Volume 2 - Edição N° 2 Saiba mais

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Volume 2 - Edição N° 2 Saiba mais
Vol
ume2-Númer
o2-2007
Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 2 - Número 2 - 2007
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul.
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará
Esper George Kallas – Universidade Federal de São Paulo
Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto USP
Jorge Simão do Rosário Casseb – Médico Pesquisador do Laboratório de Imunologia 56 – LIM56 – Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
ÍNDICE
DARUNAVIR ..................................................................................................................................................................................................... 5
Gilberto Turcato Junior
CO-INFECÇÃO HIV-HTLV ...................................................................................................................................................................................9
HIV-HTLV CO-INFECTION
Carlos Brites, Camila Cosmo, Adriano Oliveira
EPIDEMIOLOGIA DA CO-INFECÇÃO HIV E HCV .......................................................................................................................................... 12
HCV AND HIV CO-INFECTION EPIDEMIOLOGY
Elkin Hernán Bermúdez-Aza, Esper Georges Kallás
EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL AO HIV E AOS VÍRUS DAS HEPATITES B E C
ENTRE TRABALHADORES DA ÁREA DA SAÚDE.......................................................................................................................................... 19
OCCUPATIONAL EXPOSURES TO HIV, HEPATITIS B VIRUS (HBV) AND HEPATITIS C VIRUS AMONG HEALTH CARE WORKERS
Cristiane Rapparini
DESTAQUES ................................................................................................................................................................................................... 27
RESUMO DE TESES ....................................................................................................................................................................................... 29
Atha Comunicação & Editora
Planejamento Editorial, Diagramação e Produção Gráfica
Rua Machado Bittencourt, 190 - Cep: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel: 55-11-5087-9502 - Fax: 55-11-5579-5308
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EDITORIAL
Caro leitor
O artigo produzido pelo Dr Turcato nesta edição revisa dados recentes de um novo inibidor da protease, o darunavir.
Este artigo chega convenientemente no momento em que esta nova e promissora droga recebe a aprovação da ANVISA
para sua comercialização no Brasil. Esta perspectiva sobre o tratamento anti-retroviral do “futuro” nos remete à questão
sobre a sustentabilidade de nosso Programa Nacional, que custeia todas as drogas anti-retrovirais e boa parte dos testes
relacionados, para os pacientes que vivem no Brasil. A pergunta que redunda entre os trabalhadores da área de saúde
e na sociedade é se realmente vale a pena em um país em desenvolvimento como o nosso, o gasto de tanto dinheiro
com uma única patologia: a infecção pelo HIV. Claro que o que responderia a esta pergunta seria um estudo de custo
efetividade bem conduzido. Entretanto, a premissa maior seria a de que nesta área, cada centavo gasto refletiria em uma
economia financeira no futuro. Mas até onde podemos ou devemos ir? Devemos realmente incorporar todas as drogas
novas no “topo” das drogas já disponíveis? Qual é este limite? Temos além do darunavir, a possibilidade da incorporação
do Tipranavir, outro inibidor de protease para vírus resistentes, os Inibidores de CCR5, como o maraviroc e vicriviroc,
o raltegravir, que é o novo inibidor de integrase e o etravirini, inibidor não análogo aos nucleosídeos desenhado para
vírus com mutações para esta classe. Todas essas novas drogas são altamente eficientes, com posologia atraente e
com poucas exceções, menor incidência de efeitos colaterais. Isto sem falar na complexidade e no custo da enfuvirtida,
inibidor de fusão, que normalmente acompanha estas drogas novas na terapia de resgate.
É possível que o futuro não seja tão complicado assim. As evidências apontam que o tratamento com inibidores de
protease com ritonavir em pacientes virgens desta classe levará a uma resposta sustentada com pouquíssima, se é
que com alguma, seleção de resistência na protease. Esta perspectiva no primeiro resgate de pacientes falhando a
esquema com inibidor de transcriptase não análogos ou mesmo como terapia inicial poderá minimizar a necessidade de
muitas drogas novas para o resgate. Mas enquanto isto, estaremos lidando com uma parcela considerável de pessoas
que “herdou” resistência ampla aos anti-retrovirais existentes e que necessitam de novas opções. O desafio consiste
em incorporar estas novas opções de forma racional e não perdulária. No caso do darunavir, deve-se discutir o melhor
momento para sua prescrição e a possibilidade real de seu uso sem a enfuvirtida em alguns casos. No caso específico
da enfuvirtida, os nosso mais de 10.000 pacientes em tratamento também merecem uma reavaliação. Provavelmente
deveríamos ser mais permissivos a sua prescrição e mais rígidos com a sua retirada no caso da falha virológica. No
momento atual, onde se observa o aumento da mortalidade entre pacientes com falha virológica aos anti-retrovirais,
o benefício mesmo que transitório de uma droga ativa pode salvar vidas. Entretanto, no caso da enfuvirtida, é muito
clara a inexistência de atividade residual e rápida emergência de resistência, e esta droga deveria ser suspensa nos
pacientes onde a viremia persiste a despeito do seu uso. Este tipo de racionalização do tratamento poderia permitir o
uso da enfuvirtida para novos pacientes sem ônus tão evidente para quem paga as contas: o governo.
Por fim, é importante a incorporação de novas opções, mesmo que caras, em qualquer setor da saúde. É importante
em um país onde ainda se padece de falta de atendimento básico em algumas localidades, que se tenha também a
perspectiva de realizar um transplante de coração/pulmão, por exemplo. Estas perspectivas mantêm a nossa esperança
como cidadãos.
Ricardo Sobhie Diaz
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DARUNAVIR
Gilberto Turcato Junior
Medico/Pesquisador da Disciplina de Infectologia
Medico Referencia em Genotipagem do Programa Nacional de DST/AIDS
RESUMO
Um número crescente de pacientes infectados pelo HIV com tratamento pregresso extenso tem resultados limitados ao tratamento anti-retroviral disponível atualmente. Há, portanto, necessidade de novas drogas ativas para um resultado antiviral
sustentado.
O darunavir é um novo inibidor de protease com forte afinidade ao seu sítio de ligação que foi aprovado para uso clínico para
compor o tratamento anti-retroviral de pacientes adultos com falha terapêutica, inclusive aos outros inibidores de protease
disponíveis. Sua rápida aprovação para uso clínico se seguiu aos resultados bastante favoráveis na análise conjunta de 131
pacientes na 24ª semana por dois estudos randomizados, multicêntricos, fase 2b, comparando darunavir /ritonavir a uma associação de inibidores de protease otimizada por fenotipagem caso a caso. Tais resultados foram posteriormente confirmados
pela análise do mesmo grupo de pacientes na 48ª semana.
O darunavir, associado ao ritonavir, é apresentado como uma opção para compor esquemas de tratamento de adultos com falha
terapêutica pregressa.
Palavras chave: Darunavir, Inibidores da protease, Falha anti-retroviral, Resistência anti-retroviral, Estudos clínicos
ABSTRACT
A growing number of HIV-infected treatment-experienced patients have limited performance to the current available antiretroviral
treatment. Newer active drugs are extremely necessary to obtain a sustained viral suppression in salvage therapy.
Darunavir is a new high affinity protease inhibitor that was approved to be used in treatment-experienced adults, such as those
with strains resistant to more than one protease inhibitor. Its accelerated approval in 2006 was based on favorable 24-week results
from the POWER studies for safety and efficacy. POWER 1 and 2 enrolled 131 patients in randomized, multicentric, phase 2b, comparative studies between darunavir/ritonavir and an optimized background regimen by phenotypic analysis. Lately, such favorable
results were confirmed in the same group of patients at 48-week analysis.
Darunavir/ritonavir is a promising option to the large experienced adult patients infected with resistant HIV strains.
Keywords: Darunavir, Protease inhibitors, Antiretroviral failure, Antiretroviral resistance, Clinical trials
INTRODUÇÃO
O darunavir (DRV) é um novo inibidor da protease do HIV-1, enzima responsável pela clivagem das poliproteínas codificadas
pelo Gag-Pol nas células infectadas, que impede a formação
e liberação de formas virais viáveis. Inicialmente identificado
em apresentações científicas como TMC 114, sua utilização
foi aprovada nos EUA em junho de 2006 pela Food and Drug
Administration (FDA) e, no continente europeu, pela European
Medicines Evaluation Agency, em fevereiro de 2007. A aprovação pelo FDA norte-americano se seguiu à análise de estudos de segurança e eficácia de 24 semanas de seguimento,
TMC 114-C213 e TMC 114-C202, respectivamente conhecidos
como POWER 1 e POWER 2.
Nos EUA, está disponível em comprimidos de 300 mg com
nome comercial de Prezista®, e está indicado, sempre associado ao ritonavir, para compor o tratamento anti-retroviral de
indivíduos cujo HIV mostra resistência aos outros inibidores
da protease(1).
No laboratório, o DRV mostrou sua atividade contra cepas de laboratório de HIV-1 e HIV-2 em linfócitos T agudamente infectados, células mononucleares do sangue periférico e monócitos e macrófagos humanos infectados.
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Entre os HIV-1 testados, teve sua atividade comprovada
contra vários subtipos do grupo M, incluindo os subtipos B, C e F, mais prevalentes no Brasil; além de vírus do
grupo O.
Estudos in vitro demonstraram que não houve antagonismos
entre o darunavir e outras drogas utilizados no tratamento do
HIV. Entretanto, houve alterações nas concentrações de alguns
anti-retrovirais em associação com o darunavir. Assim sendo
se recomenda atenção na associação de darunavir com outras
medicações(2).
Características Farmacológicas
O darunavir (DRV) é rapidamente absorvido após ingestão
oral, atingindo sua concentração máxima em 2,5 a 4,0 horas.
Os níveis estáveis são alcançados após o terceiro dia de uso
contínuo. É primariamente metabolizado pelo CYP3A, resultando em metabólitos oxidativos com pouca atividade antiviral.
O ritonavir (RTV) inibe a CYP3A, aumentando significantemente as concentrações plasmáticas do darunavir. A biodisponibilidade oral de 600 mg de darunavir, administrado de forma
isolada (DRV) ou associado a baixas doses de RTV (DRV/r) foi
de 37 e 82%, respectivamente.
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A ingestão concomitante do DRV/r com alimentos eleva a concentração sérica máxima e a área sob a curva (AUC) da droga em aproximadamente 30%, quando comparada à ingestão
sem alimentos, portanto, é recomendada a administração do
DRV/r associada à alimentação.
A ligação protéica plasmática do DRV é de 95%, primariamente à alfa-1 glicoproteína ácida. A meia-vida de eliminação do
DRV/r é de aproximadamente 15 horas e 80% da droga é eliminada através das fezes. É provável que seja necessária correção nas doses do DRV no indivíduo com insuficiência hepática;
estudos posteriores deverão ser realizados para determinar a
forma da correção. Somente cerca de 8% do DRV é excretado
sob a forma de droga imutável pela urina. Pela sua elevada
ligação protéica, é improvável que seja passível de ser removido por hemodiálise ou diálise peritoneal de forma eficiente. A
análise do uso de DRV/r em pouco mais de 20 indivíduos com
insuficiência renal moderada (clearence de creatinina entre
30-60 mL/min) não mostrou alterações farmacocínéticas significativas. Não há dados que permitam o uso seguro de DRV/r
em pacientes com insuficiência renal grave ou terminal. Assim
como, até o momento, não há dados suficientes que apóiem
seu uso em crianças ou gestantes.
Resistência
A presença de mutações V32I, I47V ou I54L/M esteve associada à diminuição da resposta antiviral ao darunavir. Diminuição
da resposta virológica também foi observada em indivíduos
com mais de sete mutações associadas a resistência aos inibidores da protease (posições 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54,
73, 82, 84, 88 ou 90).
HIV resistentes a outros IP, necessariamente não o são ao
DRV/r. Embora mais informações sejam necessárias, o uso
prévio de (fos)amprenavir, droga estruturalmente semelhante e
que compartilha algumas das mutações principais para a determinação de resistência com o darunavir, tem efeito mínimo
sobre a ação do DRV/r.(3,4).
Dados in vitro mostram que vírus resistentes ao DRV/r não
são normalmente susceptíveis aos outros IP; entretanto, seis
de nove HIV resistentes ao DRV selecionados em laboratório
permaneceram susceptíveis ao tipranavir.
Interações Medicamentosas
Darunavir e ritonavir são inibidores da CYP3A. Drogas cuja
metabolização ocorram predominantemente pela CYP3A
são contra-indicadas para administração concomitante com o
DRV/r, podendo resultar em concentrações séricas elevadas
e conseqüentes efeitos adversos. Entre estes medicamentos:
cisaprida, astemizol e terbinafine, derivados do ergot, pimozide
(neuroléptico), lovastatina e simvastatina e os sedativos midazolam e triazolam(1).
Outras drogas, conhecidas indutoras do CYP450, podem reduzir os níveis séricos do darunavir resultando em perda de
eficácia terapêutica e facilitação de ocorrência de resistência,
e também devem ser evitadas: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, além de produtos que contenham a erva
de São João (Hypericum perforatum).
Outras drogas, ou seus efeitos sobre o paciente, necessitam
ser cuidadosamente monitorizados quando utilizados concomitantemente com o DRV/r: alguns antiarrítmicos (quinidina,
amiodarona e lidocaína), contraceptivos baseados no estrogênio, medicamentos para disfunção erétil, imunossupresso-
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res (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), warfarin, metadona,
claritromicina, antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol
e voriconazol), bloqueadores do canal de cálcio (nifedipina),
alguns anti-depressivos que são inibidores da recaptação de
serotonina (paroxetina ou sertralina), corticosteróides (dexametasona, fluticasona) e outros anti-colesterolêmicos (pravastatina e atorvastatina).
Entre os anti-retrovirais: a administração conjunta de darunavir
com efavirenz pode ser associada sem ajuste de dose, o mesmo não ocorre com o saquinavir e o lopinavir/ritonavir, onde
há uma diminuição da área sobre a curva (AUC) do darunavir
em 26% e 53%, respectivamente; portanto, esta associação
não deve ser utilizada. A associação de darunavir e indinavir
resulta em elevação do nível sérico de ambas as drogas sem
a necessidade de alteração nas respectivas doses(1).
Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais comuns são: diarréia, náuseas, cefaléia e nasofaringite. Alergia cutânea, inclusive eritema polimorfo e síndrome de Stevens-Johnson foram descritos; mas
a maioria dos quadros cutâneos relatados é pouco intensa. A
molécula do darunavir possui um núcleo sulfonamida (como
o fosamprenavir e o tipranavir) e, portanto, deve ser utilizado
com cuidado nos indivíduos com conhecida alergia à sulfa.
Efeitos comuns aos outros inibidores de protease também devem ser esperados, tais como a dislipidemia, hiperglicemia e
a lipodistrofia, entre outros.
Estudos POWER 1 e 2
Os estudos randomizados, fase 2b, multicêntricos: POWER
1 (Austrália, Brasil, Canadá e Europa)(5) e POWER 2 (Argentina e EUA)(6), foram concebidos para avaliar a segurança e
eficácia do DRV/r em comparação com uma associação de
inibidores da protease (IP) escolhidos para cada paciente de
acordo com o uso pregresso de anti-retrovirais e com base na
análise genotípica de resistência (Genotipagem Virtual, Virco,
Bélgica). O objetivo primário destes estudos era comparar a
resposta antiviral entre os dois grupos de tratamento após 48
semanas de tratamento, sendo necessários para isto 60 pacientes por grupo.
Foram selecionados pacientes adultos de ambos os sexos, com
falha a tratamento anti-retroviral pregresso que incluísse um IP,
cuja carga viral fosse maior que 1000 cópias de RNA do HIV
por mililitro de plasma e pelo menos uma mutação definidora
de resistência aos IP (D30N, M46I/L, G48V, I50V/L, V82A/F/T/S,
I84V e L90M), como definida pela International AIDS SocietyUSA em março de 2003(5).
Previamente a randomização, uma associação básica de
pelo menos dois ITRN, com ou sem enfuvirtide, foi selecionada através de informações de genotipagem e do histórico
de uso de anti-retrovirais compondo o tratamento básico de
cada paciente. Os ITRNN foram excluídos desta associação
básica inicial nos dois estudos. Tais pacientes foram estratificados levando-se em consideração: o número de mutações
de resistência aos IP (≤1, 2 ou ≥3); utilização de enfuvirtide
no esquema básico de tratamento (sim ou não); e, carga viral
plasmática prévia ao estudo (< 20.000 ou ≥ 20.000 cópias
por ml). Após a estratificação, os pacientes foram randomizados para receber DRV/r ou pelo menos um IP selecionado pelo investigador com base nos dados de genotipagem
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(grupo controle do IP). Todos os IP em uso clínico, exceto o
tipranavir (na época, não disponível) foram utilizados.
Inicialmente, os pacientes direcionados para receber DRV/r
eram randomizados para doses diferentes desta combinação
(400/100 mg ao dia, 800/100 mg ao dia, 400/100 mg duas
vezes ao dia ou 600/100 mg duas vezes ao dia). A partir de
fevereiro de 2005, após a análise de eficácia na 24ª semana
do estudo, todos os pacientes que recebiam DRV/r passaram
a receber 600/100 mg duas vezes ao dia. Somente os pacientes que receberam desde o início do estudo DRV/r a dose de
600/100 mg, duas vezes ao dia, foram incluídos na análise de
eficácia e segurança destes estudos.
Os dados demográficos e características da infecção pelo HIV
foram semelhantes entre os dois grupos, atestando a boa execução da randomização. A média de carga viral foi de 4,6 log
para o grupo de DRV/r e 4,5 log para o grupo de IP otimizado.
Em relação à contagem de linfócitos CD4+, médias de 153
células/mm³ (com variação de 3 a 776) e 163 células/mm³ (3 a
1274), respectivamente.
Outras características relacionadas ao tratamento pregresso e de risco para ocorrência de resistência também tiveram
distribuição semelhante nos dois grupos, entre estes foram
analisados: duração média em meses de uso prévio de ITRN,
de ITRNN e de IP; uso prévio de ≥4 ITRN, ≥1 ITRNN e ≥2 IP;
uso prévio de enfuvirtide e de tipranavir; presença de ≥3 mutações para IP; número de mutações de resistência ao DRV;
além de dados de resistência fenotípica para o darunavir e
para o lopinavir.
É importante ressaltar que ambos os grupos foram igualmente compostos por indivíduos expostos a anti-retrovirais, com
infecção avançada pelo HIV e com evidente acúmulo de resistência anti-retroviral. No grupo controle de IP otimizado, o RTV
foi utilizado como reforço em 98% dos esquemas de tratamento, e em 23% dos esquemas deste grupo foram utilizados dois
IP associados reforçados pelo RTV.
Em uma análise conjunta dos estudos POWER 1 e 2 após 48
semanas de seguimento, recentemente publicada(7), dos 131
pacientes (65 do POWER 1 e 66 do POWER 2) que iniciaram
com o uso de DRV/r (600/100 mg, duas vezes ao dia), 110
tiveram seus dados incluídos para análise; enquanto que, dos
124 pacientes (63 do POWER 1 e 61 do POWER 2) do grupo
controle de IP otimizado, 120 foram analisados.
Até a 48ª semana, 28 (21%) dos 131 pacientes do grupo do
DRV/r tiveram seu seguimento interrompido; enquanto, no
grupo controle com IP otimizado, 100(81%) dos 120 pacientes
interromperam o tratamento.
A falha virológica foi definida como redução inferior a 0,5 log
da carga viral na 12ª semana e inferior a 1,0 log após este período. A interrupção do estudo por falha virológica ocorreu em
11 (8%) dos 28 pacientes sob tratamento com DRV/r; e, em 83
(67%) dos 100 pacientes com IP otimizado.
Após 48 semanas, 61% dos pacientes do grupo do DRV/r
obtiveram redução ≥1,0 log na carga viral, comparado com
15% dos controles (p<0,0001). A proporção de pacientes que
alcançaram <50 cópias por ml de RNA do HIV-1 após 48 semanas foi de 45% dos pacientes submetidos ao DRV/r e 10%
do grupo controle (p<0,0001).
Efeitos adversos justificaram a interrupção do estudo para 9%
dos pacientes sob DRV/r, em comparação com 5% do grupo
controle. Houve uma baixa incidência de efeitos adversos graves nos dois grupos, sendo estes relacionados a hipertrigliceridemia (15% e 7%, respectivamente) e hipercolesterolemia
(7% e 2%), aumento da amilase (6% e 5%) e lípase (5% e 1%)
além de 2x o valor basal (não foi constatada pancreatite) e
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elevação de transaminases hepáticas até 5x o valor superior
da normalidade (3% e 4%). Cinco mortes ocorreram no grupo
do DRV/r, nenhuma considerada associada ao uso no medicamento.
Outros estudos
POWER 3, estudo aberto com as mesmas características de
inclusão e objetivos dos POWER 1 e 2, está em curso (TMC
114-C215)(8). Tem previsão de inclusão de mais de 300 pacientes, o que poderá contribuir com o melhor conhecimento sobre a atividade do DRV/r em situações de resistência acumulada e sobre os efeitos adversos da droga em uma população
mais extensa. Até o momento atual, os dados de segurança e
eficácia são semelhantes aos do POWER 1 e 2.
A dose única diária de 800 mg de DRV e 100 mg de RTV está
sendo avaliada em pacientes virgens de tratamento (estudo
em andamento) e em pacientes previamente tratados (recrutamento de pacientes não iniciado). Este último estudo tem o
objetivo de comparar DRV/r em monoterapia com tratamento
combinado incluindo DRV/r.
Conclusão
Para um número crescente de pacientes, nos dias atuais, a resistência anti-retroviral representa um obstáculo ao tratamento efetivo da infecção pelo HIV. A disponibilidade de novas
drogas que atuem nestas cepas resistentes amplia os horizontes terapêuticos para esta população, ao permitir resposta
anti-retroviral mais consistente e duradoura.
A análise conjunta dos estudos POWER 1 e 2, comparativo
entre DRV/r e um grupo de IP otimizado, ambos com ITRN
individualmente otimizados, permitem concluir que o DRV/r
tem ação significativa em indivíduos com falha prévia de tratamento, com efeitos adversos até o momento equivalentes a
outros IP em uso. A população testada apresentava contagem
de linfócitos CD4 reduzida (média de 153 células/ml no grupo
do DRV/r e 163, no grupo controle) e era largamente experimentada em termos de tratamento anti-retroviral pregresso,
o que pode ser dimensionado pelos seguintes dados: mais
de 93% dos pacientes já haviam utilizado pelo menos quatro
ITRN; mais de 97%, pelo menos um ITRNN e mais de 95%,
pelo menos dois IP. Foram incluídos pacientes com uso prévio de enfuvirtide: 19% no grupo do DRV/r e 16% no grupo
controle de IP.
Além disto, a população do estudo possuía características de
resistência anti-retroviral documentadas: 64% dos pacientes
no grupo do DRV/r e 61% do grupo controle estavam infectados com vírus resistentes a todos os IP disponíveis (exceto o
tipranavir não disponível até aquele momento).
A redução de pelo menos 1,0 log na carga viral inicial foi alcançada por 61% dos indivíduos do grupo do DRV/r na 48ª
semana de tratamento (70% haviam alcançado esta redução
na 24ª semana) e por 15%, no grupo controle (p<0,0001).
Contagem inferior a 50 cópias/ml de RNA de HIV foi alcançada
por 45% dos pacientes submetidos ao DRV/r na 48ª semana,
comparada a 10% no grupo controle (p<0,0001). É possível
inferir que o DRV/r tem uma alta barreira genética à resistência,
já que 92% dos pacientes que alcançaram carga viral inferior a
50 cópias por ml de RNA do HIV-1 na 24ª semana mantiveram
esta resposta até a 48ª semana.
Considerados todos os pacientes analisados na 48ª semana,
foi constatada redução média da carga viral induzida pela
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associação de drogas contendo DRV/r foi de -1,63 log, comparada a redução de -0,35 log no outro grupo (p<0,0001).
O incremento de linfócitos CD4+ a partir da contagem inicial foi de 102 células/μl, e de 19 células/μl, respectivamente
(p<0,0001).
Tais características ressaltam o potencial de atuação desta
droga em pacientes previamente tratados e com acúmulo de
mutações de resistência. Dados recentes apresentados no 5º
Simpósio Europeu de Resistência Anti-retroviral, em março de
2007, realizado em Portugal, demonstrou que, entre 91.932
isolados com reduzida susceptibilidade a pelo menos um IP,
submetidos a fenotipagem virtual, apenas 7% foram considerados resistentes ao DRV/r.(9). Por outro lado, outro estudo de
uma coorte espanhola de 1021 pacientes com falha terapêutica aos IP, demonstrou que o risco de resistência cruzada com
DRV/r foi superior quando constatada falha a tratamentos prévios que tivessem incluído tipranavir ou fosamprenavir.
Tal como é descrito até o momento, o DRV/r pode compor
esquemas de tratamento com drogas que possuam alvos de
ação diferentes da inibição da transcriptase reversa ou da
protease para resgatar pacientes com falências múltiplas ou
sem opções atuais de tratamento anti-retroviral efetivo. A aná-
lise de sub-grupos do novo inibidor da integrase, raltegravir,
compreendida no estudo BENCHMRK, mostrou que 90% dos
pacientes que receberam raltegravir associado a darunavir ou
enfuvirtide tiveram sua carga viral reduzida a níveis inferiores a
400 cópias/ml após 16 semanas, enquanto que entre os que
não receberam darunavir ou enfuvirtide, tal resultado ocorreu
para 74% dos pacientes(10).
Nos estudos POWER 1, 2 e 3, o número de mutações de resistência associadas ao DRV e a magnitude do fold change
fenotípico para o DRV/r foi altamente preditivo para resposta;
isto é, os indivíduos com 3 ou mais mutações de resistência
associadas ao DRV no momento inicial tiveram menor redução
na carga viral. Analogamente, a constatação de um fold change
fenotípico inicial superior a 10, está relacionado com redução
do efeito anti-retroviral.
Embora a intensidade das diferenças de resultados entre os
dois grupos que compõe a análise conjunta do POWER 1 e 2
e do POWER 3 seja inquestionável, é interessante lembrar que
o pequeno número de pacientes analisados (131 pacientes do
POWER 1 e 2 adicionados a pouco mais de 300 do POWER 3
até o momento) pode representar uma limitação para a generalização destes resultados.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
2.
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4.
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Tibotec. PREZISTA™ (darunavir) Prescribing Information. October, 2006:
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Angeles, California.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 05-08)
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CO-INFECÇÃO HIV-HTLV
HIV-HTLV CO-INFECTION
Carlos Brites1, Camila Cosmo2, Adriano Oliveira3
1 - Infectologista. Prof. Adjunto de Infectologia da Fac. de Medicina da UFBA
2 - Médica do Serviço de Neurologia - Hosp. Universitário Prof. Edgard Santos - UFBA
3 - Infectologista, Serviço de Infectologia do Hospital da Bahia
RESUMO
Co-infecção pelos retrovirus humanso HIV e HTLV tem sido um achado frequente em áreas endêmcias para as duas infecções.
Embora seu papel ainda não tenha sido completamente esclarecido, a co-infecção simultânea pelos dois agentes está associada a alterações de natureza imunológica, podendo modular reciprocamente as infecções pelo HIV e HTLV. As evidências
disponíveis apontam para um aumento na morbidade relacionada ao HTLV, com maior incidência de doença neurológica em
co-infectados, que em mono-infectados. Alguns dados apontam para uma redução na sobrevida de pacientes co-infectados,
assim como para modificações na contagem de células CD4+, que se elevam, mas sem benefício clínico aparente. Por outro lado, co-infecção com HTLV-2 parece proteger contra a evolução da infecção pelo HIV, mas levando à piora da doença
neurológica. Os dados existentes sugerem que estes agentes podem influenciar negativamente a evolução clínica da doença
provocada por cada um deles, isoladamente.
Descritores: HIV, HTLV, Co-infecção
ABSCTRACT
Coinfection by human retroviruses HIV and HTLV has been described in endemic areas for both agents. Although there are still
some unsolved questions on the precise role of each one, there are evidences suggesting that they can modulate the immune
response of co-infected patients, leading to a higher frequency of neurological disease, as well as, to an increase in CD4+ cell
counts, but with no clinical benefit. On the other hand, coinfection by HTLV-2 seems to be associated with a slower progression
to AIDS, among co-inected patients, but increases the risk of neurological disease. The existing data suggest that these agents
can have a negative impact on the clinical evolution of the diseases caused by each one.
Keywords: HIV, HTLV, Co-infection
INTRODUÇÃO
Os vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e 2), e os vírus
lnfotrópicos de células T humanas (HTLV-1 e 2) são os únicos
retrovirus humanos associados a doenças, até o momento.
Um terceiro membro desta subfamília, os Espumavírus, embora já tendo sido detectado em diferentes populações, ainda
não foi associado a nenhum processo patológico. Os lentivírus HIV-1 e HIV-2 e os Deltavírus HTLV-1 e HTLV-2 apresentam características biológicas distintas, embora compartilhem
aspectos epidemiológicos, como as vias de transmissão e a
maior prevalência em determinadas regiões do mundo. Por
esta razão, não é incomum a detecção, simultânea de um ou
mais destes agentes em um mesmo hospedeiro. Esta ocorrência pode ocasionar mudanças significativas no padrão da
evolução clínica destas infecções, assim como em alguns
marcadores laboratoriais, confundindo os profissionais responsáveis pelo manejo destes pacientes, e potencialmente
levando a condutas clínicas inadequadas.
Portanto, em pareas de maior prevalência para estas infecções, deve-se estar atento a esta possibilidade, notadamente
naqueles pacientes com manifestações atípicas de doença.
Aspectos epidemiológicos
O vírus da imunodeficiência humana, tipo 1 (HIV-1), apresenta
distribuição geográfica cosmopolita, atingindo todas as regiões do globo, embora na atualidade, a maior parte (>90%)
dos novos caos de AIDS ocorrem no continente africano. No
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 09-11)
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 9 9
Brasil, a prevalência do HIV1 na população geral é estimada
em 0,6%. O país contabiliza até o momento mais de 300.000
casos de AIDS notificados ao Ministério da Saúde(1).
O HIV é transmitido eficientemente por via sexual, parenteral, e vertical. A transmissão vertical pode ocorrer durante
a gestação, no momento do parto, ou no período pós-parto, através do aleitamento materno. Entretanto, a transmissão
materno-fetal ocorre com maior freqüência durante o trabalho
de parto, em decorrência da exposição do nascituro a secreções orgânicas no canal de parto, além da possibilidade de
contaminação pelo sangue materno, via cordão umbilical(2).
O HTLV compartilha as mesmas vias de transmissão, embora
sua transmissão seja mais efetiva pela amamentação, quando
comparado ao HIV. Estes agentes são também eficientemente
transmitidos por sangue e produtos sanguíneos contaminados (requer presença de células no material transfundido),
e pela via sexual (mais freqüente do homem para a mulher,
como ocorre com o HIV). Um diferença relevante diz respeito
à transmissão acidental, por exposição a material biológico
infectante, possibilidade concreta na infecção pelo HIV, mas
ainda não registrada para o HTLV.
A co-infecção HIV-HTLV-1 tem sido registrada em várias regiões geográficas(3-10). No Brasil, as taxas relatadas desta
ocorrência variam de acordo com a região estudada, atingindo maior prevalência nos locais onde a infecção pelo HTLV é
mais freqüente. Assim, estados como Rio de Janeiro e São
Paulo e Bahia apresentam taxas de co-infecção entre 5 e 20%
mas podem atingir níveis superiores a 50% quando considerados populações de alto risco, como usuários de drogas endo-
9
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venosas(8,9,10). Na Bahia, o estado brasileiro com a maior taxa
de prevalência para HTLV-1 (1,8% da população geral), registramos prevalência de 16%, em estudo envolvendo 895 pacientes acompanhados em ambulatórios de AIDS do Hospital
Universitário Prof, Edgard Santos, da UFBA (4). Nesse grupo,
a co-infecção foi significativamente maior entre as mulheres
que entre os homens, e o maior fator de risco para co-infecção foi a utilização de drogas endovenosas. Em outra grande
coorte, em New Orleans, LA, EUA, estes mesmos fatores fatores foram registrados(7).
Aspectos biológicos
Apesar de pertencerem à mesma subfamília, estes agentes
apresentam comportamento biológico distinto: HIV-1 caracteriza-se por alta taxa de replicação ativa, com grande número
de partículas virais livres no plasma e em outros líquidos orgânicos, os HTLVs apresentam replicação predominantemente
clonal, e, em decorrência,poucas partículas virais livres nos
diversos líquidos orgânicos(2).
Além desses aspectos, uma diferença marcante diz respeito à
ação de cada agente sobre a célula hospedeira: enquanto a
infecção pelo HTLV-1 e 2 caracteriza-se pelo persistente estímulo à proliferação linfocitária, o HIV-1 apresenta marcada atividade citopática, que ao longo do tempo reduz progressivamente a população de células CD4+, levando o paciente, em
espaço variável de tempo, à imunodeficiência que caracteriza
a AIDS(11). A apoptose é significativamente aumentada na infecção pelo HIV, enquanto este fenômeno é significativamente
reduzido na infecção pelo HTLV. A evolução clínica é também
contrastante: enquanto o HIV-1 leva ao desenvolvimento de
doença clinicamente aparente na maioria dos pacientes infectados, isso ocorre em uma minoria daqueles infectados pelos
HTLV-1 e 2.
Por outro lado, tanto o HIV-1 como o HTLV-1 têm tropismo
para o mesmo tipo celular, a célula CD4+. O HTLV-2, por sua
vez, tem maior tropismo para células CD8+. A ocorrência de
infecção pelos dois agentes em uma mesma célula, apesar de
possível, ainda não foi devidamente documentada. O quadro
1 resume as características da infecção por cada agente.
Quadro 1. Características da infecção pelo HIV-1 e HTLV-1/2 em humanos
HTLV
HIV
Estimula proliferação de linfócitos
Intensa depleção linfocitária
Ausência de efeito citopático
Intenso efeito citopático
Tropismo por linfócitos T
Tropismo por linfócitos T
Replicação clonal
Replicação ativa
Doença clínica na minoria dos
Infectados
Doença clínica na quase
totalidade dos infectados
Impacto da co-infecção sobre a história natural de cada
infecção
Alterações laboratoriais. O impacto recíproco da interação entre estes retrovirus humanos pode resultar em diferentes comportamentos, in vitro: Moriuchi demonstrou que fatores secretados por células em culturas podem aumentar ou diminuir a
replicação do HIV-1, a depender do tipo celular infectado(12).
Schechter, em 1994 revelou que pacientes co-infectados, no
Rio de Janeiro, apresentavam contagens de células CD4+
significativamente maiores que aqueles infectado apenas pelo
HIV-1. Além disso, a ocorrência de manifestações clínicas de.
Imunodeficiência, nessa população, evidenciava uma ausência ou redução da atividade funcional dessas células(13,14). Uma
10
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 10 10
vez que a contagem de células CD4+ é o principal marcador
utilizado para definir o momento de introdução da TARV, esse
dado poderia levar a uma subestimação do estágio de doença
em que os pacientes co-infectados se encontravam, podendo
ocasionar retardo na prescrição de drogas antiretrovirais para
tratamento da infecção pelo HIV-1,. Recentemente, avaliamos
retrospectivamente uma coorte de pacientes, em nosso serviço, com achados que confirmam essa possibilidade: pacientes co-infectados apresentavam uma chance de receberem
tratamento antiretroviral significativamente menor que aqueles
mono-infectados pelo HIV-1(15). Além disso, percebemos que
a velocidade de queda da população de células CD4+ era
diferente para os dois grupos, uma vez que pacientes assintomáticos não apresentavam diferença na contagem destas
células, mas essa diferença se tornava clara quando comparados os indivíduos com sintomatologia clínica evidente.
Impacto sobre a história natural de cada infecção
Impacto sobre a evolução da infecção pelo HTLV-1 e HTLV-2
– os dados disponíveis sugerem que pacientes co-infectados
pelo HTLV-1 têm maior probabilidade de desenvolvimento
de doença neurológica, que aqueles mono-infectados pelo
HTLV.. O mesmo pode ser observado para os co-infectados
pelo HTLV-2, que também apresentam risco aumentado para
desenvolvimento de mielopatia(16). Estudos anteriores já mostravam que co-infectados pelo HTLV-1 tinham risco elevado
para desenvolvimento de doença neurológica(16-18). Entretanto,
o pequeno número de pacientes estudados limita o alcance
destas conclusões.
Impacto do co-infecção sobre a evolução da infecção pelo
HIV-1 – Um dos primeiros relatos sobre co-infecção HIV-HTLV
já chamava a atenção para a possível progressão mais rápida
para doença, entre homossexuais masculinos, em TrinidadTobago(3). Na Bahia, observamos maior proporção de AIDS
em mulheres co-infectadas, comparadas às infectadas apenas
pelo HIV-1(15). Além disso, detectamos que pacientes co-infectados apresentavam maior risco para infestação por S. stercoralis , que os infectados pelo HIV-1 apenas(19). Já havíamos
demonstrado que, em nosso meio, pacientes com infecção
pelo HIV apresentavam risco significativamente maior para
aquisição dessa parasitose, o que torna este dado ainda mais
impactante(20). Uma análise retrospectiva, comparando 63 pacientes co-infectados com 126 infectados pelo HIV-1, revelou
menor tempo de sobrevida para o primeiro grupo (média de
1849 contra 2430 dias para co-infectados e mono-infectados,
respectivamente, p=0,001)(21). Esta diferença persistia mesmo
após ajuste para uso de drogas endovenosas, um potencial
fator de confusão para este tipo de análise. Estes dados corroboram os achados de Sobesky e cols., na Martinica, sugerindo que co-infectados apresentavam menor sobrevida que
mono-infectados(22).
Além disso, ao avaliarmos a prevalência de co-infecção entre
portadores de escabiose infectados pelo HIV-1, observamos
que 100% dos pacientes apresentando a forma crostosa (“norueguesa”) da escabiose eram infectados pelo HTLV-1, e 85%
eram co-infectados. Essa associação foi também observada
para formas severas, não crostosas da escabiose (>80% da
superfície corpórea atingida), e infecção isolada pelo HTLV-1(23).
Apesar de não atingir significância estatística, notamos tendência para associação com co-infecção (p=0,08).
Outra patologia que parece ter seu curso clínico modificado,
quando ocorre em pacientes co-infectados é a tuberculose.
Pedral-Sampaio em estudo de pacientes co-infectados, na
Bahia, demonstrou que a letalidade para tuberculose era
maior nos co-infectados que nos infectados pelo HIV(24).
Por outro lado, Beilke, nos EUA, em coorte envolvendo 1033
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 09-11)
16.07.07 11:33:36
pacientes, dos quais 63 co-infectados pelo HTLV-1 e 141 pelo
HTLV-2, observou efeito protetor da co-infecção pelo HTLV-2
na progressão da AIDS(18). O mesmo estudo não encontrou
associação entre velocidade de progressão da doença e coinfecção pelo HTLV-1. Entretanto, algumas características do
estudo enfraquecem estas conclusões, como o pareamento
de pacientes pelo CD4 inicial (variável afetada pela co-infecção), a estratificação de pacientes pela contagem de CD4
(<200, entre 200 e 500, e >500 cels), a não inclusão da TARV
como fator com potencial impacto na análise(24).
Em estudo ainda não publicado, Sousa e cols. avaliaram a
resposta imune celular de pacientes co-infectados, infectados
pelo HTLV-1 apenas, e pelo HIV-1. Os resultados obtidos mostraram que nos pacientes co-infectados havia uma redução
significativa das células dendríticas no sangue periférico. Além
disso, foi observada uma redução na freqüência de linfócitos T
naive tanto CD4+ como CD8+, também no sangue periférico.
Detectou-se, ainda, uma modulação distinta da freqüência de
células de memória central e efetora, nos co-infectados, com
uma correlação inversa entre carga viral do HIV-1 e células T
de memória efetora, enquanto o oposto ocorria com relação
às células T de memória central(26, 27)
Manuseio clínico do paciente co-infectado
Definição de início da TARV - Não há, até presente momento,
estudo conclusivo para definição dos parâmetros adequados
para início da TARV em co-infectados. As recomendações vigentes baseiam-se na avaliação clínica cuidadosa destes pacientes, relativizando a contagem de células CD4+ como marcador prognóstico, quando ela se encontra acima dos limites
recomendados para início da terapia. Mesmo o real impacto
da co-infecção sobre o curso da AIDS ainda permanece controverso. A dificuldade de realização de estudos controlados,
com número adequado de pacientes, e seguimento por longo prazo são obstáculos ao esclarecimento definitivo destas
questões.
4.2 - TARV e co-infecção – Experimentalmente foi detectada
atividade da maioria dos inibidores da transcriptase reversa
do HIV-1, análogos nucleosídeos. Apesar de sua ação in vitro,
ao serem testados em pacientes infectados pelo HTLV-1, não
se observou qualquer benefício clínico, nem mesmo sobre a
carga proviral(28). Os estudos disponíveis são insuficientes para
definir o papel dessa abordagem, devido ao pequeno número
de pacientes tratados e, à ausência de critérios homogêneos
para inclusão de pacientes nesses estudos. Além disso, os
dados disponíveis sobre o impacto da co-infecção na carga
viral de cada agente são controversos, com alguns estudos
atingindo conclusões diametralmente opostas(30,31)
Recomendações para manuseio de pacientes co-infectados:
Até o presente momento, não dispomos de marcadores mais
precisos que a contagem de células CD4+, marcador padrão
para seguimento da infecção pelo HIV-1. Assim além de monitorarmos essa população celular, devemos avaliar cuidadosamente a evolução clínica de cada paciente, buscando identificar precocemente sinais e sintomas indicativos de piora. É
fundamental que se valorize qualquer evidência clínica, independentemente da contagem de células CD4, definindo-se a
introdução da TARV em caso de deterioração clínica, ou surgimento de sintomas associados a complicações de ambas as
infecções. Assim, avaliações clínico-laboratoriais freqüentes e
detalhadas são necessárias, e representam as únicas armas
que dispomos para intervir precocemente.
Como nem sempre existe triagem de rotina para infecção pelo
HTLV, em portadores do HIV-1, é recomendável que, ao encontrarmos manifestações atípicas de doença, nessa população,
seja realizada sorologia para o HTLV, principalmente quando o
paciente apresenta algum risco associado à co-infecção (uso
de drogas endovenosas, transfusão de sangue e derivados,
parceiro positivo para HTLV, etc). A correta identificação do
status sorológico para esse agente pode facilitar sobremaneira o raciocínio clínico, nessas situações, notadamente em regiões com maior prevalência da co-infecção.
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EPIDEMIOLOGIA DA CO-INFECÇÃO
HIV E HCV
HCV AND HIV CO-INFECTION EPIDEMIOLOGY
Elkin Hernán Bermúdez-Aza1 , Esper Georges Kallás1
1 - Laboratório de Imunologia II, Disciplina de Infectologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São
Paulo, Escola Paulista de Medicina - UNIFESP-EPM.
RESUMO
O impacto da co-infecção pelo HIV e HCV na historia natural de ambas é motivo de crescente análise, especialmente com repercussão no entendimento da fisiopatogenia da interação entre os dois vírus e o sistema imunológico do hospedeiro, bem como
na repercussão no dano hepato-celular. É fundamental, portanto, conhecer em detalhes a epidemiologia da co-infecção. Nesta
revisão, são abordados dados da epidemia de ambos os vírus e são revistos aspectos da distribuição e impacto da co-infecção
pelo HIV e HCV no Brasil e no mundo.
Descritores: HIV-1, HCV, Epidemiologia, Patogenese, Co-infecção, Historia natural, Revisão
ABSTRACT
The impact of HIV and HCV co-infection in both diseases natural histories has been of growing interest, mostly to understand the
physiology of these viruses interaction and with the host immune system, as well as their consequences in the hepato-cellular
damage. Therefore, it is pivotal to understand the co-infection epidemiology in detail. We review data on both viruses’ epidemics
either in Brazil or the world.
Keywords: HIV-1, HCV, Epidemiology, Pathogenesi, Co-infection, Natural history, Review
INTRODUÇÃO
A co-infecção pelos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e
da hepatite C (HCV) resulta em modificações no curso clínico
e laboratorial de ambas infecções e hoje constitui um desafio
assistencial na medicina interna, infectologia, gastroenterologia e hepatologia, com grandes repercussões em saúde publica.
Dados de prevalência do HIV e do HCV
A prevalência global da infecção pelo HCV tem sido estimada
em 2 a 3%, segundo dados da Organização Mundial de Saúde
(OMS)(1, 2) acometendo entre 170 e 350 milhões de pessoas em
todo o globo (Figura 1) . Constitui uma das mais importantes
causas de doença hepática crônica no mundo e a principal indicação de transplante hepático nos países industrializados(3).
Existe uma alta variabilidade na sua distribuição geográfica.
Os países com taxas mais altas de prevalência estão localizados na África e na Ásia e as taxas de prevalência mais baixas
encontram-se nos países industrializados, oscilando na maior
parte deles entre 1 e 2%, sendo as taxas mais baixas registradas nos países nórdicos, com até 0,5%(1). No Brasil, estima-se
que aproximadamente 2,5% da população está infectada pelo
HCV; através de inquérito epidemiológico no ano de 2002, em
caráter nacional, coordenado pelo Grupo de Estudo da Sociedade Brasileira de Hepatologia(4), a prevalência da infecção
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pelo HCV em doadores de sangue foi de 1,23%, com diferenças regionais de prevalências, sendo de 1,7% na região Norte
e de 0,7% na região Sul (Figura 2).
Segundo a OMS, acredita-se há entre 33 e 46 milhões de pessoas infectadas pelo HIV no mundo(5). No Brasil, segundo dados do Ministério da Saúde, o número de indivíduos infectados pelo HIV é estimado em cerca de 600.000(6). A distribuição
da prevalência do HIV nas diferentes regiões do globo está
apresentada na Figura 1.
Entre as pessoas co-infectadas pelo HIV, aproximadamente
entre 4 e 5 milhões estão co-infectadas pelo HCV, principalmente usuários de drogas intravenosas (UDI), que atingem
cifras de prevalência entre 70 e 90%(7).
Mecanismos de transmissão
Embora possa ser detectado em vários fluidos corporais, a
principal via de transmissão do HCV é a parenteral. Atualmente, grande parte dos indivíduos infectados é representada pelos UDI e/ou usuários de drogas ilegais por via intranasal.
e receptores de sangue e/ou hemoderivados, estes últimos de
importância cada vez mais histórica, especialmente nos países
industrializados e outros paises como o Brasil. A utilização de
drogas injetáveis é identificada em até 80% dos usuários nos
países industrializados, tendo sido também descrito o compartilhamento de seringas para o uso de outras substancias
em países em desenvolvimento(8). O principal fator associado
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existe informação suficiente em relação a associação de doenças sexualmente transmissíveis (DST) ou práticas sexuais
específicas que aumentem a probabilidade de transmissão de
HCV(12, 13). A transmissão vertical na ausência de infecção pelo
HIV tem sido estimada em 6%, sendo o dobro em filhos de
mães co-infectadas(14). A maior transmissão a partir de mães
co-infectadas é influenciada possivelmente pela maior carga
viral de HCV nessas mulheres(15).
Em contraste, a transmissão sexual é considerada como a
principal via de transmissão do HIV, sendo de até 1:30 relações
em alguns tipos de praticas sexuais. Nos casos de transmissão parenteral, o risco de aquisição por injeção com sangue
contaminado e por contato com seringas de fonte contaminada é estimado em 1:300 e 1:150, respectivamente(16).
Figura 1. Prevalência do HIV e do HCV pelo mundo
Dados de prevalência e incidência da co-infecção
Figura 2. Prevalência do HIV e do HCV no Brasil
foi o tempo de uso da droga, com prevalências superiores a
50% no primeiro ano, e acima de 90% com mais de cinco anos
de uso(9).
Já que existem comportamentos que envolvem exposição percutânea ao sangue ou fluidos derivados, incluindo o compartilhamento de objetos potencialmente expostos a secreções infectadas e praticas alternativas de medicina, especialmente no
continente asiático, existem múltiplas maneiras plausíveis de
transmissão. Há também aquelas com clara associação epidemiológica, incluindo procedimentos cosméticos e práticas
culturais ou religiosas, tais como tatuagem, piercing, barbeado, manicure, escarificação e acupuntura(10). Embora nenhum
estudo epidemiológico tenha estabelecido clara associação
entre estas práticas, elas requerem vigilância por serem vias
potenciais de transmissão. No Brasil, um estudo transversal
identificou uma associação mais forte de tatuagem com positividade de anticorpos para o HCV quando comparado com
outras infecções prevalentes, tais como HIV, Hepatite B (HBV),
sífilis e doença de Chagas(11).
A via sexual é menos eficaz na transmissão, muito inferior
quando comparada com o HIV. Contribuem fatores como a
hiperatividade sexual, práticas com trauma ou baixa lubrificação e práticas de sexo sem proteção de barreira, porém não
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O estudo da epidemiologia clínica da co-infecção do HIV e
o HCV, seus fatores de risco e a determinação das taxas de
incidência e prevalência, especialmente nas fases iniciais da
doença, esbarra em alguns dos aspectos da historia natural
de ambas infecções e do momento de seu diagnóstico. Como
a maior parte dos indivíduos com infecção recente pelo HCV e
pelo HIV entra numa prolongada fase assintomática, tem sido
difícil a caracterização da imunopatogênese nas fases iniciais
da infecção por ambos.
Têm sido observadas prevalências para HCV mais altas em
indivíduos infectados pelo HIV do que as de HIV nos indivíduos infectados pelo HCV, sendo considerado que o fator de
risco que distingue os indivíduos co-infectados dos monoinfectados é o antecedente de UDI na maior parte dos casos(17).
Nos estudos realizados em áreas urbanas de paises industrializados, a prevalência da co-infecção varia segundo a via
de transmissão do HIV. Entre 50 a 90% dos indivíduos que
adquiriram o HIV por UDI já tinham infecção pelo HCV, sendo
encontradas taxas menores de HCV em pessoas que contraíram a infecção por exposição sexual(15). Estudo em parceiros
sexuais de pacientes hemofílicos co-infectados detectou taxas
de infecção pelo HIV de 13% e de HCV de 3%(18). Considerase, contudo, que a transmissão sexual do HCV poderia ser
promovida pela co-infecção com o HIV, sendo encontradas
diferenças também na transmissão pelas vias heterossexual
e homossexual. Alguns estudos têm encontrado taxas altas
de infecção entre homens que têm sexo com homens (HSH)
que são parceiros sexuais de pessoas contaminadas, e maiores prevalências quando comparadas com heterossexuais(19).
Também foi descrito que pessoas sob risco somente pela exposição sexual e portadores de HIV tinham taxas maiores de
infecção pelo HCV, sendo ainda maior em HSH, independente
da sorologia para HIV(20). Outras DST também podem facilitar
a transmissão do HCV(21). Igualmente, vem sendo discutido
se a maior carga viral do HCV em pessoas infectadas pelo
HIV poderia contribuir para maiores concentrações de HCV
em secreções, como sêmen ou saliva(22), o que facilitaria sua
transmissão pela via sexual.
Recentemente, foram descritos surtos de HCV agudo em HSH
na Europa. Na França, foram detectados 29 casos de hepatite
aguda em HSH portadores do HIV entre 2001 e 2004(23); da
mesma forma foi reportado em Londres, em 23 indivíduos HIV
positivos(24). Porém não foi verificada homologia dos clones
de HCV em ambos os surtos, limitando conclusões definitivas
sobre sua transmissão.
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Nos Estados Unidos, estima-se que existam 240.000 pessoas co-infectadas por HIV e HCV, o que representa de 15
a 33% dos indivíduos HIV positivos(25). Em estudo feito com
1.687 pacientes que tinham recebido terapia anti-retroviral
nos Estados Unidos, foram encontradas taxas de prevalência
de HCV de 16,1%(26). Augenbraun e cols., ao avaliar coorte
de mulheres recentemente infectadas, detectaram incidência de HCV em 2,7/1.000 pessoas ao ano, em comparação
com 3,3/1.000 pessoas ao ano em mulheres soronegativas
para HIV(27). Por outro lado, um estudo na população francesa achou 59% de prevalência para HIV em 2007 indivíduos
com diagnóstico recente de positividade de anticorpos para
HCV(28), e 72,5% com antecedente de UDI. Estudo transversal
que avaliou 1098 indivíduos em Nova Iorque encontrou uma
taxa de co-infecção pelo HIV de 24,8% nos indivíduos com
anticorpos para HCV, sendo que somente 77,6% destes indivíduos tinham viremia detectável para HCV(29). Um estudo
maior, também conduzido nos Estados Unidos com 4364 indivíduos infectados pelo HCV, detectou taxas de prevalência
para HIV de 8,4%(30). Finalmente em outro estudo realizado
recentemente foi descrita prevalência de HIV maior em indivíduos internados com diagnóstico de HCV do que em controles negativos (14,1% e 3,0%, respectivamente)(31). Na Europa
diversos grupos apresentaram na década passada alguns
resultados relacionados com os dados epidemiológicos desta co-infecção. Estudo publicado no começo desta década
detectou uma taxa de 13,8%, chegando a 58,3% entre UDI,
entre 181 portadores do HIV na Grécia(32).
Entre os dados descritos recentemente na Ásia, foi apresentado um estudo praticado no norte da Tailândia entre potenciais voluntários de um estudo de vacinas para HIV que revelou taxas de prevalência de anticorpos contra HCV maiores
entre HSH (65,2%) quando comparadas com homens heterossexuais (41,9%). As taxas de HIV foram também menores
nos voluntários heterossexuais (16,2%) em oposição a HSH
(31,8%). Adicionalmente, foi observado entre os UDI que estes eram mais jovens que os HSH, além de referirem maior
número de parceiros sexuais(33). Em relação a estudos desenvolvidos na África, os dados reportados ainda são escassos; no ano 2002, um grupo dos Camarões estabeleceu uma
taxa de co-infecção de 11,6% em pessoas de alto risco para
HIV, sendo detectada viremia em 64,1%(34); por outro lado, um
estudo também desenvolvido na região ocidental da África,
comparou o perfil de infecção em 1002 mulheres grávidas
infectadas ou não pelo HIV, com taxas semelhantes nos dois
grupos: 1,2% e 0,8%(35).
Estudos em UDI
A infecção pelo HCV tem sido relacionada com fatores de risco específicos, com taxas mais altas em usuários de drogas
intravenosas(36,37). Em coorte suíça de infectados pelo HIV, foi
observada incidência de 0,64 por 100 pessoas/ano; a incidência naqueles com antecedente de UDI foi de 7,4, versus
0,23 casos por 100 pessoas/ano sem este antecedente; em
HSH com relações sexuais não protegidas foi de 0,7 contra
0,2 casos por 100 pessoas/ano em HSH que só descreveram
sexo seguro(38). É, portanto, mais prevalente em grupos de alta
vulnerabilidade, sendo destacados principalmente UDI e hemofílicos (39). A infecção pelos dois vírus é especialmente prevalente em UDI, chegando a ultrapassar 60% para o HIV (40)
e 90% para o HCV(41). Num estudo com 195 UDI com idades
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até 30 anos foi achada uma taxa de incidência de 25,1/1.000
pessoas-ano para HCV(42), foi maior do que a do HIV segundo
outro estudo em UDI que achou uma incidência de 0,17/100
pessoas-ano para o HIV, frente a 20,9/100 pessoas-ano para
o HCV, sendo documentadas por outro centro, taxas de até
75,6/100 em UDI menores de 20 anos(43).
Estudo de prevalência num distrito da cidade de Londres, incluindo 1017 pacientes com HIV que tinham como principal
fonte de risco o contato heterossexual, encontrou uma taxa
global de prevalência para HCV de 8,9%, que chegou até
82,2% naqueles com antecedente de UDI e taxas mais baixas
nos que tinham contato heterossexual ou homossexual, de
1,8% e 3,5%, respectivamente(44).
No Canadá, estudo desenvolvido entre 1994 e 1999 com
1.345 pacientes HIV positivos e UDI detectou uma prevalência
de anticorpos anti-HCV de 81,6% e uma incidência total de
29,1 por 100 pessoas por ano, sendo fatores de risco para
soroconversão para HCV o uso de cocaína, gênero feminino e
uso diário de drogas injetáveis(45).
Estudo desenvolvido no sul da China abrangendo 547 UDI
detectou taxas de soropositividade de HCV de 95,1% nos infectados pelo HIV e de 70,4% nos HIV negativos(46).
No Brasil, estudo multicêntrico conduzido recentemente com
1.144 UDI identificou taxas de prevalência para HIV entre 36%
e 52%, assim como uma soroprevalência para HCV entre 52%
e 61%(47). Outro estudo desenvolvido no Rio Grande do sul durante dez anos também identificou uma alta soroprevalência
para HIV, de 57,1%, em UDI(48).
Dados de co-infecção no Brasil
No Brasil já estão disponíveis alguns dados de estudos com
ampla heterogeneidade no seu desenho e tamanho amostral.
No ano 2004 em um estudo transversal em indivíduos soropositivos para HIV, na cidade de Santos, revelou soroprevalência
para HCV de 36,2%, sendo maior em UDI (84,8%). Adicionalmente foi observado, na analise multivariada, que o compartilhamento de seringas e a evidência de exposição a outros
agentes como HBV e HTLV, teve associação independente ao
contrário de outras variáveis como número de parceiros sexuais ou histórico de DSTs(49).
Estudo feito em São Paulo no final da década passada detectou uma taxa de prevalência de 17,7% em 1.457 pacientes
com infecção estabelecida pelo HIV; 54,5% destes coinfectados tinham antecedente de UDI(50). Também no estado de São
Paulo, outro estudo conduzido na década de noventa, detectou que 54% de 232 pacientes com HIV eram reagentes para
anticorpos anti-HCV, sendo a taxa nos UDI de 90%(51). No estado de Santa Catarina, estudo feito em 95 pacientes encontrou
uma taxa semelhante de prevalência: 54,7%(52). Na Bahia um
estudo recente, encontrou taxas maiores de infecção pelos
genótipos 2 e 3, praticas homo ou bissexuais e UDI em 65
pacientes co-infectados quando comparados com monoinfectados pelo HCV(53). Finalmente, um estudo recente incluindo
592 pacientes de um Centro de aconselhamento e testagem
na região centro-oeste, detectou soroprevalências de 3,2% e
2,5% para HIV e HCV respectivamente, sendo UDI o fator de
risco mais fortemente associado com as duas infecções. A
prevalência de HCV nos soropositivos para HIV foi estimada
em 42%, e nos soronegativos foi de 1,2%(54).
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18)
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Impacto da co-infecção na historia natural do HCV
As alterações na história natural de ambas infecções têm sido
objeto de controvérsia; já foi observado em alguns estudos
que esta co-infecção encontra-se associada com um curso
acelerado da hepatite pelo HCV, podendo induzir doença progressiva, cirrose e insuficiência hepática. Adicionalmente, esta
co-infecção parece aumentar a taxa de mortalidade entre pacientes infectados pelo HIV quando comparados com os não
infectados, como será comentado mais adiante.
Foi descrita a presença de fitas de RNA negativas de HCV em
células CD4+ assim como em células dos gânglios linfáticos
de pacientes co-infectados, sugerindo que o HCV pode se replicar nas mesmas células T que são alvo da infecção pelo
HIV(55).
A co-infecção com HIV pode piorar o curso da infecção pelo
HCV, especialmente em pacientes com forte imunossupressão celular. Foi descrita uma freqüência menor de clearance
de HCV em pacientes co-infectados em comparação aos monoinfectados, sendo ainda menor em pacientes com contagem
baixa de linfócitos T CD4+. A co-infecção também poderia
levar a uma rápida progressão de fibrose e desenvolvimento de cirrose e insuficiência hepática, curso que pode ser desacelerado com o uso de HAART (Highly active antiretroviral
therapy)(56), associado com índices de fibrose mais baixos(57).
Por outro lado, especula-se que o benefício da terapia antiretroviral pode ser ameaçado por potenciais toxicidades medicamentosas, especialmente de inibidores de protease (IP) em
pacientes próximos de desenvolver cirrose. O prolongamento
da sobrevida com o uso da terapia anti-retroviral está associado a maior aparecimento de processos crônicos, incluindo as
consequências da hepatite C crônica.
Tem sido observado que nos co-infectados há progressão
mais rápida para cirrose e pior resposta virológica sustentada após o tratamento do HCV. A co-infecção está relacionada
também com interrupção mais freqüente do tratamento da hepatite, indicando pior tolerância nesses pacientes(58, 59). Além
da relação com o déficit na resposta imunológica e com o aumento das taxas de mortalidade observado desde o começo
da década de noventa(60-62), é descrita maior mortalidade por
doenças hepáticas(63, 64), assim como por comorbidades associadas a outros fatores de risco ou doenças não definidoras
de AIDS(65). Desde o final da década passada, foi demonstrado
que tanto os níveis de HCV RNA no soro como no fígado encontravam-se significativamente mais altos em pacientes coinfectados quando comparados com os monoinfectados(66).
Estudo retrospectivo desenvolvido com UDI concluiu que a
co-infecção piorava igualmente a resposta clínica, aumentando os níveis de HCV RNA e induzindo alterações hepáticas,
com diminuição das taxas de resposta terapêutica(67). Cribier e
cols., em estudo prospectivo com 75 pacientes co-infectados
e 75 com monoinfecção pelo HCV, acharam níveis maiores de
HCV RNA no primeiro grupo(68).
A maior parte dos estudos epidemiológicos de prevalência de
co-infecção tem sido focada em pacientes com infecção pelo
HIV, mas há poucos estudos de co-infecção de HIV em pacientes com diagnóstico estabelecido de HCV.
Impacto da co-infecção na história natural do HIV
Acredita-se que o HCV exerça um impacto limitado na patogênese do HIV. Tem sido discutida a importância da terapia
antiviral para HCV e do clearance do HCV na progressão do
HIV. Um dos aspectos controversos é a sua relação com o
aumento nas taxas gerais de morte, desenvolvimento de
AIDS ou resposta imunológica à terapia anti-retroviral. De um
modo geral, considera-se que com o aumento na expectativa
de vida, o impacto da co-infecção tem ficado mais evidente,
especialmente pela maior oportunidade de tempo de desenvolvimento do carcinoma hepatocelular (HCC), identificado
em indivíduos mais jovens e com menor tempo de infecção
pelo HCV(69). Estudo francês perfilou o HCV como a terceira
causa de morte nos pacientes HIV positivos, representando
9,3% dos 964 pacientes incluídos(70). Na evolução clínica da
infecção pelo HIV, a presença de HCV é considerada com características de infecção oportunista, existindo pouco consenso em relação aos efeitos do HCV na historia natural do HIV. A
doença hepática crônica é observada como importante causa
de morbi-mortalidade entre pacientes no tratamento HAART.
Indicadores imunológicos tais como as medições de células
T CD4+, poderiam estar afetados pela presença do HCV especialmente no começo do tratamento antiviral, embora estes
dados tenham sido contestados(71, 72).
Não está claro se o HCV poderia interferir na eficácia e tolerabilidade dos regimes antiretrovirais e comprometer o tratamento específico do HIV. Uma coorte dinamarquesa com
2.374 pacientes que começaram HAART identificou maior
mortalidade relacionada a doenças hepáticas nos indivíduos
co-infectados(73). Um estudo em 1955 pacientes de Baltimore
não detectou diferença na progressão para doença definidora de AIDS ou morte em pacientes infectados pelo HCV(74).
No começo dos anos 90 (antes de HAART estar disponível),
pacientes do estudo CAESAR apresentaram progressão semelhante para AIDS independentemente de estarem ou não
infectados pelo HIV(75). Estudo retrospectivo mostrou que o
HCV apresentou uma tendência a associação tanto com o
aumento de internações hospitalares quanto com aumento
nas taxas de mortalidade antes e depois da implementação
do esquema HAART, com riscos proporcionais ajustados de
2,1 e 1,78 respectivamente(65). Estudo de uma coorte suíça
no começo da década reportou que o HCV tinha uma relação positiva moderada com morbi-mortalidade nos pacientes
Quadro 1. Prevalência da infecção pelo HCV em pessoas vivendo com HIV no Brasil
Ano/Referencia
Cidade/Estado
2000 (50)
2004 (49)
2003 (51)
2000 (52)
2006 (54)
São Paulo (SP)
Santos (SP)
Campinas (SP)
Florianópolis (SC)
Goiânia (GO)
Prevalência
Geral
em UDI*
17,7%
36,2%
54%
54,7%
42%
54,5%
84,8%
90%
n.d**
100%
Amostragem
1457
495
232
95
19
*em usuários de drogas intravenosas
**não determinado
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co-infectados, incluindo aqueles com supressão de replicação para HIV, ainda que a mortalidade atribuível diretamente
a doença hepática em estágio avançado tenha sido baixa(62).
Em 2005 foram reportados dados de uma coorte de pacientes
HIV positivos, 1.219 não infectados e 284 infectados pelo HCV
antes de começar o tratamento anti-retroviral. Neste estudo, a
chance de alcançar um aumento de 100 linfócitos T CD4+/ L
a partir do nível pré-tratamento foi menor em pacientes com
HCV, mas os níveis de carga viral do HCV não apresentaram
associação com o aumento de células T CD4+(76). Adicionalmente, hepatotoxicidade induzida por drogas é mais comum
em pacientes co-infectados, particularmente aqueles em uso
de inibidores de protease(25).
Uma metanálise que incluiu oito estudos desenvolvidos entre 1992 e 2002 identificou menores taxas de reconstituição
imune medida na semana 48 de HAART nos infectados pelo
HCV, mas não foi conclusiva em relação à dinâmica viral ou a
aspectos clínicos, tais como a freqüência de infecções oportunistas e progressão da doença pelo HIV(77).
O impacto da co-infecção pelo HCV também pode estar sendo subestimado ao levar em conta os casos de infecção soronegativa pelo HCV, especialmente nos casos de UDI, níveis de
linfócitos T CD4+ abaixo de 200 células/ l e contagens de alanina amino transferase (ALT) acima do limite de normalidade,
como reportado recentemente em estudo de quatro coortes
por Chamie e cols(78).
É controverso se a infecção por dois diferentes genótipos de
HCV pode levar a progressão mais rápida da infecção pelo HIV.
Da mesma forma, a co-infecção pelo HIV pode estar associada
a alterações na carga viral do HCV em indivíduos com superinfecção por outro genótipo de HCV(79). É necessário, portanto, a
realização de mais avaliações da superinfecção por diferentes
cepas de HCV em pessoas infectadas pelo HIV.
Perspectivas
São vários os pontos que ainda merecem ser estudados envolvendo pacientes com HIV e HCV (Quadro 2).
Algumas limitações dos estudos apresentados devem ser levadas em conta, incluindo possíveis vieses da influência de
outros fatores, como o número de UDI que participam do estudo, o uso de HAART e as diversas características de resposta
imune na historia natural da infecção pelo HIV. Deve-se, portanto, ampliar o número de avaliações epidemiológicas de pacientes co-infectados, especialmente dirigidos para cada vez
melhor retratar a situação atual da epidemia brasileira.
Quadro 2. Questões no estudo da co-infecção pelo HIV e HCV
ü Ampliação dos estudos epidemiológicos na população
brasileira: há necessidade de caracterizações regionais e de
grupos com diferentes vulnerabilidades?
ü História natural da co-infecção: como a cronologia da infecção
por cada um dos vírus interfere na resposta imunológica e na
indução de doença?
ü Como o diferente grau de imunodeficiência induzida pelo HIV
pode interferir em uma infecção incidente pelo HCV?
ü Como a superinfecção por mais de uma cepa de HCV pode
alterar o desenvolvimento de doença pelo HCV e pelo HIV?
ü A qualidade e magnitude da resposta imune inicial pode
interferir na evolução para doença do hospedeiro co-infectado?
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Outra dificuldade é saber se a cronologia de aquisição de ambos os vírus pode interferir nas doenças associadas a cada um
deles. É possível que adquirir o HCV antes da infecção pelo
HIV possa ter conseqüências muito diferentes para o hospedeiro do que se o HCV for adquirido após a infecção pelo HIV.
Somente estudos de coortes sistematizadas para identificar
casos incidentes de ambas viroses poderão responder esta
pergunta. É possível, ainda, que o grau de imunodeficiência
induzida pelo HIV possa interferir na resposta imunológica e,
consequentemente, na manifestação clínica de infecções incidentes pelo HCV.
Resta saber, também, qual é o verdadeiro impacto da superinfecção pelo HCV na história natural da hepatite crônica e,
em pacientes co-infectados pelo HIV, na progressão para imunodeficiência. É possível que a abordagem destes indivíduos
mereça considerações especiais, tanto no seguimento clínico
e laboratorial, como na escolha do regime terapêutico e sua
duração.
O tratamento desta co-infecção tem sofrido alguns avanços
recentes, especialmente após os resultados dos estudos multicêntricos APRICOT e RIBAVIC, incluindo a possibilidade de beneficio do tratamento do HCV mais precoce e duradouro(80, 81).
Além disso, estudos recentes têm sugerido a implantação do
tratamento na fase aguda da infecção pelo HCV nos pacientes
infectados pelo HIV pode resultar em melhor resposta terapêutica(82).
Alterações na resposta imune têm sido objeto de estudo, considerando, por exemplo, que a resposta imune durante os primeiros estádios da infecção viral aguda pelo HCV pode influenciar
as características da progressão da infecção viral crônica, relacionando o papel central do sistema imune no controle antiviral
inicial(83). Não foram achadas alterações nas respostas intrahepáticas CD8 específicas para HCV em pacientes co-infectados
que estavam recebendo HAART, com carga viral de HCV baixa
e níveis de linfócitos T CD4+ significativamente maiores em
LTNP (long term non-progressors)(84), contrariamente ao apresentado num outro estudo onde foram observadas fracas respostas proliferativas linfocitárias quando comparados com os
monoinfectados pelo HCV(85). Outra análise encontrou um número menor de células T CD4+ no espaço porta e aumento de
fenômenos de apoptose linfocitária no tecido hepático(86), além
da contagem de células T CD4+ relacionada com a magnitude
da apresentação de respostas linfocitárias T CD8+ especificas
para o HCV, medidas por ELISPOT(87). Após os estudos iniciais
de alteração de perfil de citocinas específicas para HCV nos
pacientes co-infectados(88), Blackard e cols. concluíram recentemente que alterações no padrão de expressão de citocinas,
como TGF-β, IL-8 e TNF-α, em pacientes co-infectados teriam
pouca relação com a resposta virológica, bioquímica ou histológica para o HCV(89) se bem que o papel de outras tais como
IL-2, IL-10, IL-12 e IL-18 poderia estar sendo alterado nos casos de co-infecção(90).
Outros estudos são necessários para aprofundar o entendimento do papel da resposta imune inicial no hospedeiro coinfectado, sua importância do diagnóstico precoce, tanto da
infecção pelo HIV como pelo HCV, bem como a presença de
viremia para HCV em pacientes sem anticorpos detectáveis
em HIV positivos, que parece ser maior quando comparada
com controles soronegativos para HIV(91). É necessário, ainda,
esclarecer o papel do genótipo do HCV na co-infecção, especialmente nos UDI, que teriam outro perfil de epidemiologia
viral e de comportamento do hospedeiro do que a população
geral infectada pelo HIV.
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Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 12-18)
16.07.07 11:33:38
EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL AO HIV E
AOS VÍRUS DAS HEPATITES B E C ENTRE
TRABALHADORES DA ÁREA DA SAÚDE
OCCUPATIONAL EXPOSURES TO HIV, HEPATITIS B VIRUS (HBV) AND
HEPATITIS C VIRUS AMONG HEALTH CARE WORKERS
Cristiane Rapparini
Doutora em Doenças Infecciosas e Parasitárias pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Coordenadora do Projeto Riscobiologico.org
Médica Infectologista da Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro
Médica Infectologista do Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Universitário Clementino Fraga
Filho - UFRJ
RESUMO
Trabalhadores da área da saúde estão expostos freqüentemente ao risco de infecções ocupacionais por patógenos de transmissão sangüínea. O HIV-1, o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C são os patógenos mais importantes envolvidos nessas
infecções. O objetivo deste artigo é fazer uma revisão sobre o tema apresentando dados de sistemas de vigilâncias de acidentes de trabalho com material biológico e discutir aspectos relacionados à transmissão destes agentes infecciosos e às medidas
de prevenção primária e pós-exposição.
Descritores: Trabalhadores da saúde, Acidentes do trabalho, HIV, Hepatite B, Hepatite C, Biossegurança
ABSCTRACT
Health care workers are at risk for occupational infections involving bloodborne pathogens. Human immunodeficiency virus (HIV1), hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) are among the most common pathogens associated with these infections.
This article presents data from surveillance systems of occupational exposures to blood and body fluids and discusses issues
related to the risks and prevention of bloodborne pathogen transmission.
Keywords: Health care workers, Occupational exposures, HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, Bloodborne pathogens
RISCOS BIOLÓGICOS
Uma grande variedade de patógenos pode ser responsável
pela contaminação de trabalhadores da área da saúde, já
tendo sido descritos casos de infecção ocupacional com 60
diferentes agentes infecciosos após exposição a sangue e outros materiais biológicos: 26 diferentes vírus, 18 bactérias/micobactérias/rickettsias, 13 protozoários e três fungos1-4.
Nas infecções de curta duração, que cursam com baixos níveis do agente infeccioso na circulação sangüínea e nas quais
há contenção da infecção pelo sistema imunológico, a possibilidade de contaminação do trabalhador acidentado durante o curto período de circulação sangüínea é improvável, e
essas doenças não são normalmente de transmissão sangüínea. Outras infecções cursam com a presença contínua ou
intermitente de partícula infecciosa na corrente sangüínea,
oferecendo um risco contínuo de transmissão. Dessa forma, o
papel das bactérias, dos fungos e dos parasitas nas doenças
ocupacionais por transmissão sangüínea não é tão importante
quanto os riscos associados à transmissão viral1-4.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26)
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 19 19
As infecções de transmissão sangüínea causadas por vírus
são reconhecidas como os principais riscos para os trabalhadores da área da saúde expostos a sangue e outros materiais
biológicos. O HIV-1, o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite
C são os agentes mais importantes envolvidos nessas infecções ocupacionais. Nas infecções causadas por esses vírus
são freqüentes longos períodos de tempo sem sinais clínicos
que indiquem a suspeita do risco de infecção. Além disso,
esses são os agentes etiológicos mais freqüentes pela maior
prevalência entre a população geral e a maior gravidade da
infecção provocada, podendo representar maior freqüência
de hospitalização e atendimento em serviços de saúde em
relação a outros agentes infecciosos4.
As doenças infecciosas relacionadas com o trabalho e os acidentes do trabalho com material biológico constituem um importante problema de saúde pública em todo o mundo.
As estimativas da OMS são da ocorrência de três milhões de
acidentes percutâneos com agulhas contaminadas por material biológico por ano entre trabalhadores da área da saúde no
mundo inteiro; dois milhões com exposição ao HBV, 900.000
19
16.07.07 11:33:39
ao vírus da hepatite C (HCV) e 170.000 ao HIV5-6. Apesar de
90% de tais exposições ocorrerem nos países em desenvolvimento, 90% das notificações dos casos de infecção ocupacional são feitas pelos Estados Unidos e pela Europa. A projeção
de exposições percutâneas é subestimada, considerando-se
a ausência de sistemas de vigilância e a subnotificação dos
acidentes, especialmente em países em desenvolvimento e
subdesenvolvidos5-6.
Vários estudos têm sido realizados em todo o mundo nas últimas duas décadas, principalmente nos Estados Unidos, no
Canadá e na Europa (destacando-se Itália, Reino Unido, Espanha e França), para avaliar, monitorar e prevenir o risco de
contaminação por patógenos de transmissão sangüínea entre
trabalhadores da área da saúde e para investigar a incidência
e as causas de exposição ocupacional7-11. Sistemas eficazes
de vigilância para monitorar as práticas existentes são essenciais para que a segurança no ambiente de trabalho seja alcançada, já que o conhecimento dos fatores determinantes
das exposições ocupacionais permite a possibilidade de melhorias nas estratégias de prevenção.
Os estudos de vigilância realizados na maior parte dos países referem-se a programas de notificação voluntária, com a
participação de diferentes serviços de saúde através da notificação em formulários padronizados e da centralização dos
dados em órgãos específicos para consolidação e posterior
divulgação dos resultados.
No Brasil, não há estabelecido um sistema nacional de vigilância de acidentes do trabalho com material biológico, e
tampouco uma estimativa sobre a ocorrência de exposições
a material biológico e infecções ocupacionais. Os estudos desenvolvidos no País referem-se principalmente a programas
realizados de forma individualizada em hospitais universitários
e outros serviços de saúde. Algumas cidades e estados brasileiros tomaram iniciativas a partir do final da década de 90,
relacionadas com a criação e a implementação de sistemas
de vigilância locais.
É difícil obter estimativas confiáveis da freqüência de contato
com sangue ou outros materiais biológicos entre os trabalhadores da área da saúde. Além da importante subnotificação
das exposições por parte do trabalhador acidentado, a comparação entre os dados é difícil, já que as informações sobre
as incidências de exposição são baseadas em diferentes tipos de estudo. Entre eles estão os estudos de casos autorelatados, os estudos com questionários e entrevistas com os
profissionais sobre as exposições ocorridas e a observação
direta de procedimentos. Os estudos de casos auto-relatados
estão sujeitos a vários vieses em função das subnotificações.
Em alguns desses trabalhos as incidências de exposição percutânea variaram, conforme o estudo e a categoria profissional, de 0,01 a 0,1 por 100 profissionais-ano. Essas taxas são
10 a 100 vezes menores do que as obtidas através de estudos
com questionários e entrevistas sobre exposições ocorridas
nos últimos dias ou meses de trabalho e de estudos com observação direta da realização de procedimentos que envolvam o risco de exposição a material biológico12-13.
No Brasil, os dados sobre história prévia de acidentes do trabalho com material biológico são alarmantes: até 80% dos trabalhadores referem a ocorrência de pelo menos um acidente
percutâneo durante suas atividades e carreiras14-16. O percentual de ocorrência de exposições a material biológico encontrado em diferentes estudos brasileiros também é elevado entre estudantes de Medicina, Enfermagem e Odontologia17-20.
Entre trabalhadores da área da saúde de um hospital-escola
público no município de São Paulo, 21,5% referiam acidente
20
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 20 20
do trabalho com material biológico nos 12 meses antecedentes à pesquisa, sendo que 4,9% nos 30 dias antecedentes.
Entre algumas categorias ocupacionais, estes percentuais
chegaram a atingir 55,4% e 12,3%, respectivamente21. Entre
15.035 notificações de acidente do trabalho com material biológico na cidade do Rio de Janeiro, 8,5% dos trabalhadores
de saúde tinham história de exposição prévia nos seis meses
anteriores à exposição atual22.
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA – HIV
O risco de infecção após exposição percutânea com sangue
infectado pelo HIV foi estimado em estudos prospectivos realizados em diversos países. Nos dados provenientes de 25 estudos, 6.955 profissionais de saúde foram avaliados prospectivamente após exposição percutânea com sangue infectado
pelo HIV. Vinte e dois profissionais se contaminaram, caracterizando-se um risco de 0,32%, com um intervalo de confiança
de 95% (IC 95%) variando entre 0,18% e 0,45%11,23-24. Em um
recente artigo de metanálise em que 22 estudos são analisados, a infectividade encontrada após exposições percutâneas
variou entre 0 e 2,38% (média 0,23% – IC 95% 0-0,46%)25.
A análise de todos os fatores que podem afetar o risco de contaminação, mesmo com estudos prospectivos e metanálises,
é difícil de ser realizada, já que o risco de transmissão é baixo
e o número de variáveis a serem estudadas é muito grande.
Como exemplo, Ippolito e colaboradores8 citam que para um
estudo com poder estatístico de 80% e nível de significância
de 95%, considerando-se que o risco de transmissão após
uma exposição percutânea é 50% maior do que o de exposições mucocutâneas, seria necessária a avaliação de 70.000
exposições ao HIV em cada grupo.
O risco demonstrado de 0,3% representa a média entre diversos tipos de exposição percutânea envolvendo pacientesfonte em diferentes estágios de infecção pelo HIV. É provável
que alguns tipos de exposição apresentem riscos maiores ou
menores do que essa média, com resultados preliminares indicando que existe uma pequena percentagem de exposições
percutâneas com indicadores de gravidade presentes em que
o risco de transmissão do HIV pode ser superior a 5%26-27.
Em um estudo caso-controle multicêntrico, envolvendo acidentes percutâneos, um risco maior de transmissão esteve
associado às exposições com grande quantidade de sangue
do paciente-fonte, cujos marcadores foram: a) dispositivo visivelmente contaminado pelo sangue do paciente; b) procedimentos com agulha diretamente inserida em acesso arterial
ou venoso; e c) lesão profunda. Esse mesmo estudo evidenciou que um risco aumentado de transmissão também esteve
relacionado com exposições envolvendo pacientes com aids
em fase terminal, podendo refletir uma quantidade elevada de
vírus ou a presença de outros fatores como, por exemplo, cepas virais indutoras de sincício28.
O risco de contaminação pelo HIV após exposição ocupacional mucocutânea ou mucosa é menos definido, tendo sido
estimado em 0,03% (IC 95% 0,006-0,19%), com base em uma
única soroconversão ocorrida entre 2.910 profissionais acompanhados em 21 estudos transversais e prospectivos8,11-12,26.
O risco após exposição cutânea é inferior ao descrito para
exposições mucocutâneas, mas não pode ser analisado com
precisão8,11-12.
Essas estimativas de risco citadas baseiam-se em situações
de exposição a sangue; o risco de infecção associado a outros materiais biológicos é provavelmente inferior. Sangue,
outros materiais contendo sangue, sêmen e secreções vaTendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26)
16.07.07 11:33:39
ginais são considerados materiais biológicos envolvidos na
transmissão do HIV. Apesar do sêmen e das secreções vaginais estarem freqüentemente relacionados com a transmissão sexual de tais vírus, esses materiais não estão envolvidos
habitualmente nas situações de risco ocupacional para profissionais de saúde. Líquidos de serosas (peritoneal, pleural,
pericárdico), líquido amniótico, líquor e líquido articular são
fluidos e secreções corporais potencialmente infectantes. Não
existem, no entanto, estudos epidemiológicos que permitam
quantificar os riscos associados a tais materiais biológicos.
Essas exposições devem ser avaliadas de forma individual, já
que, em geral, aqueles materiais são considerados como de
baixo risco para transmissão viral ocupacional. Suor, lágrimas,
fezes, urina, vômitos, secreções nasais e saliva (exceto em
ambientes odontológicos) são líquidos biológicos sem risco
de transmissão ocupacional do HIV; a presença de sangue
nesses líquidos torna-os materiais infectantes. Qualquer contato sem barreira de proteção com material concentrado de vírus (laboratórios de pesquisa, com cultura de vírus e vírus em
grandes quantidades) deve ser considerado uma exposição
ocupacional que requer avaliação e acompanhamento29-30.
Os casos de infecção pelo HIV entre os trabalhadores da área
da saúde são relacionados, em sua grande maioria, com fatores de risco não ocupacionais reconhecidos. De uma forma
geral, após as investigações realizadas, os casos com categoria de transmissão desconhecida conseguem ser reclassificados, restando uma minoria como não tendo categoria de risco
de transmissão identificada9,12,31-34.
O primeiro caso de contaminação pelo HIV em um profissional
de saúde foi publicado em 1984 – um acidente ocorrido em
1983 com uma enfermeira após exposição percutânea durante reencapamento de uma agulha utilizada em uma paciente
com infecção pelo HIV/aids para coleta de sangue35.
Desde o início da epidemia da infecção pelo HIV/aids, em
1981, até dezembro de 2002, foram publicados em todo o
mundo 106 casos comprovados e 238 casos prováveis de
trabalhadores da área da saúde contaminados pelo HIV por
acidente do trabalho8-9,11.
Mais de 95% dos casos publicados de HIV ocupacional se referem a países com sistemas de vigilância bem desenvolvidos.
Os Estados Unidos têm o maior número de casos reconhecidos no mundo, mais da metade (196/344; 57%) dos 344 casos
publicados. Menos de 5% de todos os casos comprovados
foram relatados por países africanos, havendo também uma
surpreendente ausência de publicações de países localizados
no subcontinente indiano e no sudeste da Ásia. Em alguns
desses países a prevalência de infecção pelo HIV é alta, mas
os sistemas de monitoramento e de notificação de exposições
ocupacionais são precários ou mesmo ausentes8-9,11.
No Brasil, até 2005, somente um caso comprovado de infecção ocupacional pelo HIV foi oficialmente notificado ao
Ministério da Saúde36-37. Outros três casos, entretanto, foram
identificados em apresentações de congressos científicos e
através do sistema de vigilância local da Secretaria Municipal
de Saúde do Rio de Janeiro38. Além desses relatos, existe a
notificação de sete casos de infecção ocupacional pelo HIV
que se encontram em investigação, publicados no Boletim
Epidemiológico de AIDS da Secretaria de Estado da Saúde
do Rio Grande do Sul em 200539.
Analisados de forma isolada, esses dados não refletem a realidade da transmissão do HIV entre trabalhadores da área da
saúde. Além de as notificações de casos de infecção pelo HIV
por exposição ocupacional serem passivas, a documentação
dos casos pode ser difícil quando as exposições não são relatadas logo após a ocorrência.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26)
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 21 21
Apesar de a definição ser variável entre os países, casos de infecção ocupacional pelo HIV são habitualmente classificados
como comprovados ou prováveis.
Existe uma pequena diferença quanto à classificação dos casos comprovados entre os diferentes sistemas de vigilância.
De maneira geral, casos comprovados de contaminação pelo
HIV por acidente do trabalho são definidos como aqueles em
que há evidência documentada de soroconversão através de
sua demonstração temporal associada a exposição ao vírus.
No momento do acidente, os trabalhadores apresentam sorologia anti-HIV não reativa, e durante o acompanhamento é evidenciada sorologia reativa. Alguns casos em que a exposição
é inferida mas não documentada também são considerados
como casos comprovados de contaminação. Nestes, a exposição específica do acidente que levou à infecção pelo HIV
passou despercebida, ou não foi notificada, ou mesmo a fonte
pode não ter sido precisamente identificada. Tais situações
são consideradas como infecções comprovadas com base na
evidência de homologia da análise seqüencial do DNA viral do
paciente-fonte e do profissional de saúde8- 9,11,29.
As definições utilizadas em diferentes países para casos prováveis de contaminação são bastante variáveis. A maioria
dos sistemas de vigilância classifica como casos prováveis
os trabalhadores da área da saúde que apresentam infecção
pelo HIV e que não possuem nenhum risco identificado para
infecção diferente da exposição ocupacional. A relação causal entre a exposição e a infecção não pode ser estabelecida
porque a sorologia do profissional acidentado não foi obtida
no momento do acidente e não se documentou uma soroconversão temporal8- 9,11,29.
VÍRUS DA HEPATITE B – HBV
O risco de contaminação pelo vírus da hepatite B está relacionado, principalmente, com o grau de exposição ao sangue
no ambiente de trabalho e também com a presença ou não
do antígeno HBeAg no paciente-fonte. Em exposições percutâneas envolvendo sangue sabidamente infectado pelo HBV
e com a presença de HBeAg (o que reflete uma alta taxa de
replicação viral e, portanto, uma maior quantidade de vírus
circulante), o risco de hepatite clínica varia entre 22% e 31% e
o da evidência sorológica de infecção entre 37% e 62%. Quando o paciente-fonte apresenta somente a presença de HBsAg
(e ausência de HBeAg), o risco de hepatite clínica varia de 1%
a 6% e o de soroconversão de 23% a 37%29,40-41.
Apesar de serem um dos mais eficientes modos de transmissão do HBV, as exposições percutâneas são responsáveis
por uma minoria dos casos ocupacionais de hepatite B entre
trabalhadores da área da saúde. Em investigações de surtos
nosocomiais, a maioria dos profissionais infectados não relata exposições percutâneas. Mas, em alguns desses estudos,
quase 1/3 dos trabalhadores se lembram de terem atendido
pacientes HBsAg positivos. Já foi demonstrado que, em temperatura ambiente, o HBV pode sobreviver em superfícies por
períodos de até uma semana. Portanto, infecções pelo HBV
em profissionais de saúde, sem história de exposição não
ocupacional ou acidente percutâneo ocupacional, podem ser
resultado de contato, direto ou indireto, com sangue ou outros
materiais biológicos em áreas de pele não íntegra, queimaduras ou mucosas. A possibilidade de transmissão do HBV a
partir do contato com superfícies contaminadas também já foi
demonstrada em investigações de surtos de hepatite B entre
pacientes e profissionais de unidades de hemodiálise29.
21
16.07.07 11:33:39
O sangue é o material biológico que tem os maiores títulos de
HBV e é o principal responsável pela transmissão do vírus nos
serviços de saúde. O HBV também é encontrado em vários outros materiais biológicos, inclusive leite materno, líquido biliar,
líquor, fezes, secreções nasofaríngeas, saliva, suor e líquido
articular. A maior parte desses materiais biológicos não é um
bom veículo para a transmissão do HBV. As concentrações de
partículas infectantes do HBV são 100 a 1.000 vezes menores
do que a concentração de HBsAg nesses fluidos29-30.
Um dos primeiros casos bem documentados de soroconversão ocupacional com patógenos de transmissão sangüínea
foi publicado em 1949 e envolveu um funcionário de banco
de sangue que se contaminou com o vírus da hepatite B42.
Desde o início dos anos 60 o aumento da prevalência de hepatite em trabalhadores da área da saúde foi determinado.
Os diversos estudos de soroprevalência realizados antes da
disponibilidade da vacina contra o HBV (1981) demonstraram
que os trabalhadores da área da saúde apresentavam taxas
de prevalência de infecção pregressa ou atual pelo HBV duas
a dez vezes maiores do que a população geral43-49. Estudos
brasileiros revelaram dados semelhantes50-54. A intensidade
do contato direto com sangue e outros materiais biológicos,
a freqüência de acidentes e a prevalência de portadores do
HBV na população de pacientes admitidos na instituição são
importantes fatores de risco relacionados com a transmissão
da infecção pelo vírus da hepatite B aos trabalhadores de saúde46,48,55-56.
Nos EUA, foi estimada a ocorrência anual de 17.000 casos de
infecções pelo HBV por acidente do trabalho entre trabalhadores da área da saúde em 1987. Em 1991, esse número correspondia a 8.700 casos por ano. Levando-se em consideração a história natural da doença e sua provável evolução nos
trabalhadores, a suposição era de ocorrência de 200 mortes
dentre esses casos49,57-58. Após a implementação das medidas
de precauções universais e de normas rígidas relacionadas
especialmente com medidas de hierarquia de controle para
prevenção da ocorrência de exposições e obrigatoriedade
de disponibilização de vacina para hepatite B pelo empregador, houve uma diminuição importante do número estimado
de trabalhadores da área da saúde contaminados pelo HBV,
com redução para 1.000 casos de infecção com 18 mortes em
1994 e 400 casos de infecções em 1995; uma redução de 95%
durante o período de 1983 a 1995, 1,5 vezes maior do que
a redução dos casos de hepatite B na população geral49,57.
De acordo com os CDC, aproximadamente 71% dos trabalhadores sob risco de exposição ocupacional a sangue estavam
vacinados até 1995 e a meta é vacinar 98% desse grupo até
o ano 201059.
Embora o risco ocupacional de infecção pelo HBV nos trabalhadores da área da saúde esteja declinando nos países
desenvolvidos, ainda há poucos dados disponíveis sobre a
incidência, a prevalência e o comportamento dos fatores de
risco associados à infecção ocupacional pelo HBV nos países em desenvolvimento. As estimativas da OMS referentes a
2000 foram da ocorrência de 66.000 casos de hepatite B ocupacional após exposições percutâneas entre trabalhadores de
saúde no mundo inteiro7.
No Brasil, alguns estudos têm encontrado um percentual
elevado de estudantes e trabalhadores vacinados16-17,20. Mas
é provável que altas taxas de soroconversão ainda estejam
ocorrendo no País, já que, entre algumas categorias de trabalhadores da área da saúde e em algumas cidades do País,
apesar de sua disponibilização na rede pública desde o início dos anos 90, a proporção de vacinação contra hepatite
22
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 22 22
B, especialmente com esquemas completos de três doses, é
inferior a 50%22,60.
VÍRUS DA HEPATITE C – HCV
O vírus da hepatite C só é transmitido de forma eficiente após
exposições ocupacionais através do sangue. Estima-se que a
incidência média de soroconversão após exposição percutânea com sangue sabidamente infectado pelo HCV é de 1,8%
(variando de 0% a 7%)61-65. Alguns autores relatam um risco
médio de transmissão ainda menor. Com base em dados encontrados em 14 estudos publicados entre 1992 e 2002, com
um total de 11.234 trabalhadores de saúde expostos ao HCV
em seis diferentes países, verificou-se que houve 59 soroconversões, o que correspondeu a um risco médio de transmissão de 0,5% (IC 95% 0,39-0,65%)66.
Um estudo caso-controle envolvendo 60 casos ocupacionais
de hepatite C (com 204 controles) identificados em sistemas
de vigilância de cinco países europeus entre 1991 e 2002 demonstrou que todos os casos de soroconversão tinham sido
expostos a material biológico em acidentes percutâneos. A
maioria (57/60; 95%) envolveu agulhas com lúmen, sendo que
três casos (3/60; 5%) estiveram associados a agulhas de sutura e outros materiais perfurocortantes. Todos os casos (59/60,
98,3%), exceto um, ocorreram após exposição a sangue. Um
caso ocorreu após exposição a líquido ascítico. Na análise
multivariada, o risco de contaminação ocupacional pelo HCV
esteve relacionado com exposições profundas, envolvendo
agulhas com lúmen e previamente utilizadas em veias ou artérias dos pacientes-fonte65.
O risco de transmissão em exposições a outros materiais biológicos que não o sangue não é quantificado, mas se considera que seja muito baixo. A transmissão do HCV a partir de
exposições em mucosas é rara, mas já foi relatada. Nenhum
caso de contaminação envolvendo pele não íntegra foi publicado na literatura62-64.
Nos casos de exposição não ocupacional, estima-se que
30-40% dos casos de hepatite C não têm forma de infecção
identificada. Ao contrário do que ocorre com o HBV, dados
epidemiológicos sugerem que o risco de transmissão do HCV
a partir de superfícies contaminadas não é significativo, exceto em serviços de hemodiálise, nos quais já foram descritos
casos envolvendo contaminação ambiental e níveis precários
de práticas de controle de infecção29.
A transmissão do HCV aos trabalhadores da área da saúde
após acidentes com material biológico tem sido documentada
através de relatos de casos e em estudos prospectivos, e essa
forma de transmissão tem sido confirmada por estudos de genotipagem e análise molecular29,62-65. Uma excelente revisão
com a descrição dos resultados desses estudos e a discussão
sobre outras áreas de interesse dentro da questão da hepatite
C ocupacional foi publicada por Henderson em 200364.
Com a estimativa de 380.000 acidentes percutâneos por ano
nos EUA, Sepkowitz e Eisenberg consideram a possibilidade
da ocorrência de três a oito mortes, por ano, de trabalhadores
da área da saúde como conseqüência de doença hepática
por hepatite C ocupacional58.
As estimativas da OMS para 2000 foram de ocorrência de
16.000 casos de hepatite C ocupacional após exposições
percutâneas entre trabalhadores de saúde no mundo inteiro.
Considera-se ainda que o percentual de casos de hepatite C
ocupacional secundários a acidentes percutâneos pode chegar a representar 37% dos casos de hepatite C diagnosticados entre trabalhadores da área da saúde7.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26)
16.07.07 11:33:40
Casos brasileiros de infecção ocupacional pelo HCV já foram
publicados. Mas, à semelhança do que é relatado em estudos
internacionais, vários pesquisadores brasileiros também não
encontraram uma prevalência aumentada de hepatite C entre
os trabalhadores da área da saúde67-70.
MEDIDAS DE PREVENÇÃO
MEDIDAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA
A prevenção da exposição a sangue ou outros materiais biológicos é a principal medida para que não ocorra a transmissão
ocupacional dos patógenos de transmissão sangüínea nos
serviços de saúde.
Recomendações mais detalhadas sobre a prevenção da
transmissão do HIV nos serviços de saúde foram publicadas
pelos Centers for Diseases Control and Prevention (CDC) em
1985, sendo atualizadas em 1987 a partir da documentação
sobre a possibilidade de transmissão do HIV por contato mucocutâneo com sangue e da constatação de que a infecção
pelo HIV poderia ser desconhecida na maioria dos pacientes,
com risco de exposição dos trabalhadores da área da saúde.
Foi com base nessas conclusões que os CDC implementaram o conceito de precauções universais. O termo universais
referia-se à necessidade da instituição das medidas de prevenção na assistência a todo e qualquer paciente, independentemente da suspeita ou do diagnóstico de infecções que
pudessem ser transmitidas, como a infecção pelo HIV, em
vez de precauções especiais usadas somente quando esses
fluidos orgânicos fossem de pacientes com infecção conhecida por um patógeno de transmissão sangüínea. As precauções universais englobavam alguns conceitos já adotados
nas recomendações prévias para prevenção da transmissão
do HIV no ambiente de trabalho, como o uso rotineiro de barreiras de proteção (luvas, capotes, óculos de proteção e protetores faciais) quando o contato mucocutâneo com sangue
ou outros materiais biológicos pudesse ser previsto. Incluíam
ainda as precauções necessárias na manipulação de agulhas ou outros materiais cortantes para prevenir exposições
percutâneas e os cuidados necessários de desinfecção e esterilização na reutilização de instrumentos de procedimentos
invasivos71-72.
Em 1996, os CDC-EUA publicaram uma atualização das práticas de controle de infecção hospitalar englobando a categoria de isolamento de substâncias corporais e as precauções
universais no conceito de precauções básicas ou precauções
padrão. Esse novo conceito está associado à prevenção do
contato com todos os fluidos corporais, secreções, excreções,
pele não íntegra e membranas mucosas de todos os pacientes, ao contrário das precauções universais, que eram associadas somente aos fluidos corporais que pudessem transmitir o HIV e outros patógenos de transmissão sangüínea73.
A implementação das medidas de precauções padrão é uma
importante intervenção, especialmente para prevenção de
exposições mucocutâneas. Alguns trabalhos publicados demonstraram que a freqüência de exposição a sangue foi reduzida em mais de 50% quando os esforços foram direcionados
à motivação para cumprimento das normas de precauções
universais. Entretanto, nenhuma dessas medidas de comportamento alcançou de forma consistente uma redução satisfatória na freqüência de exposições percutâneas74-75.
Por esse motivo, estratégias adicionais de intervenção são
necessárias para prevenir exposições percutâneas. Nos últiTendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26)
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 23 23
mos anos, os estabelecimentos de saúde têm adotado como
modelo de prevenção o conceito de hierarquia de controle,
usado nas medidas de higiene e segurança no trabalho em
indústrias. Na hierarquia de controle de exposições percutâneas, a primeira medida prioritária é eliminar ou reduzir o
uso de agulhas e outros materiais perfurocortantes quando
possível. Posteriormente, deve ser estabelecido o isolamento
do risco do material perfurocortante através do uso das medidas de controle de engenharia. Quando essas estratégias
não estão disponíveis ou não proporcionam proteção total,
o foco deve ser direcionado para as medidas de práticas de
controle de trabalho e uso de equipamentos de proteção individual76.
Desde 1991, quando o Occupational Safety and Health Administration (OSHA) dos EUA publicou o documento sobre
exposição ocupacional a patógenos de transmissão sangüínea, o foco das atividades de leis e normatizações tem sido a
implementação da hierarquia de medidas de controle, o que
incluiu uma grande atenção para a remoção dos materiais
perfurocortantes através do desenvolvimento e do uso de medidas de controle de engenharia57.
Em 2000 foi aprovada e publicada uma lei americana federal,
Lei H.R.5178, denominada Needlestick Safety and Prevention
Act que autorizou a revisão das normatizações do OSHA para
exigir explicitamente o uso de materiais perfurocortantes com
dispositivos de segurança77-78. Em uma das avaliações apresentadas antes publicação da lei, os dados sugeriam a possibilidade de prevenção, entre trabalhadores da área da saúde
nos Estados Unidos, de pelo menos 25 casos ocupacionais
de infecção pelo HBV e 16 casos de contaminação pelo HCV
por ano através do uso de instrumentos com dispositivos de
segurança. A eliminação do uso desnecessário de agulhas e
as mudanças para práticas de trabalho mais seguras evitariam, adicionalmente, 21 e 19 casos anuais de hepatite B e 14
e 12 casos anuais de hepatite C, respectivamente59.
No Brasil, no final de 2005, foi publicada pelo Ministério do
Trabalho e Emprego uma nova norma regulamentadora – NR32 – Norma Regulamentadora de Segurança e Saúde no Trabalho em Serviços de Saúde. A NR-32 estabelece que deva
ser assegurado no País o uso de materiais perfurocortantes
com dispositivo de segurança, conforme cronograma ainda a
ser estabelecido79.
MEDIDAS DE PREVENÇÃO APÓS EXPOSIÇÃO A MATERIAL
BIOLÓGICO
As primeiras medidas recomendadas para prevenir a contaminação por patógenos de transmissão sangüínea referem-se
aos cuidados imediatos que devem ser tomados no local em
que ocorreu a exposição. Essas medidas incluem a lavagem
exaustiva do local exposto, com água e sabão, em caso de
exposições percutâneas ou cutâneas. Apesar de não haver
nenhum estudo que demonstre o benefício adicional ao uso
do sabão neutro, a utilização de soluções antissépticas degermantes é uma opção. A realização de uma leve expressão
do local exposto é vista por muitos autores como forma de facilitar o sangramento espontâneo e a descontaminação, mas
não há nenhum dado objetivo ou estudo que justifique essa
atitude. A exposição de áreas mucosas deve ser abordada
por lavagem exaustiva com água ou com solução salina fisiológica. A utilização de substâncias irritantes deve ser sempre
evitada nas exposições percutâneas, cutâneas ou em membranas mucosas29.
23
16.07.07 11:33:40
PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO OCUPACIONAL DO HIV
Desde o surgimento da aids a profilaxia anti-retroviral pós-exposição (PEP), como medida de prevenção da contaminação
pelo HIV, foi motivo de diversos estudos clínicos e experimentais.
Os resultados parciais encontrados em um estudo multicêntrico do tipo caso-controle, realizado nos Estados Unidos, na
França e no Reino Unido, foram publicados no final de 1995.
Os mesmos autores incluíram dados provenientes da Itália e,
em 1997, publicaram os resultados finais28. Nesse estudo, 33
trabalhadores da área da saúde que se contaminaram após
uma exposição percutânea ao HIV foram comparados com
679 trabalhadores que não soroconverteram após a exposição. Análises multivariadas usando regressão logística identificaram potenciais fatores de risco de gravidade da exposição.
O uso do AZT foi associado a um efeito protetor, com uma
razão de chances de 81% entre os indivíduos expostos que
fizeram uso da medicação e não se contaminaram e aqueles
que não fizeram uso do AZT e se contaminaram28. Por ser um
estudo do tipo caso-controle, foi possível a determinação da
razão de chances para os fatores de risco identificados na regressão logística mas não foi possível estimar o risco real da
exposição com base na presença ou na ausência dos fatores.
Essas estimativas só poderiam ser analisadas a partir de estudos do tipo coorte.
A partir de todas as novas evidências (dados provenientes de
estudos em animais, prevenção da transmissão vertical do
HIV, estudo multicêntrico caso-controle de exposição ocupacional ao HIV), reconheceu-se haver evidência suficiente para
recomendar o uso de quimioprofilaxia anti-retroviral após a exposição ocupacional associada a um risco elevado de transmissão do HIV.
O objetivo da quimioprofilaxia com esquemas combinados de
anti-retrovirais inclui não somente aspectos relacionados com
a maior potência anti-retroviral, mas também a uma maior cobertura contra vírus resistentes, já que um número cada vez
maior de pacientes faz uso de anti-retrovirais e a transmissão
de vírus resistentes já foi demonstrada em diferentes situações. O uso crescente de medicamentos anti-retrovirais combinados para pacientes infectados pelo HIV tem implicações
favoráveis e desfavoráveis na forma de proceder com os trabalhadores expostos ao risco ocupacional. O esquema antiretroviral combinado em um paciente infectado pode resultar
em uma carga viral abaixo dos limites de detecção, sendo provável que o risco associado à contaminação do trabalhador
da área de saúde exposto seja consideravelmente diminuído.
Por outro lado, se a resposta do paciente ao esquema antiretroviral é incompleta e há persistência ou ressurgimento de
viremia detectável, há maior probabilidade de exposição a um
vírus resistente aos medicamentos utilizados pelo pacientefonte81-82. Situações de falha do esquema pós-exposição ocupacional ao HIV já foram relatadas em vários casos29.
Apesar de ser aconselhável que a PEP seja prescrita por profissionais com experiência no uso de medicamentos anti-retrovirais e em transmissão do HIV, reconhece-se que esses
especialistas podem não estar disponíveis, particularmente no
momento imediato após a exposição. Portanto, estabeleceuse um regime padrão de medicamentos anti-retrovirais para
ser iniciado imediatamente após a exposição, levando-se em
conta os dados disponíveis sobre o risco da exposição, a
potência anti-retroviral de cada droga, a toxicidade dos medicamentos disponíveis e a probabilidade de resistência das
cepas virais do paciente-fonte a esses medicamentos29,83.
24
Tendencias em HIV Vol 2 n2 2007 24 24
A indicação ou não de quimioprofilaxia requer a avaliação do
risco da exposição, o que inclui o tipo de material biológico
envolvido, a gravidade e o tipo da exposição, a identificação ou não do paciente-fonte e de sua condição sorológica
anti-HIV e a condição clínica, imunológica e laboratorial do
paciente-fonte identificado como infectado pelo HIV. Nas situações em que a sorologia anti-HIV do paciente-fonte não é
disponível, recomenda-se a utilização de testes de realização
rápida quando os resultados de testes imunoenzimáticos de
rotina não puderem ser obtidos dentro de 24 a 48 horas após
a exposição29-30,83.
A quimioprofilaxia deve ser recomendada aos trabalhadores
da área da saúde em exposições com risco significativo de
contaminação pelo HIV. Exposições de alto risco necessitam
de esquemas expandidos de medicamentos anti-retrovirais,
com o uso de inibidores de protease ou efavirenz. Para exposições com menor risco, a quimioprofilaxia deve ser cogitada na presença de altos títulos virais no paciente-fonte. A
PEP pode não ser justificada naquelas situações com risco
insignificante de contaminação, nas quais o risco de efeitos
tóxicos dos medicamentos ultrapassa o risco de transmissão
do HIV29-30,83.
A possibilidade de interações medicamentosas, de agravamento de condições predisponentes e do risco na gestação
são complicações adicionais na quimioprofilaxia pós-exposição29-30,83.
Estudos sobre o uso da quimioprofilaxia anti-retroviral demonstram que a ocorrência de efeitos adversos é freqüente,
mas usualmente estes são leves e transitórios. Na maioria dos
casos, os sintomas são efeitos gastrintestinais, cefaléia e fadiga. Porém, existem relatos raros da ocorrência de efeitos
adversos graves, como pancitopenia, hiperglicemia e exacerbação de diabetes mellitus pré-existente, anemia severa,
hepatite (inclusive com necessidade de transplante hepático
em um trabalhador de saúde nos EUA), neuropatia periférica,
nefrolitíase, choque e convulsão29,83-84.
PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO OCUPACIONAL DO
VÍRUS DA HEPATITE B
A vacina contra a hepatite B, disponível desde 1981, é uma
importante medida pré-exposição de prevenção de hepatite B
ocupacional entre trabalhadores da área da saúde. Idealmente a vacinação deverá ser feita antes da admissão nos serviços de saúde. Está indicada para todos aqueles que podem
estar expostos a material biológico durante suas atividades,
inclusive os que não trabalham diretamente na assistência ao
paciente, como as equipes de higienização e de apoio29-30,85.
A vacina contra hepatite B é extremamente eficaz (90% a 95%
de resposta vacinal em adultos imunocompetentes) e segura.
Os efeitos colaterais são raros e usualmente pouco importantes, tais como: dor discreta no local da aplicação, febre
nas primeiras 48-72 horas após a vacinação; mais raramente,
fenômenos alérgicos relacionados com alguns componentes
da vacina; e anafilaxia. A gravidez e a lactação não são contraindicações para a utilização da vacina29,85.
O esquema vacinal é composto por uma série de três doses
com intervalos de zero, um e seis meses. É extremamente
recomendável pesquisar os níveis de anti-HBs após a vacinação, especialmente para aqueles trabalhadores que estão
mais diretamente envolvidos em atividades de exposição a
sangue e materiais biológicos e em risco de acidentes com
materiais perfurocortantes29,85-86.
Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26)
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Quando não há resposta vacinal adequada após a primeira
série de vacinação, grande parte dos trabalhadores (até 60%)
responderá a uma série adicional de três doses. Caso persista
a falta de resposta, não se recomenda revacinação. Uma alternativa que deve ser considerada antes do início da segunda
série do esquema vacinal, ou depois da comprovação de falta
de soroconversão com seis doses da vacina (não respondedor), é a solicitação de HBsAg, para descartar a possibilidade
de esses trabalhadores apresentarem infecção crônica pelo
HBV e, portanto, não estarem apresentando “resposta vacinal”. O profissional de saúde não respondedor (sem resposta
vacinal a duas séries com três doses cada) deve ser considerado como susceptível à infecção pelo HBV29-30.
Como a imunidade adquirida com a vacinação é prolongada,
não são recomendadas doses de reforço após o esquema vacinal completo em trabalhadores imunocompetentes29,85-87.
As doses recomendadas variam conforme o fabricante do
produto utilizado (de 10 a 40mcg de HBsAg/ml para adultos).
Doses maiores são recomendadas para os trabalhadores que
apresentem imunodeficiência e para os que apresentam insuficiência renal e se encontram em programas de diálise. A
aplicação da vacina deverá ser realizada sempre por via intramuscular, em região de músculo deltóide, isso porque a
aplicação em glúteos, comprovadamente, tem menor eficácia
(menor frequência de detecção do anti-HBs) 29,85-87.
Quando o esquema vacinal for interrompido, não há necessidade de reiniciá-lo. Trabalhadores que tenham feito somente a
primeira dose deverão realizar a segunda logo que possível, e
a terceira dose está indicada com um intervalo de pelo menos
dois meses da dose anterior. Trabalhadores da área da saúde
que tenham interrompido o esquema vacinal após a segunda
dose deverão realizar a terceira dose da vacina tão logo seja
possível. O aumento de intervalo entre a segunda e a terceira
doses aumenta o título final de anticorpos29,85-87.
A imunoglobulina hiperimune contra hepatite B (HBIG) também deve ser aplicada por via intramuscular. Ela fornece imu-
nidade provisória por um período de três a seis meses após
a administração. A gravidez e a lactação não são contra-indicações para a utilização da HBIG. Existe maior eficácia na
profilaxia pós-exposição quando a imunoglobulina é utilizada
dentro das primeiras 24 a 48 horas após o acidente e não
existe benefício comprovado após uma semana da exposição. Efeitos adversos da imunoglobulina são raros e incluem
febre, dor no local da aplicação e excepcionalmente reações
alérgicas29-30,85.
O tipo de profilaxia indicada após exposição ocupacional ao
vírus da hepatite B será decidido em função do estado vacinal
do trabalhador, da análise da resposta vacinal e da condição
sorológica do paciente-fonte.
PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO OCUPACIONAL DO
VÍRUS DA HEPATITE C
Não existe nenhuma medida específica eficaz para redução
do risco de transmissão do vírus da hepatite C após exposição ocupacional. A única medida eficaz para eliminação do
risco de infecção pelo vírus da hepatite C é a prevenção da
ocorrência do acidente29,64.
Evidências recentes têm sido publicadas sobre o benefício do
tratamento da infecção aguda com antivirais na prevenção da
evolução para doença crônica. O momento ideal para início
da terapia ainda não está totalmente estabelecido. Como 15%
a 25% dos casos de hepatite aguda irão evoluir com cura espontânea, o tratamento desses trabalhadores durante a fase
aguda poderia expô-los desnecessariamente ao desconforto
e a efeitos adversos do tratamento antiviral64,88-90.
No Brasil, desde 2005 o Programa Nacional de Hepatites Virais do Ministério da Saúde recomenda o tratamento dos casos de hepatite C aguda91.
Sugere-se que trabalhadores que tenham apresentado soroconversão para hepatite C sejam encaminhados para serviços
de referência e com experiência no tratamento das hepatites
virais29-30,63-64,88-92.
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Tendências em HIV • AIDS (Volume 2 - Número 2 - 19-26)
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DESTAQUES DO CROI 2007
ANTAGONISTAS DO CCR5
Ricardo Sobhie Diaz
É sabido que o HIV explora vários fatores celulares nas etapas de seu ciclo replicativo. A identificação destes co-fatores celulares importantes para a replicação do HIV podem se tornar alvos de intervenção para novos agentes anti-retrovirais. Foram
apresentados dados sobre a capacidade no controle da replicação viral do inibidor de CCR5 maraviroc em pacientes com falha
anti-retroviral prévia [Nelson e cols; Lalezari e cols]. Os medicamentos que utilizam como alvo os co-receptores para a entrada
do HIV constituem-se em um artifício importante para controle da replicação viral por tratar-se de uma nova classe de anti-retrovirais agindo em uma etapa precoce do ciclo replicativo do HIV. Desta forma, pacientes com vírus resistentes aos inibidores
de transcriptase reversa e ou protease não teriam por este motivo o comprometimento da ação a esta nova classe. Além disto,
sempre houve a preocupação de que agentes que interfiram com fatores ou funções celulares possam ter um papel deletério
para com o hospedeiro. Entretanto, é sabido que alguns indivíduos não expressam o CCR5. Estas pessoas apresentam a deleção de 35 nucleotídeos no alelo que codifica este receptor de forma homozigota (também conhecidos como delta-32), sendo
que estas pessoas não apresentam nenhum comprometimento óbvio para a sua saúde. [Liu e cols]
Nelson M, Fatkenheuer G, Konourina I, et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic, ARTexperienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1 in Europe, Australia, and North America: 24-week results. Program and
abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California.
Abstract 104aLB.
Lalezari J, Goodrich J, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in viremic ART-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b/3 study in the US and Canada. Program and
abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California.
Abstract 104bLB.
Liu R, Paxton WA, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to
HIV-1 infection. Cell. 1996;86:367-377.
Inibidores da Integrase.
Foram apresentados nesta reunião resultados de pesquisa de dois inibidores de integrase diferentes no tratamento de indivíduos com extensa resistência aos inibidores atuais. [Cooper e cols, Steigbigel e cols, Markowitz e cols, Zolopa e cols] Estes
compostos demonstraram uma excelente atividade no controle da viremia destes pacientes e o desenvolvimento de uma nova
classe de medicamentos é extremamente importante no manuseio da infecção. O Raltegravir (MK-0518) da Merck reduziu a
carga viral para menor do que 50 cópias/ml em aproximadamente 2/3 dos indivíduos altamente experientes e resistentes a
anti-retrovirais, de acordo com a análise preliminar dos resultados dos estudos BENCHMRK-1 e 2. O BENCHMRK-1 incluiu 350
participantes na Europa, Ásia e Peru enquanto o BENCHMRK-2 incluiu 349 participantes na América do Norte e do Sul. Entre as
semanas 16 e 24 do estudo, aproximadamente duas vezes mais pacientes usando Raltegravir obtiveram carga viral indetectável
quando comparado aos participantes do braço controle com placebo. Isto significou 61-62% e 33-36% com carga viral inferior a
50 cópias/ml nos braços com Raltegravir e controle nos estudos BENCHMRK1 e 2 respectivamente (p < 0.001). Os ganhos de
CD4 foram 2 a 3 vezes maiores nos braços de estudo quando comparados ao controle (p < 0.001). Os dados também demonstraram que 90% dos pacientes que receberam raltegravir com darunavir ou enfuvirtida atingiram uma carga viral abaixo das 400
cópias/ml após 16 semanas, comparativamente a 74% que não receberam nem darunavir nem enfuvirtida (T-20). Apesar dos
dados de resistência ainda serem escasso, aparentemente existem duas vias mutacionais para resistência ao raltegravir: a do
N155H e Q148K/R/H. Não existe, entretanto resistência cruzada com nenhuma outra classe de anjti-retrovirais.
Cooper D et al. Results from BENCHMRK-1, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase
inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los
Angeles, abstract 105aLB, 27th February, 2007.
Steigbigel R et al. Results from BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Fourteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Los Angeles, abstract 105bLB, 27th February, 2007.
Zolopa A, Mullen M, Berger D, et al. The HIV integrase inhibitor GS-9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28,
2007; Los Angeles, California. Abstract 143LB
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Markowitz M et al. Potent antiviral effect of MK-0518, novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment -naïve
HIV-1 infected patients. Sixteenth International AIDS Conference, Toronto, abstract THLB0214, 2006.
Etravirine
Os resultados do estudo TMC125-223 demonstraram a atividade do etravirini entre pacientes com ampla resistência aos ITRNN
e IPs. O Etravirini é uma droga que foi exclusivamente desenha para cepas de HIV resistentes aos ITRNN. Este estudo comparou o desempenho do etravirini com base otimizada versus um tratamento em grupo controle também otimizado por fenotipagem virtual. O estudo também explorou as doses de 800 e 400 mg e a queda de carga viral após 24 semanas foi de 1.18 e 1.04
log10 copias/ml respectivamente versus 0.19 log10 copias/ml no grupo controle (p < 0.05). Com relação aos testes de resistência
aos ITRNN neste estudo, a média de fold change no EC50 (concentração efetiva máxima na inibição de 50% das cepas in vitro) foi
de 1,7 para o etravirini comparado com 40 para o efavirenz e 60 para a nevirapina. Para que houvesse um fold change superior
a 10 foram necessárias a combinação de pelo menos quatro mutações entre as K101P, V179E, Y181I, Y181V, G190S, e M230L,
normalmente associadas a Y181C. Fold change superior a 10 ocorreu somente em 12% dos pacientes. Portanto, aparentemente o etravirini retém atividade e deve ser efetivo mesmo na presença mutações múltiplas aos ITRNN.
Vingerhoets J et al. Effect of baseline resistance on the virologic response to a novel NNRTI, TMC125, in patients with extensive
NNRTI and PI resistance: analysis of study TMC125-223. Thirteenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,
Denver, abstract 154, 2006.
Patogênese
Na área da patogênese aplicada à clínica, grande parte do foco da reunião se deu em torno do papel da ativação imune e
progressão da doença. Os lentivírus patogênicos são caracterizados por alto índice de replicação viral, eliminação/reposição
(turnover) elevada de linfócitos e eventualmente a depleção de CD4. É interessante notar que o SIV não é patogênico ao macaco que é seu hospedeiro natural apesar do alto turnover de CD4. [Lackner e Veazey] Outro fator bastante explorado foi o
do papel do comprometimento da integridade da barreira mucosa determinada nos períodos iniciais da infecção. [Brenchley e
cols.] Como resultado da replicação viral progressiva no trato gastrintestinal, ocorrerá translocação bacteriana progressiva com
aumento dos níveis de LPS no plasma que culminará com aumento da ativação celular. Além disto, a intervenção com HAART
nestas fases precoces da infecção pelo HIV não são suficientes para redução significativa da translocação bacteriana. É interessante também notar, que quando o SIV infecta o sooty mangabeys que é seu hospedeiro natural e onde o SIV é não patogênico,
não há evidencia de translocação bacteriana. Estas hipóteses se confirmando verdadeiras, intervenções que bloqueiem a translocação nas fases iniciais da infecção podem ajudar no controle da progressão da doença. Outros dados apresentados nesta
reunião também confirmam o conceito de que produtos bacterianos presentes no hospedeiro possam induzir ativação celular e
correlatos da progressão da doença, pela interação com imunidade inata (toll like receptors) [Funderburg e cols, Thibault e cols.]
Por outro lado, a inabilidade do hospedeiro em reduzir a ativação celular relacionada à célula T pode contribuir para a citopatogenicidade neste hospedeiro [Silvestri e cols]. Ficou claro, portanto, que o entendimento das bases da ativação celular causada
na presença dos lentivirus pode ser crítica para o desenho de intervenções capazes de minimizar a progressão da infecção em
indivíduos infectados.
Lackner AA, Veazey RS. Current concepts in AIDS pathogenesis: insights from the SIV/macaque model. Annu Rev Med.
2007;58:461-476.
Brenchley J, Price D, Schacker T, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection.
Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles,
California. Abstract 65.
Funderburg N, Luciano A, Jiang W, Sieg S, Lederman M. Microbial products that bind toll-like receptors promote T-cell activation
and turnover -- a model for HIV immunopathogenesis. Program and abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 304.
Thibault S, Tardif M, Tremblay M. TLR stimulation increases HIV-1 replication in memory CD4+ T cells. Program and abstracts of
the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California. Abstract 227.
Silvestri G. Understanding the benign nature of SIV infection in natural hosts: implications for AIDS pathogenesis. Program and
abstracts of the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 25-28, 2007; Los Angeles, California.
Abstract 158.
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Resumo de Teses
Colares, Jeová Keny Baima
Orientador: Fonseca, Benedito Antônio Lopes.
Estudo comparativo de esquemas anti-retrovirais utilizando efavirenz ou lopinavir-ritonavir no tratamento inicial
de pacientes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência
Humana, 2007. 158p.
Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto/USP – Departamento de Clínica Médica
Resumo
Deste seu reconhecimento, há 25 anos, a infecção pelo HIV se
tornou um dos maiores desafios de saúde pública enfrentados
pela humanidade. O desenvolvimento da terapia anti-retroviral
foi um dos avanços mais significativos para o controle da pandemia, resultando em queda expressiva na morbimortalidade.
Porém, esta abordagem possui limitações relacionadas à toxicidade das drogas, dificuldade na adesão, falha terapêutica e
emergência de resistência viral aos medicamentos. Atualmente existem 22 drogas disponíveis e 4 classes terapêuticas.
Entretanto, não há consenso acerca da combinação de drogas ideal para iniciar o tratamento. Esse estudo tem como objetivo comparar esquemas terapêuticos baseados nas drogas
efavirenz ou lopinavir, atualmente consideradas preferenciais
para o tratamento inicial, quanto à sua resposta virológica,
imunológica e perfil de toxicidade. Com este objetivo, realizamos um estudo prospectivo, aberto e randomizado, incluindo
pacientes infectados pelo HIV, virgens de tratamento, idade
superior a 18 anos, contagem de linfócitos T CD4+ inferior a
350 células/mm3 e carga viral superior a 5000 cópias/mL. Os
esquemas terapêuticos consistiam em zidovudina e lamivudina, associadas ao efavirenz ou lopinavir. A resposta virológica
foi avaliada pela proporção de pacientes que obteve carga viral inferior a 400 cópias/mL na 24ª semana de tratamento e
inferior a 50 cópias/mL na semana 48. A resposta imunológica
foi avaliada pela elevação dos níveis de linfócitos CD4+ na
semana 24 e 48. O perfil de toxicidade foi avaliado pela freqüência de eventos adversos e alterações laboratoriais. Entre setembro de 2004 e maio de 2006 foram avaliados 66 pacientes,
sendo 43 deles incluídos no estudo. Destes, 39 participantes
já alcançaram a semana 24 de acompanhamento, enquanto
somente 26 atingiram a semana 48. Os grupos de pacientes
apresentavam características basais semelhantes, quanto à
idade, sexo, mediana de CD4 e carga viral. Na avaliação da
resposta virológica, pela análise intention-to-treat, 90% dos
pacientes que utilizaram efavirenz, atingiram o objetivo da semana 24, enquanto no subgrupo que utilizou lopinavir foram
68% (p=0,18). O objetivo da semana 48 foi obtido por 85%
dos pacientes que utilizaram efavirenz, enquanto no subgrupo
que utilizou lopinavir foram 69% (p=0,61). Na análise on-treatment estas proporções foram respectivamente 95 versus 93%
(p=0,84) e 100 versus 90%. O ganho médio de linfócitos T
CD4+ no grupo que utilizou efavirenz foi de 117,5±96,1 células/mm3 na semana 24 e 206,9±149,8 na semana 48, enquanto no grupo que utilizou lopinavir foi, respectivamente,
184,8±131,8 (p=0,0330) e 221,3±65,4 (p=0,4422). As duas
drogas foram bem toleradas, não sendo necessário interromper seu uso em nenhum paciente. A evolução dos níveis de
colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos, glicemia e enzimas
hepáticas, foi semelhante nos dois grupos. Um número maior
de pacientes perdeu o acompanhamento no grupo do lopinavir (dois óbitos e três abandonos) que no grupo do efavirenz
(um óbito e um abandono). Os dados sugerem resposta virológica superior com o uso do efavirenz e resposta imunológica
superior com o uso de lopinavir. Houve maior número de perdas no grupo do lopinavir. Ambas as drogas apresentaram um
bom nível de segurança.
Fernanda Cristina Ferreira
Orientador: Lucia Yasuko Izumi Nichiata
As condições que levam as mulheres soropositivas ao HIV/
AIDS a abrir a privacidade de suas informações às equipes
do programa saúde da família
Universidade de São Paulo
Resumo
A aids é uma doença infecciosa que aparece na década de
1980. Desde sua descoberta até os dias atuais houve mudanças nas características das pessoas infectadas. Uma dessas
mudanças foi a feminização. As mulheres devido às questões
de gênero possuem singularidades na forma do enfrentamento
da doença. O acompanhamento das mulheres infectadas pelo
HIV é realizado principalmente, por serviços especializados de
saúde. Depois da criação do Programa Saúde da Família, em
1994, e o incentivo às ações de promoção à saúde e prevenção do HIV na atenção básica, torna-se de suma importância a
discussão de temas sobre bioética no caso da aids no PSF. O
PSF adentra as residências das famílias e tem uma relação de
maior proximidade com a comunidade, e incorpora um novo
trabalhador que é o Agente Comunitário de Saúde. É a mulher
infectada pelo HIV que tem o direito de decidir a quem, como,
onde e quando a informação sobre sua soropositividade deve
ser revelada. Este estudo teve como objetivos descrever em
que condições as mulheres infectadas pelo HIV abrem sua
privacidade em relação a informação sobre o diagnóstico de
soropositividade a familiares, amigos e vizinhos; e identificar
quais as motivações para abrir a privacidade de informações
para a equipe de PSF das mulheres infectadas pelo HIV/AIDS.
Trata-se de um estudo descritivo de natureza qualitativa, com
enfoque bioético, realizado no Município de São Paulo, com
mulheres em acompanhamento em um serviço especializado
em DST/AIDS e cadastradas por uma equipe de PSF. Verificouse neste estudo que as mulheres infectadas pelo HIV/AIDS
revelam a sua condição de soropositividade a família, amigos e
vizinhos quando há identificação com outro soropositivo, pressão de outros, confiança depositada em uma relação, vontade
de busca de apoio, preocupação com possível transmissão
do vírus ao parceiro, quando houve experiências positivas de
apoio, e quando não consegue mentir quando questionada
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sobre sua soropositividade. E não revelam quando há medo
do preconceito, medo de ex-parceiros, medo de se expor,
houve experiências negativas como falta de apoio, rejeição e
disseminação da informação, foi estabelecido uma pacto de
silêncio, não querem que sintam pena, há medo de que a relação mude, envolve filhos menores de idade, preferem guardar
para si e quando utilizam estratégias para manter o segredo.
As mulheres abrem a privacidade do diagnóstico para a equipe
de PSF quando o diagnóstico de soropositividade foi feito na
própria unidade, quando ela sente que é melhor atendida no
PSF por ser portadora do HIV, tem vínculo com os profissionais
do PSF como se fossem familiares, confiam nos profissionais
do PSF, sentem que os profissionais não sentem pena. E, não
revelam quando a atitude inadequada do profissional gerou
medo e insegurança quando comunicou à usuária o diagnóstico, acham que o PSF está ligado ao cuidado de pessoas com
doenças graves e acamados, não confiam nesses profissionais
por medo de quebra do sigilo,e já possuem todo suporte assistencial no SAE.
Fabio Alberto de Molfetta
Orientador: Alberico Borges Ferreira da Silva
Planejamento de quinonas com atividade
tripanossomicida
Data da Defesa 01/03/2007
Universidade de São Paulo
Resumo
Desde a identificação do vírus da imunodeficiência humana
(HIV, do inglês Human Immunodeficiency Virus) como agente
causador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS do
inglês Acquired Immunodeficiency Syndrome), a busca para
tratamentos seguros e eficazes contra o HIV transformou-se no
principal foco para a descoberta de uma nova droga em todo
o mundo. A AIDS aparece como um dos principais problemas
de saúde pública para as próximas décadas, onde será o maior
determinante de mortalidade na faixa etária entre 20 e 50 anos
em praticamente todos os países do mundo. Tendo como
objetivo relacionar a atividade de compostos biflavonóides antiHIV-1 com algumas de suas propriedades moleculares, serão
utilizados métodos de Mecânica Molecular e Química Quântica.
O método de cálculo semi-empírico AM1 foi empregado para
calcular um conjunto de propriedades moleculares dos 14
compostos biflavonóides com atividade anti-HIV-1. A seguir
utilizar-se-á métodos estatísticos com a finalidade de separar os
14 compostos em duas classes, ativos e não ativos, de forma
que se relacione qual as propriedades, dentre as calculadas,
são responsáveis pela atividade dos compostos biflavonóides
estudados. As técnicas estatísticas utilizadas foram a Análise
de Componentes Principais (PCA: Principal Components Analysis), Análise Hierárquica de Agrupamentos (HCA: Hierarquical
Clusters Analysis) e Análise de Discriminates por Passos (SDA:
Stepwise Discriminant Analysis). Os estudos com PCA, HCA,
e SDA mostraram que as variáveis HOMO (Highest Occupied
Molecular Orbital - Orbital Molecular Ocupado de Maior Energia), LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital ? Orbital
Molecular Desocupado de Menor Energia), e Área superficial
são responsáveis pela separação dos compostos com alta e
baixa atividade anti-HIV-1. O comportamento destas três propriedades pode ser útil na tentativa de se obter outros compostos
biflavonóides com elevada atividade inibidora anti-HIV-1.
Agdemir Waléria Aleixo
Análise de polimorfismo do gene pol em isolados de HIV-1
de pacientes residentes no estado de Minas Gerais e em
falha terapêutica no período de 2002 a 2004.
Tese (Doutorado) Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Instituto de Biologia. Programa de Pós-graduação do
Departamento de Genética.2007
Resumo
Várias mutações relacionadas à resistência aos ARVs tem sido
descritas em indivíduos infectados pelo subtipo B do HIV-1,
tratados com terapia antiretroviral altamente potente (HAART).
O desenvolvimento da resistência aos anti-retrovirais é uma
conseqüência inevitável da supressão incompleta da viremia
plasmática, constituindo um grande obstáculo para o sucesso
do tratamento. Para investigar os perfis de mutações relacionadas à resistência aos ARVs assim como a distribuição de
subtipos de HIV no Estado de Minas Gerais, Brasil, amostras
de sangue total de 367 pacientes infectados pelo HIV-1, em
tratamento ARV e em falha terapêutica foram coletadas durante
os anos de 2002 a 2004 no Laboratório de Imunologia e Biologia
Molecular da RENAGENO na Faculdade de Medicina/UFMG.
Para o exame de genotipagem foi utilizado o kit diagnóstico
ViroSeqTM Genotyping System (Celera Diagnostic-Abbott,
US). A análise filogenética do HIV foi baseada na região pol
(genes da protease e transcriptase reversa) e encontramos
uma grande proporção de subtipo B nos pacientes de Minas
Gerais. Freqüências de 77,1% e 19,6% foram obtidas para os
subtipos B e F, respectivamente. A freqüência de mosaicos B/F
ou F/B foi 2,7%. O perfil genotípico de resistência associado
aos inibidores da RT mostrou alta freqüência da mutação no
códon 215, seguindo dos códons 184 e 41. A mutação K103N
foi a mais prevalente para os inibidores não nucleosídicos da
transcriptase reversa e as mutações relacionadas à resistência
aos inibidores de protease mais freqüentes foram nos resíduos
63, 36 e 10. Além disso, identificamos a presença do subtipo K
em dois pacientes (0,5%), contendo mutações de resistência.
Houve clara associação entre subtipos de HIV e mutações de
resistência: na RT, mutações nos códons 62, 118, 190 e 210
foram associadas ao subtipo B. Mutações nas posições 73, 71 e
77 da protease foram associadas ao subtipo B enquanto que
nas posições 20 e 36, foram associadas ao subtipo F. A manutenção do programa de análise genotípica do HIV para pacientes
em falha terapêutica está sendo importante para o monitoramento da resistência e uso da terapia HAART, além de possibilitar o
estudo de epidemiologia molecular do HIV e de
prevalência de subtipos no Brasil.
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