentavam características basais semelhantes, quanto à idade, sexo, mediana de CD4 e carga viral. Na avaliação da resposta virológica, pela análise intention-to-treat, 90% dos pacientes que utilizaram efavirenz, atingiram o objetivo da semana 24, enquanto no subgrupo que utilizou lopinavir foram 68% (p=0,18). O objetivo da semana 48 foi obtido por 85% dos pacientes que utilizaram efavirenz, enquanto no subgrupo que utilizou lopinavir foram 69% (p=0,61). Na análise on-treatment estas proporções foram respectivamente 95 versus 93% (p=0,84) e 100 versus 90%. O ganho médio de linfócitos T CD4+ no grupo que utilizou efavirenz foi de 117,5±96,1 células/mm3 na semana 24 e 206,9±149,8 na semana 48, enquanto no grupo que utilizou lopinavir foi, respectivamente, 184,8±131,8 (p=0,0330) e 221,3±65,4 (p=0,4422). As duas drogas foram bem toleradas, não sendo necessário interromper seu uso em nenhum paciente. A evolução dos níveis de colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos, glicemia e enzimas hepáticas, foi semelhante nos dois grupos. Um número maior de pacientes perdeu o acompanhamento no grupo do lopinavir (dois óbitos e três abandonos) que no grupo do efavirenz (um óbito e um abandono). Os dados sugerem resposta virológica superior com o uso do efavirenz e resposta imunológica superior com o uso de lopinavir. Houve maior número de perdas no grupo do lopinavir. Ambas as drogas apresentaram um bom nível de segurança. Fernanda Cristina Ferreira Orientador: Lucia Yasuko Izumi Nichiata As condições que levam as mulheres soropositivas ao HIV/ AIDS a abrir a privacidade de suas informações às equipes do programa saúde da família Universidade de São Paulo Resumo A aids é uma doença infecciosa que aparece na década de 1980. Desde sua descoberta até os dias atuais houve mudanças nas características das pessoas infectadas. Uma dessas mudanças foi a feminização. As mulheres devido às questões de gênero possuem singularidades na forma do enfrentamento da doença. O acompanhamento das mulheres infectadas pelo HIV é realizado principalmente, por serviços especializados de saúde. Depois da criação do Programa Saúde da Família, em 1994, e o incentivo às ações de promoção à saúde e prevenção do HIV na atenção básica, torna-se de suma importância a discussão de temas sobre bioética no caso da aids no PSF. O PSF adentra as residências das famílias e tem uma relação de maior proximidade com a comunidade, e incorpora um novo trabalhador que é o Agente Comunitário de Saúde. É a mulher infectada pelo HIV que tem o direito de decidir a quem, como, onde e quando a informação sobre sua soropositividade deve ser revelada. Este estudo teve como objetivos descrever em que condições as mulheres infectadas pelo HIV abrem sua privacidade em relação a informação sobre o diagnóstico de soropositividade a familiares, amigos e vizinhos; e identificar quais as motivações para abrir a privacidade de informações para a equipe de PSF das mulheres infectadas pelo HIV/AIDS. Trata-se de um estudo descritivo de natureza qualitativa, com enfoque bioético, realizado no Município de São Paulo, com mulheres em acompanhamento em um serviço especializado em DST/AIDS e cadastradas por uma equipe de PSF. Verificouse neste estudo que as mulheres infectadas pelo HIV/AIDS revelam a sua condição de soropositividade a família, amigos e vizinhos quando há identificação com outro soropositivo, pressão de outros, confiança depositada em uma relação, vontade de busca de apoio, preocupação com possível transmissão do vírus ao parceiro, quando houve experiências positivas de apoio, e quando não consegue mentir quando questionada 29 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 29 29 16.07.07 11:33:42 sobre sua soropositividade. E não revelam quando há medo do preconceito, medo de ex-parceiros, medo de se expor, houve experiências negativas como falta de apoio, rejeição e disseminação da informação, foi estabelecido uma pacto de silêncio, não querem que sintam pena, há medo de que a relação mude, envolve filhos menores de idade, preferem guardar para si e quando utilizam estratégias para manter o segredo. As mulheres abrem a privacidade do diagnóstico para a equipe de PSF quando o diagnóstico de soropositividade foi feito na própria unidade, quando ela sente que é melhor atendida no PSF por ser portadora do HIV, tem vínculo com os profissionais do PSF como se fossem familiares, confiam nos profissionais do PSF, sentem que os profissionais não sentem pena. E, não revelam quando a atitude inadequada do profissional gerou medo e insegurança quando comunicou à usuária o diagnóstico, acham que o PSF está ligado ao cuidado de pessoas com doenças graves e acamados, não confiam nesses profissionais por medo de quebra do sigilo,e já possuem todo suporte assistencial no SAE. Fabio Alberto de Molfetta Orientador: Alberico Borges Ferreira da Silva Planejamento de quinonas com atividade tripanossomicida Data da Defesa 01/03/2007 Universidade de São Paulo Resumo Desde a identificação do vírus da imunodeficiência humana (HIV, do inglês Human Immunodeficiency Virus) como agente causador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS do inglês Acquired Immunodeficiency Syndrome), a busca para tratamentos seguros e eficazes contra o HIV transformou-se no principal foco para a descoberta de uma nova droga em todo o mundo. A AIDS aparece como um dos principais problemas de saúde pública para as próximas décadas, onde será o maior determinante de mortalidade na faixa etária entre 20 e 50 anos em praticamente todos os países do mundo. Tendo como objetivo relacionar a atividade de compostos biflavonóides antiHIV-1 com algumas de suas propriedades moleculares, serão utilizados métodos de Mecânica Molecular e Química Quântica. O método de cálculo semi-empírico AM1 foi empregado para calcular um conjunto de propriedades moleculares dos 14 compostos biflavonóides com atividade anti-HIV-1. A seguir utilizar-se-á métodos estatísticos com a finalidade de separar os 14 compostos em duas classes, ativos e não ativos, de forma que se relacione qual as propriedades, dentre as calculadas, são responsáveis pela atividade dos compostos biflavonóides estudados. As técnicas estatísticas utilizadas foram a Análise de Componentes Principais (PCA: Principal Components Analysis), Análise Hierárquica de Agrupamentos (HCA: Hierarquical Clusters Analysis) e Análise de Discriminates por Passos (SDA: Stepwise Discriminant Analysis). Os estudos com PCA, HCA, e SDA mostraram que as variáveis HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital - Orbital Molecular Ocupado de Maior Energia), LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital ? Orbital Molecular Desocupado de Menor Energia), e Área superficial são responsáveis pela separação dos compostos com alta e baixa atividade anti-HIV-1. O comportamento destas três propriedades pode ser útil na tentativa de se obter outros compostos biflavonóides com elevada atividade inibidora anti-HIV-1. Agdemir Waléria Aleixo Análise de polimorfismo do gene pol em isolados de HIV-1 de pacientes residentes no estado de Minas Gerais e em falha terapêutica no período de 2002 a 2004. Tese (Doutorado) Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia. Programa de Pós-graduação do Departamento de Genética.2007 Resumo Várias mutações relacionadas à resistência aos ARVs tem sido descritas em indivíduos infectados pelo subtipo B do HIV-1, tratados com terapia antiretroviral altamente potente (HAART). O desenvolvimento da resistência aos anti-retrovirais é uma conseqüência inevitável da supressão incompleta da viremia plasmática, constituindo um grande obstáculo para o sucesso do tratamento. Para investigar os perfis de mutações relacionadas à resistência aos ARVs assim como a distribuição de subtipos de HIV no Estado de Minas Gerais, Brasil, amostras de sangue total de 367 pacientes infectados pelo HIV-1, em tratamento ARV e em falha terapêutica foram coletadas durante os anos de 2002 a 2004 no Laboratório de Imunologia e Biologia Molecular da RENAGENO na Faculdade de Medicina/UFMG. Para o exame de genotipagem foi utilizado o kit diagnóstico ViroSeqTM Genotyping System (Celera Diagnostic-Abbott, US). A análise filogenética do HIV foi baseada na região pol (genes da protease e transcriptase reversa) e encontramos uma grande proporção de subtipo B nos pacientes de Minas Gerais. Freqüências de 77,1% e 19,6% foram obtidas para os subtipos B e F, respectivamente. A freqüência de mosaicos B/F ou F/B foi 2,7%. O perfil genotípico de resistência associado aos inibidores da RT mostrou alta freqüência da mutação no códon 215, seguindo dos códons 184 e 41. A mutação K103N foi a mais prevalente para os inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e as mutações relacionadas à resistência aos inibidores de protease mais freqüentes foram nos resíduos 63, 36 e 10. Além disso, identificamos a presença do subtipo K em dois pacientes (0,5%), contendo mutações de resistência. Houve clara associação entre subtipos de HIV e mutações de resistência: na RT, mutações nos códons 62, 118, 190 e 210 foram associadas ao subtipo B. Mutações nas posições 73, 71 e 77 da protease foram associadas ao subtipo B enquanto que nas posições 20 e 36, foram associadas ao subtipo F. A manutenção do programa de análise genotípica do HIV para pacientes em falha terapêutica está sendo importante para o monitoramento da resistência e uso da terapia HAART, além de possibilitar o estudo de epidemiologia molecular do HIV e de prevalência de subtipos no Brasil. 30 Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 30 30 16.07.07 11:33:42
Documentos relacionados
livro do Curso - 2013 - Universidade de Lisboa
Estudo multicêntrico, randomizado (78 centros em 15 países), aberto, desenhado para demonstrar a não inferioridade da TARV, em primeira linha, com raltegravir (RAL) + darunavir/ritonavir (DRV/r) ve...
Leia mais