Ponto de Vista Baseado em Evidências
Transcrição
Ponto de Vista Baseado em Evidências
SCA Síndromes Coronárias Agudas ano 1 número 1 julho 2011 r e v i s t a 82.011 Evidências Científicas e Prática Clínica REPERFUSÃO CORONÁRIA Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os Registros? Trombólise Pré-hospitalar Registros de Síndromes Coronarianas Agudas O que são, quais suas lições e como interpretá-los corretamente? Estado da Arte em Evidência Intervenção Coronária Percutânea Primária Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Estudos TRITON, CURRENT (OASIS 7) , e PLATO Tratamento Antitrombótico Adjuvante à Reperfusão Caso Clínico do Mundo Real R E V I S T A S C A Síndromes Coronárias Agudas Expediente Editores Álvaro Avezum Diretor, Divisão de Epidemiologia Translacional, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (IDPC) Professor Pleno, Programa de Pós-Graduação, IDPC/Universidade de São Paulo. Pesquisador Associado, Population Health Research Institute, McMaster University, Canadá. 03 Gustavo B.F. Oliveira Especialista em Cardiologia e Terapia Intensiva. Doutor em Ciências pela Universidade de São Paulo/IDPC . Cardiologista Assistente, Unidade Coronária, IDPC. Pesquisador, Divisão de Epidemiologia Translacional, IDPC. Separovic’s Artes gráficas e S4 Designers - 1621277 - Produzido em Julho / 2011. Diretor: Alexandre Separovic; Direção de Arte: Alexssandra L.X.S. Separovic; Capa: S4 Designers (imagem sem direitos autorais); Editores: Álvaro Avezum e Gustavo B.F. Oliveira; Tiragem 8.000 exemplares; Periodicidade: Trimestral; Revista impressa em papel couchêt 150 gramas (capa com verniz total) impresso em quatro cores e miolo em papel couchêt 115 gramas impresso em uma cor, acabamento brochura, formato fechado aproximado 210x280mm. Contato para Separovic’s Designers e S4 Designers: [email protected]. Esta publicação é fornecida como um serviço do Laboratório AstraZeneca exclusiva à médicos. Os pontos de vista, dados e pesquisas aqui impressos são de total responsabilidade dos autores. DISTRIBUIÇÃO GRATUITA À CLASSE MÉDICA. R E V I S T A S C A Síndromes Coronárias Agudas Índice Ponto de Vista Baseado em Evidências Trombólise Pré-hospitalar pg. 07 Acute myocardial infarction, the leading cause of death in industrialized countries, is generally caused by rupture of an atherosclerotic plaque, triggering the formation of an occlusive coronary thrombus. When the occlusion persists, typical ST-segment elevations appear... Estado da Arte em Evidência Intervenção Coronária Percutânea Primária pg. 22 O infarto agudo do miocárdio (IAM) está associado à altas taxas de mortalidade pré-hospitalar e intra-hospitalar, chegando a aproximadamente 30% no ambiente pré-hospitalar em decorrência principalmente arritmias ventriculares. Já a mortalidade hospitalar... O que dizem as Diretrizes? Tratamento Antitrombótico - Adjuvante à Reperfusão 04 pg. 31 Reperfusão miocárdica é habitualmente obtida n o contexto de um infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento de segmento ST, onde o fenômeno determinante do evento é habitualmente a instalação de uma trombose oclusiva sobre um placa aterosclerótica rota, no interior da artéria... O que dizem os Registros? Registros de Síndromes Coronarianas Agudas O que são, quais suas lições e como interpretá-los corretamente? pg. 35 Registros são definidos como "sistemas organizados para a coleta, armazenamento, análise e disseminação de informações provenientes de indivíduos com uma doença em particular, fator de risco, ou exposição à substância ou dispositivo suspeitos de causarem problemas de... Analisando Criticamente a Evidência Disponível Estudos TRITON, CURRENT (OASIS 7) , e PLATO pg. 42 Terapia anti-agregante plaquetária com aspirina e um inibidor dos receptores de ADP P2Y(12) reduzem o risco de eventos cardiovasculares maiores após intervenções coronarianas e/ou em pacientes com síndrome coronariana aguda. Clopidogrel é o bloqueador do receptor... Caso Clínico do Mundo Real pg. 48 A 56-year-old male patient presented to a primary hospital facility with chest pain of acute onset (50 minutes). The pain was described as oppressive and associated to nausea and sweating and had started at rest. As risk factors for coronary artery disease (CAD) he was a heavy smoker... E D I T O R I A L Síndromes Coronárias Agudas Evidências, Prática Clínica e Qualidade Assistencial Álvaro Avezum - Gustavo B.F. Oliveira As doenças cardiovasculares (DCV) representam a causa principal de mortalidade no mundo desenvolvido, como também em países em desenvolvimento. Em nosso país, a causa principal de mortalidade é o acidente vascular cerebral e a segunda causa o infarto agudo do miocárdio, sendo que em algumas regiões, como, por exemplo, a Região Sudeste, o IAM constitui a principal causa de mortalidade. Atualmente, o melhor modelo que explica a ocorrência de DCV envolve a transição epidemiológica. Por meio deste modelo, as modificações ocorridas na sociedade urbanizada ocidental facilitaram a ocorrências destas doenças, havendo inclusive dados sinalizando para a caracterização epidêmica das DCV (Figura 1). Figura 1. Impacto da Transição Epidemiológica e Doenças Cardiovasculares. Transição Alteração do perfil de risco de DCV Respostas metabólicas (podem variar entre as populações) DCV e Neoplasias Mortalidade por doenças infectoparasitárias Tabagismo Obesidade Atividade física Dislipidemia Expectativa de vida Mudanças dieta (gordura, calorias) HAS 05 Diabetes Urbanização Estresse Durante os últimos anos, por meio da estratégia de pesquisa caso-controle, o estudo InterHeart (Global e América Latina) demonstrou quais fatores de risco estavam associados ao IAM globalmente e em nossa região. Fatores de risco simples de detecção e passíveis de modificação, são responsáveis por aproximadamente 90% do risco atribuível da população, ou seja, a prevenção e o controle destes fatores permitem evitarmos 90% dos casos de IAM no mundo. No Brasil, estimando-se em torno de 300 a 400.000 IAM por ano, esta estratégia de prevenção poderia evitar 270 a 360.000 casos de IAM ao ano (Figura 2 e 3)1-4. Figura 2. Estudo INTERHEART: Risco de IAM associado com fatores de risco na população global (30.000 indivíduos, 52 países). Fator de Risco % Controles %Casos RAP (IC 99%) ApoB/ApoA-1 (5v1) Tabagismo Diabetes Hipertensão Obesidade Abd (3v1) Psico-social Frutas e Legumes d/e Atividade Física Consumo de Álcool 20,0 26,8 7,5 21,9 33,3 42,4 19,3 24,5 33,5 45,2 18,5 39,0 46,3 35,8 14,3 24,0 49 (44-55) 36 (33-39) 10 (9-12) 18 (16-20) 20 (15-26) 33 (25-41) 14 (10-19) 12 (6-25) 7 (2-20) Combinados - - 90 (88-92) SCA Síndromes Coronárias Agudas Figura 3. INTERHEART América Latina: impacto clínico dos fatores de risco associados com IAM. Fator de Risco ApoB/ApoA-1 Tabagismo Diabetes Mellitus Hipertensão Relação Cintura/Quadril Depressão Estresse Permanente Exercício Regular Álcool Frutas/Legumes diariamente Todos Combinados 06 % de Controles AL IH Global 42 48,1 9,54 29,1 48,6 28,9 6,8 22 19,4 15 32 48,1 7,2 20,8 31,2 15,8 3,9 18,9 11,9 16,3 41 (30-52) 38 (33-44) 13 (10-16) 33 (29-38) 46 (36-56) 5 (1-14) 28 (19-40) 28 (18-41) -3 (-2-12) 7 (3-11) 44 (41-47) 35 (33-37) 12 (11-13) 22 (21-23) 30 (27-33) 8 (7-10) 8 (5-13) 25 (21-30) 16 (13-21) 4 (3-5) - - 88 (82-94) 85 (83-87) A definição de Síndrome Coronária Aguda (SCA) compreende três entidades: angina instável (AI), infarto agudo do miocárdio sem elevação de segmento ST (IAMSEST) e infarto agudo do miocárdio com elevação de segmento ST (IAMCEST). A Revista Síndrome Coronária Aguda: Evidências Científicas e Prática Clínica tem como objetivo a disseminação de informações científicas no cenário da SCA aliada à melhoria da prática clínica com conseqüente otimização da qualidade assistencial para os pacientes com SCA. Nesta primeira edição, discutiremos o IAMCEST, abordando os seguintes tópicos nas seções correspondentes: Ponto de Vista Baseado em Evidências: Trombólise Pré-Hospitalar Estado da Arte em Evidência: Intervenção Coronária Percutânea Primária O que dizem as Diretrizes: Tratamento Antitrombótico Adjuvante à Reperfusão O que dizem os Registros: Registros de SCA: O que são, quais suas lições e como interpretá-los corretamente Analisando criticamente a evidência disponível: Estudos TRITON, CURRENT e PLATO Caso Clínico do mundo real SCA Síndromes Coronárias Agudas RAP (IC 95%) AL IH Global A decisão clínica em medicina cardiovascular envolve a disponibilidade da evidência científica, avaliação crítica desta evidência verificando a validade, importância e aplicabilidade da mesma e incorporação do conhecimento demonstrado por meio de resultados de estudos transversais (registro) que dentre vários objetivos, permitem a documentação da prática clínica e fornecem ferramentas para sua melhoria, conduzindo à redução do ônus da SCA, ou seja, redução de eventos cardiovasculares clinicamente relevantes (óbito, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e sangramento maior). Os autores convidados expressam suas opiniões por meio das evidências científicas disponíveis na literatura e acreditamos que todos nós aproveitaremos o conteúdo desta edição para nossa prática clínica envolvendo SCA. A próxima edição abordará o cenário clínico da SCASEST. Boa leitura e boa análise crítica. 1. Avezum A, Braga J, Santos I, Guimarães HP, Marin-Neto JA, Piegas LS. Cardiovascular disease in South America: current status and opportunities for prevention.Heart. 2009;95(18):1475-82. 2. Avezum A, Piegas LS, Pereira JC..Risk factors associated with acute myocardial infarction in the São Paulo metropolitan region: a developed region in a developing country]. Arq Bras Cardiol. 2005 Mar;84(3):206-13. 3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators.Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;17;364: 937-52. 4. Lanas F, Avezum A, Bautista LE, Diaz R, Luna M, Islam S, Yusuf S; INTERHEART Investigators in Latin America. Risk factors for acute myocardial infarction in Latin America: the INTERHEART Latin American study. Circulation. 2007;115:1067-74. Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências THE RATIONALE FOR PRE-HOSPITAL FIBRINOLYTIC THERAPY Frans J Van de Werf MD, PhD - University of Leuven, Belgium Introduction Acute myocardial infarction, the leading cause of death in industrialized countries, is generally caused by rupture of an atherosclerotic plaque, triggering the formation of an occlusive coronary thrombus. When the occlusion persists, typical ST-segment elevations appear on the ECG. In ST-elevation myocardial infarction (STEMI), infarct-related coronary a r te r y p ate n c y ca n b e a c h i e ve d b y administration of fibrinolytic agents or by primary percutaneous coronary intervention (PCI). While primary PCI achieves higher patency rates and carries a lower risk of i n t ra c ra n i a l b l e e d i n g c o m p l i c a t i o n s , pharmacological reperfusion can not only be given earlier, but is also less costly, widely available and less dependent of operator experience. Recent guidelines recommend primary PCI if the procedure can be performed by an experienced team within 90 to 120 minutes after initial medical contact(1-3). Because of limited access to catheterization laboratory facilities, however, fibrinolytic therapy is still used in many centers worldwide. Nevertheless, the proportion of patients treated with fibrinolysis has decreased over time: results from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) indicate that, in 2000, 43% of these patients receive lytic therapy as opposed to 17% who undergo mechanical intervention, while this ratio was already inverted in 2006: 44% primary PCI vs 16% fibrinolysis(4). Bolus fibrinolytic agents - Reteplase Reteplase, a second-generation fibrinolytic agent, was a first attempt to improve on the shortcomings of alteplase. It is a mutant of alteplase in which the finger, the kringle-1 domain and epidermal growth factor domains were removed, resulting in decreased plasma clearance. In contrast with alteplase, which requires a continuous 90-minute infusion, reteplase can be given as a double bolus. Unfortunately, the removal of the finger domain reduces fibrin specificity(5), although inactivation by PAI-1 remains similar as with alteplase. In the GUSTO-III trial(6), which was designed as a superiority trial, 15,059 patients were randomized to double-bolus reteplase (10 MU), given 30 min apart, or front-loaded alteplase. Mortality at 30 days was again similar for both treatment arms (7.47% vs. 7.24%, respectively), as was the incidence of hemorrhagic stroke or other major bleeding complications. Similar mortality rates were maintained for both treatment groups at one-year follow-up(7). Thus, higher TIMI-3 rates at 90 min with reteplase, as seen in earlier pilot studies, were not associated with lower short-term mortality rates. This might be explained in part by increased platelet activation and surface receptor expression with reteplase compared to alteplase(8). Tenecteplase Tenecteplase (TNK-t-PA) is also derived from alteplase. Mutations at three places (T103, N117, KHRR296-299) increase the plasma halflife, increase fibrin binding and specificity, and increase resistance to plasminogen activator inhibitor (PAI-1). Its slower clearance allows convenient single-bolus administration. The efficiency of tenecteplase to activate plasminogen is reduced in the presence of fibrinogen and fibrin degradation products, while efficiency in the presence of fibrin remains equivalent, explaining its improved fibrin specificity(9). Tenecteplase has also higher thrombolytic potency than its parent molecule or rPA(10, 11). As a consequence, tenecteplase leads to faster recanalization compared to alteplase(12, 13). In the double-blind ASSENT-2 trial, 16,949 patients were randomized to single-bolus tenecteplase or weight-adjusted front-loaded alteplase (14) . Specifically designed as an equivalency trial, this study showed that tenecteplase and alteplase had equivalent 30day mortality (6.18% vs. 6.15%, 90% CI 0.9171.104). Mortality rates remained similar at oneyear follow-up(15). The two treatments did not differ significantly in any subgroup analysis, 07 SCA Síndromes Coronárias Agudas Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências except for a lower 30-day mortality with tenecteplase in patients treated after 4 hours of symptom onset. Although the rates of intracranial hemorrhage were similar for tenecteplase (0.93%) and alteplase (0.94%), female patients, elderly >75 years and patients weighing less than 67 kg tended to have lower rates of intracranial hemorrhage after treatment with tenecteplase(16). Non-cerebral bleeding complications occurred less frequently in the tenecteplase group, and as a consequence, there was less need for blood transfusion after tenecteplase. Differences were even more apparent in high-risk women. Thus, increased fibrin specificity of TNK may induce both a better outcome in late-treated patients and fewer bleeding complications, especially in high-risk patients. Antithrombotic co-therapy in fibrinolysis 08 SCA Síndromes Coronárias Agudas Aspirin The landmark ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) study clearly showed a benefit of adding aspirin to streptokinase. 17,187 patients received 1.5 MU streptokinase, 160 mg aspirin daily for one month, both treatments, or neither(24). Treatment with aspirin or streptokinase alone resulted in a significant reduction in mortality (23% and 24%, respectively), an effect that was additive, as shown by a 43% reduction in the combination group. Reinfarction rate was higher when streptokinase was used alone, an effect that was abolished when aspirin was added. The benefit of aspirin in the setting of acute myocardial infarction appears to be timedependent. In a small trial, patients who received aspirin before fibrinolysis (n=346) had a lower 7-day mortality than patients who received the first dose of aspirin after administration of the fibrinolytic agent (n=836) (2.5% vs. 6.0%, P=0.01)(17). Similarly, patients with an AMI had a better survival rate at 30 days when they received aspirin before hospital admission compared to in-hospital initiation(18). A retrospective analysis from the CHARISMA trial suggests that a 75-81 mg maintenance dose of aspirin is associated with the most optimalbenefit/bleeding ratio (table 1)(19). Thienopyridines Despite use of aspirin in lytic-treated patients, reocclusion and reinfarction after successful pharmacological reperfusion continues to be a problem. The CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) trial examined whether addition of a second oral antiplatelet agent on top of aspirin, the P2Y12 receptor inhibitor clopidogrel (300 mg bolus followed by 75 mg daily), was associated with higher rates of infarct-related artery patency in patients treated with a fibrinolytic agent (20) . At angiographic follow-up at least two days after fibrinolytic therapy, patients receiving clopidogrel had significantly better TIMI flow grade rates. Clopidogrel appeared to improve patency rates by preventing reocclusion rather than through facilitating early reperfusion (figure 2)(21). No increased risk of bleeding complications with clopidogrel was observed, although an observational study suggest that an increase in major bleeding complications attributed to fibrinolysis between 2001 and 2006 is in part caused by more frequent concomitant use of clopidogrel(22). Since no patients over 75 years of age were included in CLARITY, however, it remains uncertain whether dual antiplatelet therapy is safe in the elderly treated with lytic therapy. Clopidogrel also improved outcome after PCI in CLARITY, regardless of the duration of pretreatment or whether patients received additional glycoprotein IIb/IIIa inhibitors(23). These results suggest that starting clopidogrel at the time of fibrinolysis could obviate the need for additional glycoprotein IIb/IIIa inhibitors when a rescue PCI would be necessary. To date, there are no data on the efficacy or safety of prasugrel or ticagrelor administered acutely as cotherapy to fibrinolysis. No reliable data are available on the combined use of clopidogrel and fibrinolytic agents in patients > 75 years. Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências complications with enoxaparin was observed, at the expense of an increase in intracranial hemorrhage (ICH) in elderly patients (>75 years). Using an age-adjusted dose (no bolus and 75% of the maintenance dose), however, enoxaparin still increased the risk of major bleeding but not the risk of ICH after fibrinolytic therapy, while still reducing the risk of 6 ischemic complications in the ExTRACT-TIMI 25 study (figure 3)(38,39). In a multivariate analysis, only ICH but not non-ICH major bleeding or minor bleeding associated with enoxaparin was found to be independently associated with oneyear mortality(40,41). The increased risk of nonICH bleeding complications was offset by a significant reduction of ischemic events, however,resulting in an 18% improvement in net clinical benefit compared to UFH. As a consequence, the 2007 AHA/ACC and 2008 ESC STEMI guidelines recommend enoxaparin in lytic-treated patients, (3,42). 10 Factor Xa inhibitor Fondaparinux, a synthetic pentasaccharide, is a selective antithrombin-dependent factor Xa inhibitor. Fondaparinux is associated with less biological variability or immunogenic reactivity. As with LMWH, fondaparinux does not need monitoring of its anticoagulant effect. Also, in contrast with UFH or LMWH, fondaparinux does not bind to platelet factor 4 and thus reduces the risk of platelet activation. In the OASIS-6 trial, fondaparinux was compared with UFH or placebo in 12,092 patients with ST-elevation myocardial infarction(43). Lytic therapy was used in 45% of patients (n=5,436), most of them receiving a non-fibrin-specific agent. In these patients, fondaparinux was associated with a significant 21% lower risk of death or myocardial infarction when compared to standard heparin or placebo(44). Moreover, the risk of bleeding, including intracranial hemorrhage, was considerably lower with fondaparinux, irrespective of the type of fibrinolytic agent. Guidelines recommend fondaparinux as adjunctive therapy to all fibrinolytics (AHA/ACC) or to streptokinase only (ESC)(3,42). SCA Síndromes Coronárias Agudas Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors The addition of glycoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitors to fibrinolytic regimens might also overcome some of the drawbacks of fibrinolysis. The combination of half-dose lytic and a GP IIb/IIIa inhibitor was shown to induce less systemic plasminogen activation(45) and to reverse the platelet activating effect of fibrinolytic drugs(46,47). This results in a reduction in angiographically evident thrombus, which is thought to improve epicardial and tissue perfusion(48). Initially, GP IIb/IIIa inhibitors were tested in combination with full-dose fibrinolytics, but this was associated with an increased risk in major bleeding complications, especially in patients requiring early PCI(49). Studies with reduced-dose fibrinolytics showed improved early patency rates, but at the expense of a substantial increase in major bleedings(50-53). The efficacy and safety of abciximab in combination with reduced-dose fibrinolysis was evaluated in GUSTO-V and ASSENT-3. In the GUSTO-V trial, an open-label non-inferiority trial, 16,588 patients were randomized to either reteplase or half-dose reteplase with weightadjusted abciximab(54). The primary endpoint was mortality at 30 days, while secondary end points were recurrent ischemia and reinfarction at 7 days, and safety at 30 days. Thirty-day mortality rates were 5.9% for reteplase and 5.6% for the combined reteplase-abciximab group, thus fulfilling the criteria for noninferiority. One-year follow-up mortality rates were identical: 8.4%(55). The overall risk of bleeding, however, was significantly higher with reteplase and abciximab than with reteplase alone. Intracranial hemorrhage rates were equally low in the overall study population for both treatment arms, although in patients above 75 years of age the rate of ICH was almost twice as high in the combination treatment arm. In the ASSENT-3 study, a significant decrease in ischemic complications with abciximab was also offset by an increase in bleeding complications(35). Although ICH rates were very similar in the three treatment arms, major and m i n o r b l e e d i n g c o m p l i c a t i o n s, Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências Unfractionated heparin I n i t i a l l y, c l i n i ca l t r i a l s i nve st i gat i n g subcutaneous heparin failed to show a clear benefit in patients with STEMI treated with fibrinolytics(24,25). Intravenous unfractionated heparin, however, has been the standard adjunctive antithrombotic therapy with fibrinspecific fibrinolytics since GUSTO-I, although an effect on outcome has not been observed(26). Even though intravenous UHF does not improve early patency rates, patency after alteplase is enhanced by UHF at later time points because it reduces the likelihood of reocclusion(27,28). The optimal dosing regimen of UFH in combination with fibrinolytic therapy remains unclear. A retrospective analysis of UFH in fibrinolytic therapy suggested that a reduced and fully weight-adjusted dose of heparin, together with earlier monitoring of the aPTT, may further reduce the risk of intracranial hemorrhage(29). The reduced, weight-adjusted dosing scheme in ASSENT-3 was associated with less major bleeding when compared to the previously recommended dose in ASSENT-2, without significantly affecting outcome(30). Still, the use of UFH suffers from several drawbacks. The effectiveness of UFH is highly variable, due to low bioavailability and variable clearance. UFH is also relatively ineffective in inhibiting clot-associated thrombin and factor X, and does not reduce thrombin generation associated with fibrinolysis. This can result in rebound activation of the coagulation cascade after cessation of an infusion, increasing the risk of reocclusion. When combined with fibrinolysis, short-term use of UFH is also associated with a two-fold increase in major bleeding. Because of the large variability in bioavailability of UFH, the anticoagulant effect has to be monitored via aPTT measurements. Low molecular weight heparin Low molecular weight heparin (LMWH) offers several advantages over conventional UFH, including greater bioavailability, better resistance to inhibition by activated platelets, lower incidence of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and increased antiFactor Xa activity. LMWH are also easier to administrate, and have a more stable and predictable anticoagulant response that eliminates the need for aPTT monitoring. Also, a better anti-Xa:IIa ratio than that of UFH more efficiently promotes the inhibition of thrombin generation. Furthermore, subcutaneous administration and a longer half-life greatly facilitate administration when compared to UFH. Studies have shown a reduction in reinfarction rates and enhanced late patency with the use of LMWH in acute coronary syndromes(31). Compared to UFH, TIMI 3 flow rates after alteplase administration tended to be higher with dalteparin or enoxaparin in the ASSENT (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic agent) PLUS and Heparin Aspirin Reperfusion Trial (HART II) trials(32,33). In the ENTIRE-TIMI (ENoxaparin and Tenecteplase with or without glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor as Reperfusion strategy in ST elevation MI Thrombolysis in Myocardial Infarction) 23 trial, enoxaparin plus full-dose tenecteplase achieved similar TIMI 3 flow rates compared to UFH plus tenecteplase at 60 minutes(34). I n t h e A S S E N T - 3 st u d y, e n oxa p a r i n , unfractionated heparin and abciximab were compared in combination with tenecteplase(35). 6,095 patients with STEMI received either fulldose weight-adjusted single-bolus tenecteplase with weight-adjusted enoxaparin (30 mg intravenous bolus followed by 1 mg/kg immediately and every 12 hours subcutaneous for 7 days) or unfractionated heparin, or halfdose tenecteplase with abciximab and weightadjusted low-dose unfractionated heparin. Enoxaparin and full-dose tenecteplase significantly reduced the risk for ischemic complications (reinfarction and refractory ischemia) at 30 days (figure 3). A significant improvement in the primary efficacy and safety end point was seen with tenecteplase and enoxaparin when compared to standard tenecteplase and UFH, but 30-day and one-year mortality rates were similar in the three groups(36). Enoxaparin in combination with tenecteplase was also evaluated in the prehospital setting in the ASSENT-3 PLUS trial(37). A non-significant reduction in ischemic 09 SCA Síndromes Coronárias Agudas Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências thrombocytopenia and transfusion rates were more frequent in the half-dose tenecteplase plus abciximab arm. Like in the GUSTO-V trial, patients older than 75 years experienced significantly more bleeding complications. Taken together, combination therapy with fibrinolysis and abciximab results in a significant reduction in ischemic complications after acute myocardial infarction, but this benefit is offset by an increased risk of bleeding complications, particularly in elderly patients. The combination of half-dose lytic and abciximab was also tested as a facilitation to primary PCI in the FINESSE trial(56). In this trial, 2,452 patients planned to undergo primary PCI were randomized to half-dose reteplase plus abciximab, upfront abiximab or abciximab only just before the PCI. Although significantly more patients had early ST-segment resolution with the combination treatment, outcome was not different between the treatment strategies. Taken together, combination therapy with halfdose fibrinolysis and abciximab results in a reduction in ischemic complications after acute myocardial infarction, but this benefit is offset by an increased risk of bleeding complications, particularly in the elderly. The Advantages of Pre-hospital fibrinolysis Time lost between symptom onset and treatment initiation remains a crucial contributor to treatment delay in STEMI. Since mortality rates in randomized fibrinolytic trials are consistently lower when patients are treated within two hours of symptom onset, prehospital treatment might be an attractive approach to improve outcome in STEMI. Bolus fibrinolytic agents undoubtedly facilitate prehospital reperfusion protocols. The combination of single-bolus tenecteplase plus enoxaparin, that emerged as a convenient and attractive therapy in the ASSENT-3 study, has been investigated in the prehospital setting in the ASSENT-3 PLUS trial. 1,639 patients with acute myocardial infarction received prehospitaltenecteplase and were randomized to either enoxaparin or unfractionated heparin(37). A time gain of 47 minutes was observed, increasing the fraction of patients treated within two hours of symptom onset from 29% in ASSENT-3 to 52% in ASSENT-3 Plus. Early treatment (<2 h) was associated with a lower 30-day mortality (4.4% vs. 6.2 [2-4 h] and 10.4% [4-6 h]), but no significant difference in outcome was observed between enoxaparin and heparin. A meta-analysis of six trials including 6,434 patients showed that the time gained with prehospital treatment resulted in a significant 17% mortality reduction compared to in-hospital fibrinolysis(57). In more recent studies, time to fibrinolysis was significantly shorter with pre-hospital fibrinolysis, when compared with regular in-hospital lytic, resulting in improved outcome(58-60). The question whether prehospital fibrinolysis compares favorably to transport to a center with interventional facilities for primary PCI was addressed in the Comparison of Angioplasty and Prehospital Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction (CAPTIM) trial(61). Primary PCI was not found to be superior to prehospital fibrinolysis in terms of outcome, even at 5-year follow-up(62). It is important to note that 26% of the patients randomized to prehospital fibrinolysis subsequently underwent rescue PCI in the tertiary care hospital, which might have contributed to the favorable outcomes in the prehospital group. Also, prehospital fibrinolysis was associated with a mortality reduction in patients randomized within two hours of symptom onset(64). Results from CAPTIM suggest that outcome after pre-hospital fibrinolysis is at least comparable to that with primary PCI, especially in patients presenting very early after symptom onset, and emphasizes the importance of initiation of reperfusion therapy as soon as possible after symptom onset(61,64). In an ongoing trial, STREAM(63), patients with a high risk STEMI presenting to an ambulance crew (or a community hospital) within 3 hours of onset and who cannot undergo Primary PCI within 1 hour are randomized to standard Primary PCI or a bolus tenecteplase together with enoxaparin, aspirin and clopidogrel all to be given in the ambulance. On arrival in the PCI hospital a new ECG is taken and when there is more than 50 % ST-segment r e s o l u t i o n n o i m m e d i a t e 11 SCA Síndromes Coronárias Agudas Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências angiography is performed but this procedure is postponed until 6-24 h after the administration of tenecteplase. In case of < 50% ST-segment resolution rescue PCI is performed. Fibrinolysis and the Planning of Angiography 12 SCA Síndromes Coronárias Agudas Primary PCI is superior to fibrinolysis in randomized trials with regard to short-term and long-term outcome(65). Primary PCI allows immediate treatment of the culprit lesion, and is associated with lower mortality rates in qualified high-volume centers. Although the efficacy of primary PCI appears to be less dependent of the time elapsed between symptom onset and treatment initiation than fibrinolysis, symptom-onset-to balloon-time also appears to be related to outcome in primary PCI. Unfortunately, much time is often lost between diagnosis and PCI in daily practice due to transport to another center or while waiting for a catheterization lab or team to become available. In addition, up to 20% of patients with STEMI appear to have spontaneous epicardial reperfusion to some degree before the intervention in primary PCI studies, which is an independent predictor of outcome(66). Patients with reperfusion before the procedure also have better preserved left ventricular function, and less progression to heart failure and cardiogenic shock(67,68). Similarly, adequate tissue perfusion before a primary PCI is associated with improved o u t c o m e , i r re s p e c t i v e o f e p i c a rd i a l reperfusion(69). Therefore, the next logical step in treatment for acute myocardial infarction would be to combine the advantages of both primary PCI and fibrinolysis, and smaller trials appear to support this. In the GRACIA-1 study, immediate planned PCI after fibrinolysis not only appeared to be safe, but was also associated with improved one-year outcome(70). Likewise, the combined end point of death, reinfarction and urgent revascularization was significantly lower in patients treated with reteplase and abciximab who had an intervention within 60 to 90 minutes than in patients who did not undergo early PCI in the SPEED trial(53). Results from the large ASSENT-4 PCI outcome trial, however, suggest that a planned PCI within the first two hours after fibrinolysis might even be harmful. In this trial, STEMI patients were randomized to full-dose tenecteplase followed by early planned PCI or primary PCI alone(71). Unfortunately, the study was halted prematurely because of excess mortality and early reinfarction in the facilitated arm. This might have been caused by a lytic-induced prothrombotic state, unopposed by potent antiplatelet agents early after PCI, as both upfront clopidogrel and abcixmab were not given to lytic-treated patients. Likewise, the combination of reduced-dose reteplase with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor abciximab also failed to improve outcome compared to primary PCI plus abciximab alone in the FINESSE trial, despite earlier reperfusion as assessed with ST-segment monitoring(56). A metaanalysis (preceding FINESSE) of lytic-facilitated PCI trials confirmed the superiority of primary PCI alone both in terms of efficacy and safety(72). These sobering results raise the question when to plan an angiography/PCI after fibrinolysis, as a systematic planned early PCI appears to be unsafe. A meta-analysis of studies comparing PCI within 24 hours after fibrinolysis versus a more conservative approach, suggests that routine early stenting might improve outcome(73). In these studies, however, rescue PCI was only rarely used in the conservative arm and PCI was only performed very late after fibrinolysis, precluding additional myocardial salvage. The question whether lytic-treated patients should be immediately transferred to an interventional facility versus transferred only when rescue PCI is indicated, was directly addressed in the CARESS study (Figure 4). In this study, 600 STEMI patients in non-interventional hospitals were treated with half-dose reteplase plus abciximab and randomized to either immediate transfer to a PCI facility or local care with only transfer in case of persistent STsegment elevation or clinical deterioration(74). Median time between fibrinolysis and PCI was only 135 minutes in the routine referral group. Immediate transfer was found to be associated with a significantly lower risk of death, reinfarction or refractory ischemia at 30 days . Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências Curiously, only low to moderate-risk but not high-risk patients benefited from routine early invasive management(75). In the TRANSFER-MI study1,059 STEMI patient treated with tenecteplase in non-PCI hospitals were randomized to either standard treatment (including rescue PCI when indicated) or transfer for PCI within 6 hours(76). Like in the CARESS study, patients routinely transferred for PCI had fewer ischemic event compared to standard treatment. Taken together, these results suggest that all high-risk STEMI patients who are treated with fibrinolysis should be systematically and immediately transferred to a PCI-capable center. To avoid reocclusion during early PCI due to pro-thrombotic side effects of the lytic agent and spontaneous reocclusion later, however, guidelines recommend performing a diagnostic angiography and PCI within 3 to 24 hours after successful fibrinolysis(3). Conclusion Fibrinolytic therapy significantly improves outcome after STEMI, and is still the preferred reperfusion therapy in absence of PCI facilities or inability to perform a PCI within 90-120 minutes after first medical contact. Ideally, fibrinolytic therapy should be accompanied by enoxaparin or fondaparinux, and clopidogrel, but not glycoprotein IIbIIIa inhibitors. In addition, all or nearly all lytic-treated patients should undergo early invasive management (i.e. within 24h).To get the full benefit of fibrinolytic therapy treatment should be started in the ambulance. References 1. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M, Hochman JS, Krumholz HM, Kushner FG, Lamas GA, Mullany CJ, Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC, Jr., Alpert JS, Anderson JL, Faxon DP, Fuster V, Gibbons RJ, Gregoratos G, Halperin JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Jacobs AK, Ornato JP. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction; A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of patients with acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44(3):E1-E211. 2. Kushner FG, Hand M, Smith SC, Jr., King SB, 3rd, Anderson JL, Antman EM, Bailey SR, Bates ER, Blankenship JC, Casey DE, Jr., Green LA, Hochman JS, Jacobs AK, Krumholz HM, Morrison DA, Ornato JP, Pearle DL, Peterson ED, Sloan MA, Whitlow PL, Williams DO. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update) a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009;54(23):2205-41. 3. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, BlomstromLundqvist C, Crea F, Falk V, Filippatos G, Fox K, Huber K, Kastrati A, Rosengren A, Steg PG, Tubaro M, Verheugt F, Weidinger F, Weis M, Guidelines ESCCfP, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Document R, Aguirre FV, Al-Attar N, Alegria E, Andreotti F, Benzer W, Breithardt O, Danchin N, Di Mario C, Dudek D, Gulba D, Halvorsen S, Kaufmann P, Kornowski R, Lip GY, Rutten F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute 13 SCA Síndromes Coronárias Agudas Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências 14 SCA Síndromes Coronárias Agudas myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909. 4. Eagle KA, Nallamothu BK, Mehta RH, Granger CB, Steg PG, Van de Werf F, Lopez-Sendon J, Goodman SG, Quill A, Fox KA, Global Registry of Acute Coronary Events I. Trends in acute reperfusion therapy for ST-segment elevation myocardial infarction from 1999 to 2006: we are getting better but we have got a long way to go. Eur Heart J 2008;29(5):609-17. 5. Hoffmeister HM, Kastner C, Szabo S, Beyer ME, Helber U, Kazmaier S, Baumbach A, Wendel HP, Heller W. Fibrin specificity and procoagulant effect related to the kallikrein- contact phase system and to plasmin generation with doublebolus reteplase and front-loaded alteplase thrombolysis in acute myocardial infarction. Am.J.Cardiol. 2000;86(3):263. 6. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. N.Engl.J Med 1997;337(16):1118. 7. Topol EJ, Ohman EM, Armstrong PW, Wilcox R, Skene AM, Aylward P, Simes J, Dalby A, Betriu A, Bode C, White HD, Hochman JS, Emanuelson H, Vahanian A, Sapp S, Stebbins A, Moliterno DJ, Califf RM. Survival outcomes 1 year after reperfusion therapy with either alteplase or reteplase for acute myocardial infarction: results from the Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) III Trial. Circulation 2000;102(15):1761. 8. Gurbel PA, Serebruany VL, Shustov AR, Bahr RD, Carpo C, Ohman EM, Topol EJ. Effects of reteplase and alteplase on platelet aggregation and major receptor expression during the first 24 hours of acute myocardial infarction treatment. GUSTO-III Investigators. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries. J.Am.Coll.Cardiol. 1998;31(7):1466. 9. Stewart RJ, Fredenburgh JC, Leslie BA, Keyt BA, Rischke JA, Weitz JI. Identification of the mechanism responsible for the increased fibrin specificity of TNK-tissue plasminogen activator relative to tissue plasminogen activator. J.Biol.Chem. 2000;275(14):10112. 10. Al-Shwafi KA, de Meester A, Pirenne B, Col JJ. Comparative fibrinolytic activity of front- loaded alteplase and the single-bolus mutants tenecteplase and lanoteplase during treatment of acute myocardial infarction. Am Heart J 2003;145(2):217-25. 11. Collen D, Stassen JM, Yasuda T, Refino C, Paoni N, Keyt B, Roskams T, Guerrero JL, Lijnen HR, Gold HK. Comparative thrombolytic properties of tissue-type plasminogen activator and of a plasminogen activator inhibitor-1resistant glycosylation variant, in a combined arterial and venous thrombosis model in the dog. Thromb.Haemost. 1994;72(1):98. 12. Binbrek AS, Rao NS, Neimane D, Hatou E, Abdulali S, Sobel BE. Comparison of rapidity of coronary recanalization in men with tenecteplase versus alteplase in acute myo ca rd i a l i nfa rc t i o n . A m J C a rd i o l 2004;93(12):1465. 13. Cannon CP, Gibson CM, McCabe CH, Adgey AA, Schweiger MJ, Sequeira RF, Grollier G, Giugliano RP, Frey M, Mueller HS, Steingart RM, Weaver WD, van de Werf FJ, Braunwald E. TNKtissue plasminogen activator compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators. Circulation 1998;98(25):2805. 14. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999;354(9180):716. 15. Sinnaeve P, Alexander J, Belmans A, Bogaerts K, Langer A, Diaz R, Ardissino D, Vahanian A, Pehrsson K, Armstrong P, Van de Werf F, Investigators A-. One-year follow-up of the ASSENT-2 trial: a double-blind, randomized comparison of single-bolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am Heart J 2003;146(1):27-32. 16. Van de Werf FJ, Barron HV, Armstrong PW, Granger CB, Berioli S, Barbash G, Pehrsson K, Verheugt FW, Meyer J, Betriu A, Califf RM, Li X, Fox NL. Incidence and predictors of bleeding events after fibrinolytic therapy with fibrinspecific agents: a comparison of TNK-tPA and rtPA. Eur Heart J 2001;22(24):2253. Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências 17. Freimark D, Matetzky S, Leor J, Boyko V, Barbash IM, Behar S, Hod H. Timing of aspirin administration as a determinant of survival of patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Am J Cardiol 2002;89(4):381. 18. Barbash IM, Freimark D, Gottlieb S, Hod H, Hasin Y, Battler A, Crystal E, Matetzky S, Boyko V, Mandelzweig L, Behar S, Leor J. Outcome of myocardial infarction in patients treated with a s p ir in is en h a n c ed by p re- h o s p ita l administration. Cardiology 2002;98(3):141. 19. Steinhubl SR, Bhatt DL, Brennan DM, Montalescot G, Hankey GJ, Eikelboom JW, Berger PB, Topol EJ, Investigators C. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann Intern Med 2009;150(6):379-86. 20. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, LopezSendon JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH, Braunwald E. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352(12):1179-89. 21. Scirica BM, Sabatine MS, Morrow DA, Gibson CM, Murphy SA, Wiviott SD, Giugliano RP, McCabe CH, Cannon CP, Braunwald E. The role of clopidogrel in early and sustained arterial patency after fibrinolysis for STsegment elevation myocardial infarction: the ECG CLARITY-TIMI 28 Study. J Am Coll Cardiol 2006;48(1):37-42. 22. Oldgren J, Wernroth L, Stenestrand U. Fibrinolytic therapy and bleeding complications: risk predictors from RIKS-HIA. Heart 2010;96(18):1451-7. 23. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, LopezSendon JL, Montalescot G, Theroux P, Lewis BS, Murphy SA, McCabe CH, Braunwald E. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with STelevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005;294(10):1224-32. 24. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988;2(8607):349. 25. GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. Lancet 1990;336(8707):65. 26. Mahaffey KW, Granger CB, Collins R, O'Connor CM, Ohman EM, Bleich SD, Col JJ, Califf RM. Overview of randomized trials of intravenous heparin in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy. Am J Cardiol 1996;77(8):551. 27. Bleich SD, Nichols TC, Schumacher RR, Cooke DH, Tate DA, Teichman SL. Effect of heparin on coronary arterial patency after thrombolysis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;66(20):1412. 28. Hsia J, Hamilton WP, Kleiman N, Roberts R, Chaitman BR, Ross AM. A comparison between heparin and low-dose aspirin as adjunctive therapy with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. Heparin-Aspirin Reperfusion Trial (HART) Investigators. N.Engl.J Med. 1990;323(21):1433. 29. Giugliano RP, McCabe CH, Antman EM, Cannon CP, van de Werf FJ, Wilcox RG, Braunwald E. Lower-dose heparin with fibrinolysis is associated with lower rates of intracranial hemorrhage. Am Heart J 2001;141(5):742. 30. Curtis JP, Alexander JH, Huang Y, Wallentin L, Verheugt FW, Armstrong PW, Krumholz HM, Van de Werf F, Danays T, Cheeks M, Granger CB. Efficacy and safety of two unfractionated heparin dosing strategies with tenecteplase in acute myocardial infarction (results from Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimens 2 and 3). Am J Cardiol 2004;94(3):279-83. 31. Turpie AG, Antman EM. Low-molecularweight heparins in the treatment of acute coronary syndromes. Arch.Intern.Med. 2001;161(12):1484. 32. Ross AM, Molhoek P, Lundergan C, Knudtson M, Draoui Y, Regalado L, Le LV, Bigonzi F, Schwartz W, de Jong E, Coyne K. Randomized comparison of enoxaparin, a low - molecular 15 SCA Síndromes Coronárias Agudas Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências 16 SCA Síndromes Coronárias Agudas -weight heparin, with unfractionated heparin adjunctive to recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis and aspirin: second trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001;104(6):648. 33. Wallentin L, Dellborg DM, Lindahl B, Nilsson T, Pehrsson K, Swahn E. The low-molecularweight heparin dalteparin as adjuvant therapy in acute myocardial infarction: the ASSENT PLUS study. Clin Cardiol 2001;24(3 Suppl):I12. 34. Antman EM, Louwerenburg HW, Baars HF, Wesdorp JC, Hamer B, Bassand JP, Bigonzi F, Pisapia G, Gibson CM, Heidbuchel H, Braunwald E, van de Werf FJ. Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction: results of the ENTIREThrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation 2002;105(14):1642. 35. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;358(9282):605. 36. Sinnaeve PR, Alexander JH, Bogaerts K, Belmans A, Wallentin L, Armstrong P, Adgey JA, Tendera M, Diaz R, Soares-Piegas L, Vahanian A, Granger CB, van de Werf FJ. Efficacy of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: one-year follow-up results of the Assessment of the Safety of a New Thrombolytic-3 (ASSENT-3) randomized trial in acute myocardial infarction. Am Heart J 2004;147(6):993. 37. Wallentin L, Goldstein P, Armstrong PW, Granger CB, Adgey AA, Arntz HR, Bogaerts K, Danays T, Lindahl B, Makijarvi M, Verheugt F, van de Werf FJ. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the lowmolecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS randomized trial in acute myocardial infarction. Circulation 2003;108(2):135. 38. White HD, Braunwald E, Murphy SA, Jacob AJ, Gotcheva N, Polonetsky L, Antman EM. Enoxaparin vs. unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction in elderly and younger patients results from ExTRACT-TIMI 25. Eur Heart J 2007;28(9):1066-71. 39. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, Budaj A, Lopez-Sendon JL, Guneri S, Jiang F, White HD, Fox KA, Braunwald E. Enoxaparin versus Unfractionated Heparin with Fibrinolysis for STElevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2006. 40. Giugliano RP, Giraldez RR, Morrow DA, Antman EM, Gibson CM, Mohanavelu S, Murphy SA, McCabe CH, Braunwald E. Relations between bleeding and outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction in the ExTRACT-TIMI 25 trial. Eur Heart J 2010. 41. Morrow DA, Antman EM, Fox KA, White HD, Giugliano R, Murphy SA, McCabe CH, Braunwald E. One-year outcomes after a strategy using enoxaparin vs. unfractionated heparin in patients undergoing fibrinolysis for ST-segment elevation myocardial infarction: 1year results of the ExTRACT-TIMI 25 Trial. Eur Heart J 2010. 42. Antman EM, Hand M, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Halasyamani LK, Hochman JS, Krumholz HM, Lamas GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC, Jr. 2007 Focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2007;117:296. 43. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. Jama 2006;295(13):1519-30. 44. Peters RJ, Joyner C, Bassand JP, Afzal R, Chrolavicius S, Mehta SR, Oldgren J, Wallentin L, Budaj A, Fox KA, Yusuf S. The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial. Eur Heart J 2008;29(3):324-31. 45. Szabo S, Etzel D, Ehlers R, Walter T, Kazmaier S, Helber U, Beyer ME, Hoffmeister HM. Increased fibrin specificity and reduced Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências paradoxical thrombin activation of the combined thrombolytic regimen with reteplase and abciximab versus standard reteplase thrombolysis. Drugs Exp.Clin.Res. 2004;30(2):47. 46. Bertram U, Moser M, Peter K, Kuecherer HF, Bekeredjian R, Straub A, Nordt TK, Bode C, Ruef J. Effects of Different Thrombolytic Treatment Regimen with Abciximab and Tirofiban on Platelet Aggregation and Platelet-Leukocyte Interactions: A Subgroup Analysis from the GUSTO V and FASTER Trials. J.Thromb.Thrombolysis. 2002;14(3):197. 47. Coulter SA, Cannon CP, Ault KA, Antman EM, van de Werf FJ, Adgey AA, Gibson CM, Giugliano RP, Mascelli MA, Scherer J, Barnathan ES, Braunwald E, Kleiman NS. High levels of platelet inhibition with abciximab despite heightened platelet activation and aggregation during thrombolysis for acute myocardial infarction: results from TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) 14. Circulation 2000;101(23):2690. 48. Gibson CM, de Lemos JA, Murphy SA, Marble SJ, McCabe CH, Cannon CP, Antman EM, Braunwald E. Combination therapy with abciximab reduces angiographically evident thrombus in acute myocardial infarction: a TIMI 14 substudy. Circulation 2001;103(21):2550. 49. Jong P, Cohen EA, Batchelor W, Lazzam C, Kreatsoulas C, Natarajan MK, Strauss BH. Bleeding risks with abciximab after full-dose thrombolysis in rescue or urgent angioplasty for acute myocardial infarction. Am Heart J 2001;141(2):218. 50. Trial of abciximab with and without lowdose reteplase for acute myocardial infarction. Strategies for Patency Enhancement in the Emergency Department (SPEED) Group. Circulation 2000;20;101(24):2788. 51. Antman EM, Giugliano RP, Gibson CM, McCabe CH, Coussement P, Kleiman NS, Vahanian A, Adgey AA, Menown I, Rupprecht HJ, Van Der WR, Ducas J, Scherer J, Anderson K, van de Werf FJ, Braunwald E. Abciximab facilitates the rate and extent of thrombolysis: results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 14 trial. The TIMI 14 Investigators. Circulation 1999;99(21):2720. 52. Brener SJ, Zeymer U, Adgey AA, Vrobel TR, Ellis SG, Neuhaus KL, Juran N, Ivanc TB, Ohman EM, Strony J, Kitt M, Topol EJ. Eptifibatide and low-dose tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: the integrilin and lowdose thrombolysis in acute myocardial infarction (INTRO AMI) trial. J Am Coll Cardiol 2002;39(3):377. 53. Herrmann HC, Moliterno DJ, Ohman EM, Stebbins AL, Bode C, Betriu A, Forycki F, Miklin JS, Bachinsky WB, Lincoff AM, Califf RM, Topol EJ. Facilitation of early percutaneous coronary intervention after reteplase with or without abciximab in acute myocardial infarction: results from the SPEED (GUSTO-4 Pilot) Trial. J.Am.Coll.Cardiol. 2000;36(5):1489. 54. Topol EJ. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the G U S TO V r a n d o m i s e d t r i a l . L a n c e t 2001;357(9272):1905. 55. Lincoff AM, Califf RM, van de Werf FJ, Willerson JT, White HD, Armstrong PW, Guetta V, Gibler WB, Hochman JS, Bode C, Vahanian A, Steg PG, Ardissino D, Savonitto S, Bar F, Sadowski Z, Betriu A, Booth JE, Wolski K, Waller M, Topol EJ. Mortality at 1 year with combination platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition and reduced-dose fibrinolytic therapy vs conventional fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: GUSTO V randomized trial. JAMA 2002;288(17):2130. 56. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA, van Boven AJ, Widimsky P, Janssens L, Andersen HR, Betriu A, Savonitto S, Adamus J, Peruga JZ, Kosmider M, Katz O, Neunteufl T, Jorgova J, Dorobantu M, Grinfeld L, Armstrong P, Brodie BR, Herrmann HC, Montalescot G, Neumann FJ, Effron MB, Barnathan ES, Topol EJ. Facilitated PCI in patients with ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2008;358(21):2205-17. 57. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, Sawadsky BV, Cook DJ. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction: A meta-analysis. JAMA 2000;283(20):2686. 58. Armstrong PW. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronary intervention vs. primary percutaneous intervention early after STelevation myocardial infarction: the WEST 17 SCA Síndromes Coronárias Agudas Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências 18 SCA Síndromes Coronárias Agudas (Which Early ST-elevation myocardial infarction Therapy) study. Eur Heart J 2006;27(13):1530-8. 59. Bjorklund E, Stenestrand U, Lindback J, Svensson L, Wallentin L, Lindahl B. Pre-hospital thrombolysis delivered by paramedics is associated with reduced time delay and mortality in ambulance-transported real-life patients with ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2006;27(10):1146-52. 60. Danchin N, Blanchard D, Steg PG, Sauval P, Hanania G, Goldstein P, Cambou JP, Gueret P, Vaur L, Boutalbi Y, Genes N, Lablanche JM. Impact of prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction on 1-year outcome: results from the French Nationwide USIC 2000 Registry. Circulation 2004;110(14):1909. 61. Bonnefoy E, Lapostolle F, Leizorovicz A, Steg G, McFadden EP, Dubien PY, Cattan S, Boullenger E, Machecourt J, Lacroute JM, Cassagnes J, Dissait F, Touboul P. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomised study. Lancet 2002;360(9336):825. 62. Bonnefoy E, Steg PG, Boutitie F, Dubien PY, Lapostolle F, Roncalli J, Dissait F, Vanzetto G, Leizorowicz A, Kirkorian G, Mercier C, McFadden EP, Touboul P. Comparison of primary angioplasty and pre-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction (CAPTIM) trial: a 5-year follow-up. Eur Heart J 2009;30(13):1598-606. 63. Armstrong PW, Gershlick A, Goldstein P, Wilcox R, Danays T, Bluhmki E, Van de Werf F; STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction ( S T R E A M ) s t u d y. A m H e a r t J . 2 0 1 0 Jul;160(1):30-35.e1. 64. Steg G, Bonnefoy E, Chabaud S, Lapostolle F, Dubien P, Cristofini P, Leizorovicz A, Touboul P. Impact of time to treatment on mortality after prehospital fibrinolysis or primary angioplasty Data from the CAPTIM randomized clinical trial. Circulation 2003;108 2851. 65. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003;361(9351):13. 66. De Luca G, Ernst N, Zijlstra F, van't Hof AW, Hoorntje JC, Dambrink JH, Gosslink AT, de Boe r MJ, Suryapranata H. Preprocedural TIMI flow and mortality in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty. J Am Coll.Cardiol 2004;43(8):1363. 67. Brodie BR, Stuckey TD, Hansen C, Muncy D. Benefit of coronary reperfusion before intervention on outcomes after primary angioplasty for acute myocardial infarction. Am.J.Cardiol. 2000;85(1):13. 68. Stone GW, Cox D, Garcia E, Brodie BR, Morice MC, Griffin J, Mattos L, Lansky AJ, O'Neill WW, Grines CL. Normal flow (TIMI-3) before mechanical reperfusion therapy is an independent determinant of survival in acute myocardial infarction: analysis from the primary angioplasty in myocardial infarction trials. Circulation 2001;104(6):636. 69. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, Marble SJ, Barron HV, Braunwald E. Relationship of the TIMI myocardial perfusion grades, flow grades, frame count, and percutaneous coronary intervention to long-term outcomes after thrombolytic administration in acute myocardial infarction. Circulation 2002;105(16):1909. 70. Fernandez-Aviles F, Alonso J, Castro-Beiras A, Vazquez N, Blanco J, Alonso J, Lopez-Mesa J, Fernandez-Vazquez F, Calvo I, Martinez L, San Roman J, Ramos B. Routine invasive strategy within 24 hours of thrombolysis versus ischaemia-guided conservative approach for acute myocardial infarction with ST-segment elevation. (GRACIA1): a randomised controlled trial. Lancet 2004;364 1045. 71. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006;367(9510):569-78. 72. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Comparison of primary and facilitated percutaneous coronary interventions for ST-elevation myocardial infarction: quantitative review of randomised trials. Lancet 2006;367(9510):57988. 73. Collet JP, Montalescot G, Le May M, Borentain M, Gershlick A. Percutaneous coronary intervention after fibrinolysis: a multiple meta-analyses approach according to Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências the type of strategy. J Am Coll Cardiol 2006;48(7):1326-35. 74. Di Mario C, Dudek D, Piscione F, Mielecki W, Savonitto S, Murena E, Dimopoulos K, Manari A, Gaspardone A, Ochala A, Zmudka K, Bolognese L, Steg PG, Flather M. Immediate angioplasty versus standard therapy with rescue angioplasty after thrombolysis in the Combined Abciximab REteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction (CARESS-in-AMI): an open, prospective, randomised, multicentre trial. Lancet 2008;371(9612):559-68. 75. Yan AT, Yan RT, Cantor WJ, Borgundvaag B, Cohen EA, Fitchett DH, Dzavik V, Ducas J, Tan M, Casanova A, Goodman SG. Relationship between risk stratification at admission and t re a t m e n t e f fe c t s o f e a r l y i nva s i v e management following fibrinolysis: insights from the Trial of Routine ANgioplasty and Stenting After Fibrinolysis to Enhance Reperfusion in Acute Myocardial Infarction (TRANSFER-AMI). Eur Heart J 2011. 76. Cantor WJ, Fitchett D, Borgundvaag B, Ducas J, Heffernan M, Cohen EA, Morrison LJ, Langer A, Dzavik V, Mehta SR, Lazzam C, Schwartz B, Casanova A, Goodman SG. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009;360(26):2705-18. Table 1 Antiplatelet therapy Loading dose >Aspirin (150-325) mg chewable, non-enteric coated (75-81 mg daily lifelong) 19 Loading dose: Clopidogrel 300 mg (if <75y) (75 mg daily for one year) Fibrinolysis Tenecteplase Single bolus <60 kg: 30 mg 60-69.9 kg: 35 mg 70-79.9 kg: 40 mg 80-89.9 kg: 45 mg >90 kg: 50 mg Reteplase Double bolus: 10 + 10 MU 30 min apart) Anticoagulation Enoxaparin Bolus 30 mg IV 1 mg/kg SC (>75y no bolus) 1 mg/kg per 12 h (max 100 mg for first 2 doses) (0.75 mg/kg if >75y) or Fondaparinux Bolus 2.5 mg IV 2.5 mg SC qd up to 8d or discharge or UFH 60 U/kg (max 4000 U) 12 U/kg per h (max 1000 U/h) 50-70 s first measurement at 3h Streptokinase 1.5 MU in 1-hr infusion Fondaparinux Bolus 2.5 mg IV 2.5 mg SC qd up to 8d or discharge SCA Síndromes Coronárias Agudas Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências Figure 1.Mechanism of fibrinolytic agents Plasminogen activator inhibitor-1 _ Plasminogen 20 + Plasminogen activators streptokinase alreplase tenecteplase reteplase Fibrin Plasmin Fibrin degradation products Figure 2. TIMI flow grade 0-1, death and reinfarction rates in CLARITY Rate (%) p<0.001 SCA Síndromes Coronárias Agudas 2018161412108642- 18.4 11.7 Clopidogrel Placebo p=0.49 2.6 2.2 TIMI flow 0-1 Death p=0.08 2.5 3.6 RE-Mi Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Ponto de Vista Baseado em Evidências Figure 3. Death and reinfarction rates at day 30 in ASSENT-3 and ExTRACT for unfractionated heparin vs enoxaparin Enoxaparin Unfractionated Heparin 108- p=0.11 p=0.25 7.5 6.9 Rate (%) 6.6 6- p<0.001 p=0.0009 5.4 4.5 4.2 4- 3.0 2.7 2Death Reinfrection Death Reinfrection 21 Extract ASSENT-3 Figure 4. Death, Reinfarction and Recurrent Ischemia rates in CARESS-in-AMI and TRANSFER-AMI per standart care vs routine early PCI p=0.03 12- p=0.005 11.7 10.7 10- Standart Care Routine Early PCI Rate (%) 8- 7.3 64.4 42CARESS-in-AMI TRANSFER-AMI SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência INTERVENÇÃO CORONÁRIA PERCUTÂNEA PRIMÁRIA Síndromes Coronárias Agudas: Evidências Científicas e Prática Clínica. Tema Geral: Reperfusão Coronária Gustavo P. Monteiro, Ricardo A. Costa, Alexandre Abizaid Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil Correspondência: Dr. Alexandre Abizaid Chefe da Seção de Angioplastia Coronária Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Av. Dante Pazzanese, 500 – Vila Mariana São Paulo, SP, Brasil - CEP -04012-180 Tel.: 0xx11 5085-6185 Fax: 0xx11 5549-7807 E-mail: [email protected] 22 Introdução. SCA Síndromes Coronárias Agudas O infarto agudo do miocárdio (IAM) está associado à altas taxas de mortalidade préhospitalar e intra-hospitalar, chegando a aproximadamente 30% no ambiente préhospitalar em decorrência principalmente arritmias ventriculares. Já a mortalidade hospitalar situa-se ao redor de 6 a 15%. Mesmo assim, o paciente que sobrevive ao IAM corre o risco de desenvolver insuficiência cardíaca decorrente da deterioração do miocárdio e remodelamento ventricular (1). O tratamento do IAM com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) consiste na terapia de reperfusão do miocárdio, seja ela farmacológica ou mecânica. De uma maneira geral, a terapia fibrinolítica é oferecida a pacientes elegíveis caso a intervenção coronária percutânea (ICP) não possa ser realizada. A técnica de ICP constitui-se na forma de restauração do fluxo coronário preferencial se iniciada até 90 minutos após o diagnóstico de IAMCSST (2). A ICP primária é definida como a intervenção realizada no vaso culpado pelo IAM dentro das primeiras 12 horas após o início dos sintomas, sem a utilização prévia ou concomitante de medicamentos fibrinolíticos(3).Os benefícios da reperfusão nos pacientescom IAMCSST relacionam-se diretamente à precocidade no restabelecimento do fluxo sanguíneo da artéria culpada, sendo que a mortalidade é menor quando se obtém um fluxo normal [definido como fluxo anterógrada TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) grau 3] dentro dos primeiros 90 minutos do diagnóstico do IAMCSST (4).Nesse artigo, nós revisamos o impacto da ICP primária e a abordagem percutânea atual em pacientes com quadro clínico de IAMCSST. Benefícios da reperfusão precoce. Estudos prévious demonstraram que a ICP primária está associada a maior taxa de fluxo TIMI grau 3 no final do procedimento (>90%), e menor risco de hemorragia intracraniana comparada a terapia com fibrinolítico(5). Digno de nota é o fato de que muitos pacientes com IAM apresentam-se tardiamente ao hospital após o desenvolvimento de sintomas. Em variados registros, o tempo do início do sintoma até a chegada ao hospital foi >12 horas em até 31%, e os preditores identificados foram mulheres, idosos, baixo nível sócioeconômico e entre aqueles cujos sintomas iniciam entre 18 e 6 horas(8-12). Adicionalmente, a relação entre mortalidade e tempo porta-balão tem sido bem estudada e é preditiva de mortalidade intrahospitalar(16-18). Nos registros NRMI-3 e NRMI-4 entre 1999 e 2002, 29.222 pacientes com IAMCSST foram tratados com ICP primária em até 6 horas da apresentação ao hospital. Longos te m p o s p o r ta - b a l ã o fo ra m a s s o c i a d o s significativamente com mortalidade intrahospitalar (3.0%, 4.2%, 5.7% e 7.4% para tempo porta-balão <90 minutos, 91-120 minutos, 121150 minutos, e >150 minutos, respectivamente), sendo que pacientes com tempo porta-balão >90 minutos tiveram um aumento significativo na mortalidade comparados àqueles com tempo <90 minutos [Odds Ratio (OR) 1,42]. Similarmente, em uma análise de 4.548 pacientes arrolados nos estudos CADILLAC e HORIZONS-AMI, o tempo porta-balão <90 minutos foi associado com taxa de mortalidade significativamente menor um ano de seguimento comparado tempo porta-balão mais longos [3,1% versus 4,3%; Hazard Ratio (HR) 0,72, Intervalo de Confiança (IC) 95% 0,520,99](18). Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência Reperfusão mecânica Na década de 1990, vários estudos comparativos demonstraram as vantagens da ICP primária sobre a trombólise(19,20). Em uma metanálise envolvendo 2.606 pacientes, a ICP esteve associada com 34% de redução relativa da mortalidade aos 30 dias (4,4% versus 6,5%; p=0,02), e também redução significativa no desfecho combinado de morte e novo IAM não-fatal (13,4% versus 23,9%, p=0,01)(20). Já em 2003, uma metanálise de 7.739 pacientes incluídos em 23 estudos comparando ICP primária com fibrinólise demonstrou que os p a c i e n t e s t ra t a d o s c o m I C P p r i m á r i a apresentaram melhor evolução quanto à mortalidade (5% versus 7%, p=0,0003), IAM recorrente não-fatal (3% versus 7%, p<0,0001), e acidente vascular encefálico (AVE) (1 versus 2%, p=0,0004), sendo que o benefício foi independente da classe do fibrinolítico usado(21). Com relação a abordagem de ICP, o estudo PAMIStent comparou ICP primária com e sem implante de stents em 900 pacientes. Nesse estudo, o uso de stents reduziu de forma significativa tanto as taxas de reestenose quanto os índices de nova oclusão aos seis meses. No entanto, não houve diferenças em termos de mortalidade, novo IAM ou AVE. De maneira importante, esse estudo mostrou que o implante primário de stents coronários foi seguro, eficaz e reduziu de forma significativa a necessidade de revascularizações da lesão-alvo (RLA) comparado à angioplastia com balão(22). Em uma metanálise recente, os autores corroboraram tais resultados, incluindo ICP primária com implante de stents na vigência de choque cardiogênico, a qual esteve associada a menor mortalidade comparados com pacientes tratados sem stent(23). Implante de stents farmacológicos versus stents não-farmacológicos. Vários estudos comparativos randomizados avaliaram o uso de stents farmacológicos (SF) comparados ao stents não-farmacológicos (SNF) no cenário de IAMCSST. Em 11 ensaios clínicos, foram reunidos cerca de 3.605 pacientes, e os resultados não demonstraram diferenças significativas no seguimento clínico de até dois anos quanto à mortalidade (4,1% versus 4,4%), reinfarto (3,1% v e r s u s 3,4%) , e ocorrência de trombose de stents (1,6% versus 2,2%). Já a taxa de RLA foi reduzida de maneira significante pelos SF comparados aos SNF [5,1% versus 12%; Risco Relativo (RR) 0,36; IC 95% 0,28-0,47; P<0,001](24). Especificamente, no seguimento tardio do estudo HORIZONS-AMI, os SF reduziram de maneira significante as taxas de RLA (7,4% versus 4,5%, p=0,003) versus os SNF. Nessa análise, os preditores de RLA foram a presença de diabetes mellitus, diâmetro de referência do vaso, e o comprimento da lesão. Interessantemente, nos pacientes com 2 ou 3 desses fatores preditivos, o benefício dos SF na diminuição da RLA foi mais evidente (19,8% versus 8,1%, p=0,003). Transferência para ICP primária Dados os benefícios demontrados pela ICP primária durante os últimos anos, estudos comparativos entre trombólise versus a transferência para ICP primária foram realizados, e mostraram redução do desfecho composto de mortalidade, infarto e AVE com a ICP primária(26,27). O estudo PRAGUE foi o primeiro que mostrou uma vantagem significativa para os pacientes transferidos para ICP primária versus terapia trombolítica, principalmente devido à redução na incidência nas taxas de re-infarto (1% versus 10%, p<0,03)(26). Já o estudo DANAMI-2 foi interrompido prematuramente com 1.550 pacientes incluídos devido às vantagens observadas com a estratégia percutânea. Nesse estudo, a ICP primária teve 40% de redução do risco relativo no desfecho combinado, sobretudo devido a redução significante de infarto recorrente; no entanto, não houve vantagens em relação a mortalidade(28). O estudo PRAGUE-2 comparou trombólise local versus a transferência para ICP, e acabou sendo interrompido precocemente pela mortalidade excessiva nos pacientes tratados com trombolíticos com mais de 3 horas de evolução do IAM. A análise do desfecho secundário de mortalidade, IAM recorrente e AVE mostrou taxas de 15% no grupo trombolítico versus 8,4% no grupo transferido (p<0,02). Considerando apenas os pacientes com >3 horas de evolução, foi evidenciada uma taxa de mortalidade de 15% no grupo trombólise contra 6% no grupo ICP (p<0,02), mas nas primeiras três horas a mortalidade foi similar entre os grupos (29). 23 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência De maneira geral, a análise dos estudos sobre o assunto mostra que a transferência dos pacientes para ICP primária é segura, porém o tempo ideal para essa transferência ainda é controverso. Mesmo assim, os resultados desses artigos sugerem que os pacientes que se apresentam dentro de 2 a 3 horas do início dos sintomas do IAM deveriam receber fibrinolíticos quando não há a possibilidade de transferência para ICP primária com <120 minutos. De forma contrária, se o tempo de apresentação for >3 horas a partir do início dos sintomas, a transferência se mostra benéfica, principalmente em pacientes de alto risco como os idosos, IAM extensos ou naqueles com comprometimento hemodinâmico(33,34). da dose do reteplase antes da angioplastia. Todos pacientes receberam heparina não-fracionada ou enoxaparina antes da ICP. Não houve diferença estatística no desfecho primário de mortalidade por todas as causas, fibrilação ventricular, choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca. Além do mais, a terapia combinada foi associada com maior taxa de hemorragia intracraniana e aumento significante nos índices de sangramento maior e menor(45). Dessa forma, com base nos estudos publicados, a ICP facilitada deveria ser evitada, devido à elevação na incidência de eventos adversos incluindo mortalidade. ICP pós-fibrinólise. ICP facilitada. 24 SCA Síndromes Coronárias Agudas D e n o m i n a - s e I C P fa c i l i ta d a à te ra p i a farmacológica planejada antes da angioplastia primária (<2 horas), no intuito de manter a artéria coronária culpada patente na chegada ao laboratório de hemodinâmica. Estudos anteriores usaram fibrinolíticos, inibidores da glicoproteína (GP) IIb/IIIa, anti-trombóticos ou a combinação desses. O maior estudo sobre o tema, o ASSENT-4, envolveu pacientes com IAMCSST com <6 horas de duração e que foram submetidos à ICP primária entre 1 a 3 horas da admissão hospitalar. Os pacientes receberam tenecteplase com dose completa ou placebo antes do cateterismo. A ICP facilitada foi associada com aumento significativo no desfecho primário de morte, insuficiência cardíaca ou choque dentro de 90 dias (19 versus 13%, RR 1,39, IC 95% 1,11-1,74). Dessa forma, o estudo foi interrompido prematuramente devido ao alto índice de mortalidade no grupo tenecteplase. Em 2006, uma metanálise que incluiu seis estudos de ICP facilitada com terapia fibrinolítica envolveu quase 3.000 doentes. Quase a totalidade desses pacientes foram do estudo ASSENT-4 e PACT, e os resultados foram similares ao ASSENT-4(44). Uma outra estratégia de ICP facilitada é a administração combinada de inibidor de GP IIb/IIIa com fibrinolítico em dose reduzida. No entanto, dois estudos randomizados, FINESSE e BRAVE, não mostraram benefícios clínicos significativos(45,46). No FINESSE, 2 . 4 5 2 p a c i e n t e s c o m I A M C S S T fo ra m randomizados para receber abciximab e metade Existem várias circunstâncias em que a ICP pode suceder a fibrinólise, como: -ICP de resgate, por aparente falha de terapia fibrinolítica; -ICP de urgência, para tratar reoclusão ou instabilidade hemodinâmica pós-fibrinólise; -ICP facilitada, no qual fibrinolítico ou inibidor de glicoproteína IIb/IIa é administrado antes da ICP, de forma planejada; -ICP adjunta, em que ICP é realizada em algumas horas após fibrinólise; -ICP eletiva precoce, onde ICP é realizada dentro de poucos dias após fibrinólise, por isquemia recorrente ou prova isquêmica positiva. A falência primária da fibrinólise é definida como a oclusão persistente da artéria relacionada ao infarto (fluxo TIMI grau 0 ou 1) no estudo angiográfico realizado após 90 minutos. Devido a angioplastia não ser realizada rotineiramente após terapia fibrinolítica, a falência primária é mais suspeitada pela persistência dos sintomas clínicos, piora de dor precordial, instabilidade hemodinâmica ou marcadores eletrocardiográficos de isquemia persistente. As diretrizes de manejo de IAMCSST do ACC/AHA de 2007 estabelecem a falha da fibrinólise quando não há uma redução do supradesnivelamento do segmento ST no ECG >50% ao final de 90 minutos(36). Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência ICP adjunta. Ao contrário da ICP facilitada, em que a cateterização é realizada dentro de duas horas da fibrinólise, a ICP adjunta é realizada entre 2 e 24 horas parecendo ser benéfica e segura. O TRANSFER-AMI foi um estudo que randomizou 1.059 pacientes com IAMCSST de alto risco que apresentaram ao hospital sem suporte de hemodinâmica e que foram tratados com tenecteplase dentro de 2 horas do início da dor precordial. Esses pacientes foram randomizados para transferência de urgência (dentro de 6 horas) para sala de cateterismo ou para cuidados padrões de unidade coronária. O tempo médio de cateterismo depois da fibrinólise foi de 3 horas para o grupo de transferência de urgência e 33 horas para o grupo de cuidados padrões. Aos 30 dias, o desfecho composto de morte, re-infarto, insuficiência cardíaca, isquemia recorrente grave ou choque foi menor para o grupo de ICP urgência (11 versus 17.2%, OR 0,64, IC 95% 0,47-0,87)49. Outros estudos como o NORDISTEMI Trial e GRACIA-1 trial mostraram algoritmo semelhante ao TRANSFER-AMI e seus resultados foram a favor ao grupo de ICP precoce(50,51). Terapia anti-trombótica no IAMCSST. Aspirina: A eficácia da aspirina (ou ácido acetil salicílico, AAS) durante as primeiras 24 horas do IAMCSST foi demonstrada inicialmente no estudo ISIS-2(52). Nesse estudo, o uso da aspirina isoladamente esteve associado a redução significante na mortalidade cardiovascular em 23%; já quando associada a terapia fibrinolítica (estreptoquinase), a redução foi da ordem de 42%. Segundo as diretrizes atuais, uma dose inicial de 160-325mg de aspirina deve ser prescrita para o paciente com SCA incluindo o IAMCSST. Como prevenção secundária, é recomendado que a aspirina seja mantida indefinidamente com uma dose de 75162mg/dia(53,54). O estudo CURRENT-OASIS 7 avaliou o impacto de diferentes doses de aspirina em pacients com SCA. Quando comparadas doses altas de aspirina (300 - 325mg / dia) versus doses menores (75-100mg/dia), não foi evidenciada diferença significante entre os dois grupos no desfecho primário de morte cardiovascular, IAM, ou AVE até 30 dias de seguimento; no entanto, a utilização de doses altas de aspirina esteve associada a aumento significante nas taxas de sangramento menor. Tienopiridínicos (Clopidogrel). Os resultados de dois ensaios clínicos randomizados, o COMMIT/CCS-2 e o CLARITYTIMI 28, respaldaram o uso do clopidogrel no IAMCSST(56,57). No estudo COMMIT/CCS-2, 45.582 pacientes foram divididos para receber clopidogrel ou não dentro das primeiras 24 horas do início dos sintomas. Nessa análise, o desfecho co m p o sto d e m o r te, I AM o u AV E fo i significativamente mais baixo no grupo que recebeu clopidogrel versus o grupo que não recebeu clopidogrel. Já o PCI-CLARITY, um subestudo do CLARITY-TIMI 28, consistiu de 1.863 pacientes que foram submetidos à ICP e receberam clopidogrel na admissão hospitalar ou após angiografia(58). Os resultados desse estudo demonstraram que o grupo de pacientes que tomou clopidogrel mais precocemente obteve redução significante no desfecho primário de morte cardiovascular, IAM ou AVE versus aqueles com administração de clopidogrel após a angiografia (3,6% versus 6,2%; OR 0,54; IC 95% 0,53-0,98), sendo que a administração precoce não esteve associada a incremento nas taxas de sangramento menor ou maior. Quanto à dose de ataque de clopidogrel no IAMCSST, uma sub-análise do estudo HORIZONS AMI revelou que a dose de 600mg (versus 300 mg) foi um preditor independente de baixas taxas de eventos cardiovasculares maiores adversos (HR 0,72; IC 95% 0,53-0,98), sem que fosse observado um aumento significante no número de sangramento maior com essa dose(59). No estudo CURRENT-OASIS 7, os pacientes submetidos a ICP que receberam 600mg de dose de ataque de clopidogrel seguida de 150mg por 6 dias e 75mg de manutenção após 1 semana obtiveram redução significativa na taxa do desfecho primário comparados àqueles que receberam 300mg de clopidogrel como dose de ataque e 75mg como dose de manutenção (3,9% versus 4,5%; HR 0,86; 25 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência IC 95% 0,74-0,99)(55). Prasugrel: 26 Foi no estudo TRITON-TIMI 38 que um novo tienopiridínico, o prasugrel, demonstrou sua eficácia em IAMCSST. Cerca de 3.534 pacientes com IAMCSST foram randomizados para receber clopidogrel ou prasugrel, o qual foi prescrito com uma dose de ataque de 60mg e manutenção de 10mg/dia enquanto clopidogrel foi administrado com uma dose de ataque de 300mg e 75mg/dia de manutenção. No seguimento médio de 15 meses, o desfecho composto de morte cardiovascular, IAM não-fatal e AVE foi signicativamente menor com o prasugrel versus clopidogrel (10% versus 12,4%; HR 0,79; IC 95% 0,65-0,97). Também, a taxa de trombose de stent definitiva ou provável (pelos critérios do Academic Research Consortium) também foi reduzida com prasugrel (1,6% vs 2,8%). Digno de nota é o fato que a dose de ataque de clopidogrel utilizada nesse estudo foi de 300 mg e não 600mg, o que pode ter impactado de maneira negativa o braço do estudo tratado com clopidogrel(60). Com relação ao sangramento, os seguintes preditores foram identificados na população geral do estudo: idade >75 anos, peso <60 kg, e AVE prévio, os quais não devem receber esse fármaco mesmo na vigência de IAMCSST. A duração ideal da terapia anti-plaquetária dupla com aspirina e tienopiridínico após a ICP no IAM permance controversa. Estudos como PCI-CURE, CREDO e CURE que envolveram basicamente pacientes com SCA sem supradesnivelamento do segmento ST sugeriram benefícios de terapia prolongada até 9 ou 12 meses, no entanto tal benefício deveu-se primordialmente pela redução de eventos nos primeiros 3 meses após a ICP ( 1 , 6 2 , 6 3 ) . Atualmente, recomenda-se a manutenção de terapia anti-plaquetária dupla por um período mínimo de 12 meses após o i m p l a nte d e S F, i n d e n d e nte m e nte d a apresentação clínica, o que tem sido extrapolado nos casos de IAMCSST. Anti-trombínicos: A heparina não-fracionada (HNF) é administrada SCA Síndromes Coronárias Agudas rotineiramente durante ICP primária. O tempo de coagulação ativado (TCA) alvo durante ICP usualmente deve ser >350 segundos. Quando se usa o inibidor da GP IIb/IIIa concomitante, o regime de heparina deve ser menos agressivo e o TCA alvo deve estar entre 200-250s(77,78). A HNF pós-procedimento de ICP não é recomendada de rotina, pois não há evidências de prevenir eventos recorrentes, além de estar relacionada com complicações vasculares. Até o momento, não existem evidências científicas que corroborem o uso de rotina da heparina de baixo peso molecular durante ICP primária. Quanto aos inibidores diretos da trombina, bivalirudina, foi demonstrada superioridade em relação ao HNF + inibidor da GP IIb/IIIA de rotina no estudo HORIZONS-AMI, com diminuição significativa do sangramento maior e mortalidade associada. Referências: 1.Chambless L, Keil U, Dobson A, et al. Population versus clinical view of case fatality from acute coronary heart disease. Results from the WHO Monica Project 1985-1990. Circulation 1997;96:3849-59. 2.PCAT Collaborators. Primary coronary angioplasty compared with intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: six-month follow-up and analysis of individual patient data from randomized trials. Am Heart J 2003;145:47-57. 3.Silber S, Albertsson P, Avile`s F, et al. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2005;26;80447. 4.Fath-Ordoubadi F, Huehns TY, Al- Mohammad A, Beatt KJ. Significance of the Thrombolysis in Myocardial Infarction scoring system in assessing infarct-related artery reperfusion and mortality rates after acute myocardial infarction. Am Heart J 1997;134:62-8. 5.Lambert, L, Brown, K, Segal, E, et al. Association between timeliness of reperfusion therapy and clinical outcomes in ST-elevation myocardial infarction. JAMA 2010; 303:2148. 6.Boersma, E, Maas, AC, Deckers, JW, et al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet 1996; 348:771. Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência 7.Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Lancet 1994; 343:311. 8.McGinn, AP, Rosamond, WD, Goff DC, Jr, et al. Trends in prehospital delay time and use of emergency medical services for acute myocardial infarction: experience in 4 US communities from 1987-2000. Am Heart J 2005; 150:392. 9.Gurwitz, JH, McLaughlin, TJ, Willison, DJ, et al. Delayed hospital presentation in patients who have had acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1997; 126:593. 10.Eagle, KA, Goodman, SG, Avezum, A, et al. Practice variation and missed opportunities for reperfusion in ST-segment-elevation myocardial infarction: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Lancet 2002; 359:373. 11.Grzybowski, M, Clements, EA, Parsons, L, et al. Mortality benefit of immediate revascularization of acute ST-segment elevation myocardial infarction in patients with contraindications to thrombolytic therapy: a propensity analysis. JAMA 2003; 290:1891. 12.Goff DC, Jr, Feldman, HA, McGovern, PG, et al. Prehospital delay in patients hospitalized with heart attack symptoms in the United States: the REACT trial. Rapid Early Action for Coronary Treatment (REACT) Study Group. Am Heart J 1999; 138:1046. 13.Francone, M, Bucciarelli-Ducci, C, Carbone, I, et al. Impact of primary coronary angioplasty delay on myocardial salvage, infarct size, and microvascular damage in patients with STsegment elevation myocardial infarction: insight from cardiovascular magnetic resonance. J Am Coll Cardiol 2009; 54:2145. 14.Aquaro, GD, Pingitore, A, Strata, E, et al. Relation of pain-to-balloon time and myocardial infarct size in patients transferred for primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2007; 100:28. 15.Terkelsen, CJ, Sørensen, JT, Maeng, M, et al. System delay and mortality among patients with STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention. JAMA 2010; 304:763. 16.McNamara, RL, Wang, Y, Herrin, J, et al. Effect of door-to-balloon time on mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2006; 47:2180. 17.Juliard, JM, Feldman, LJ, Golmard, JL, et al. Relation of mortality of primary angioplasty during acute myocardial infarction to door-toThrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) time. Am J Cardiol 2003; 91:1401. 18.Brodie, BR, Gersh, BJ, Stuckey, T, et al. When is door-to-balloon time critical? Analysis from the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) and CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) trials. J Am Coll Cardiol 2010; 56:407. 19.Grines CL, Browne KF, Marco J, et al. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl Med 1993;328:673-9. 20.Weaver WD, Simes RJ, Betriu A, et al. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous throbolytic therapy for acute myocardial infarction. JAMA 1997;278:2093-8. 21.Dzavik V. New frontiers and unresolved controversies in percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2003;91(3A), 27 A33A.| 22.Grines CL, Cox DA, Stone GW, et al. Coronary angioplasty with or without stent implantation for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1999;341:1949–56 23.De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, et al. Coronary stenting versus balloon angioplasty for acute myocardial infarction: A meta-regression analysis of randomized trials. Int J Cardiol 2008; 126:37-44. 24.De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, et al. Efficacy and safety of drug-eluting stents in STsegment elevation myocardial infarction: A metaanalysis of randomized trials. Int J Cardiol 2009; 133: 213-22. 25.Gregg W. Stone, MD, Helen Parise, ScD, Bernhard Witzenbichler et al. HORIZONS-AMI, J Am Coll Cardiol 2010;56:1597-604. 26.Widimsky P, Groch L, Zelizko M, et al. Multicentre randomized trial comparing transport to primary angioplasty vs immediate thrombolysis vs combined strategy for patients with acute myocardial infarction presenting to a community hospital without a catheterization laboratory: the PRAGUE study. Eur Heart J 2000; 27 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência 28 SCA Síndromes Coronárias Agudas 21:823. 27.Dalby M, Bouzamondo A, Lechat P, et al. Transfer for primary angioplasty versus immediate thromboysis in acute myocardial infarction: a meta-anaysis. Circulation 2003;108:1809-14. 28.Andersen HR, Nielsen TT, Vesterlund T, et al. Danish multicenter randomized study on fibrinolytic therapy versus acute coronary angioplasty in acute myocardial infarction: rationale and design of the DANish trial in Acute Myocardial Infarction-2 ( DANAMI-2). Am Heart J 2003;146:234-41. 29.Widimsky P, Budesinsky T, Vorac D, et al. Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trial- PRAGUE-2. Eur Heart J 2003;24:94-104. 30.Vermeer F, Oude Ophuis AJ, vd Berg EJ, et al. Prospective randomized comparison between thrombolysis, rescue ATC, and primary ATC in patients with extensive myocardial infarction admitted to a hospital without ATC facilities. A safety and feasibility study. Heart 1999; 82:42631. 31.Dalby M, Montalescot M. Transfer for primary angioplasty: Who and how? Heart 2002;88:570-2. 32.French WJ, Sada MJ. Benefit of primary angioplasty in patients presenting late with ST segment elevation and acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;31. 33.Jacobs A. Primary angioplasty for acute myocardial infarction- is it worth the wait? N Engl J Med 2003;42:646-51. 34. Armstrong P, Welsh R. Tailoring therapy to best suit ST- segment elevation myocardial infarction: searching for the right fit. CMAJ 2003; 169:925-7. 35.Keeley, EC, Boura, JA, Grines, CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003; 361:13. 36.Antman, EM, Hand, M, Armstrong, PW, et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST- Elevation Myocardial Infarction. 37.Hudson, MP, Granger, CB, Topol, EJ, et al. Early reinfarction after fibrinolysis: experience from the global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator (alteplase) for occluded coronary arteries (GUSTO I) and global use of strategies to open occluded coronary arteries (GUSTO III) trials. Circulation 2001; 104:1229. 38.Gibson, CM, Kartha, J, Murphy, SA, et al. Early and long-term clinical outcomes associated with reinfarction following fibrinolytic administration in the Thrombolysis in Myocardial Infarction trials. J Am Coll Cardiol 2003;42:7. 39.Hochamn, JS, Sleeper, LA, Webb, JG, et al. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. SHOCK I n v e s t i ga t o r s . S h o u l d We E m e r g e n t l y Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock. N Engl J Med 1999;341:625. 40.Berger, PB, Holmes DR, JR, Stebbins, AL, et al. Impact of an aggressive invasive catheterization and revascularization strategy on mortality in patients with cardiogenic shock in the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO-I) trial. An observational study. Circulation 1997; 96:122. 41.Le May, MR, Wells, GA, Labinaz, M, et al. Combined angioplasty and pharmacological intervention versus thrombolysis alone in acute myocardial infarction (CAPITAL AMI study). J Am Coll Cardiol 2005; 46:417.] 42.Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI) investigators. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI) randomized trial. Lancet 2006; 367:569. 43.Bates, ER, Nallamothu, BK. Commentary: the role of percutaneous coronary intervention in STsegment myocardial infarction. Circulation 2008; 118:567. 44.Keeley, EC, Boura, JA, Grines, CL. Comparison of primary and facilitated percutaneous coronary interventions for ST- elevation myocardial infarction: quantitative review of randomized trials. Lancet 2006; 367:579. 45.Ellis, SG, Tendera, M, de Belder, MA, et al. Facilitated PCI in patients with ST- elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 358:2205. 46.Kastrati, A, Mehili, J, Schotterbeck, K, et al. Early administration of reteplase plus abciximab vs abciximab a l o n e i n patients w i t h a c u t e Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência myocardial infarction referred for percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2004:291:947. 47.Fernandez- Avilés, F, Alonso, JJ, Pena, G, et al. Primary angioplasty vs. Early routine postfibrinolysis angiopalsty for acute myocardial infarction with ST-segment elevation: the GRACIA-2 non-inferiority, randomized, controlled Trial. Eur Heart J 2007;28:949. 48.Danchin, N, Coste, P, Ferrieres, J, et al. Comparison of throbolysis followed by broad use of percutaneous coronary intervention with primary percutaneous coronary intervention for ST- segment- elevation acute myocardial infarction: data from the French registry on acute ST-elevation myocardial infarction (FAST-MI). Circulation 2008; 118:268. 49.Cantor, WJ, Fitchett, D, Borgundvaag, B, et al. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009; 360:2705 50.Bohmer, E, Hoffmann, P, Abdelnoor, M, et al. Efficacy and safety of immediate angioplasty versus ischemia-guided management after thrombolysis in acute myocardial infarction in areas with very long transfer distances results of the NORDISTEMI (NORwegian study on District Treatment of ST-elevation myocardial infarction). J Am Cardiol 2010: 55:102. 51.Fernandez- Avilés, F, Alonso, JJ, Castro-Beiras, A et al. Routine invasive strategy within 24 hours of thrombolysis versus ischaemia-guided conservative approach for acute myocardial infarction with ST- segment elevation (GRACIA-1): a randomised controlled Trial. Lancet 2004; 364:1045. 52.Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988, 2:349. 53.Goodman, SG, Menon, V, Cannon, CP, et al. Acute ST- segment elevation myocardial infarction: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8° Edition). Chest 2008; 133:708. 54.Canadian Cardiovascular Society, American Academy of Family Physicians, American College of Cardiology, et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the management of patients with ST- elevation myocardial infarction: a re p o r t o f t h e A m e r i ca n C o l l e ge o f Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2008; 51:210 55.Mehta, SR, Tanguay, JF, Eikelboom, JW, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomized factorial trial. Lancet 2010. 56. www.commit-ccs2.org 57.Sabatine, MS, Cannon, CP, Gibson, CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179. 58.Sabatine, MS, Cannon, CP, Gibson, CM, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005; 294:1224. 59.Dangas, G, Mehran, R, Guagliumi, G, et al. Role of clopidogrel loading dose in patients with STsegment elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty: results from the HORIZONS-AMI. J Am Coll Cardiol 2009;54:1438. 60.Montalescot, G, Wiviott, SD, Braunwald, E, et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2009; 373:723. 61.Mehta, SR, Yusuf, S, Peters, RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527. 62.Steinhubl, SR, Berger, PB, Brennan, DM, Topol, EJ, CREDO Investigators. Optimal timing for the initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2006; 47:939. 63.Yusuf, S, Zhao, F, Mehta, SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494. 64.A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). C A P R I E Steering Committee. 29 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Estado da Arte em Evidência 30 SCA Síndromes Coronárias Agudas Lancet 1996; 348:1329. 6 5 .C a n n o n , C P, C A P R I E I nv e s t i ga t o rs . Effectiveness of clopidogrel versus aspirin in preventing acute myocardial infarction in patients with symptomatic atherothrombosis (CAPRIE) trial. Am J Cardiol 2002; 90:760. 66.Phillips, DR, Charo, IF, Parise, LV, Fitzgerald, LA. The platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa complex. Blood 1988:71:831. 67.Boersma, E, Harrington, RA, Moliterno, DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359:189. 68.Topol, EJ, Lincoff, AM, Kereiakes, DJ, et al. Multi-year follow-up of abciximab therapy in three randomized, placebo-controlled trials of percutaneous coronary revascularization. Am J Med 2002; 113:1. 69.Stone, GW, Grines, CL, Cox, DA, et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2002;346:957. 70.Stone, GW, Witzenbichler, B, Guagliumi, G, et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008 ; 358:2218. 71.Kushner, FG, Hand, M, Smith SC, Jr, et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update) a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009; 54 : 2205. 72.Valgimigli, M, Campo, G, Percoco, G, et al. Comparison of angioplasty with infusion of tirofiban or abciximab and with implantation of sirolimus-eluting or uncoated stents for acute myocardial infarction: the MULTISTRATEGY randomized Trial. JAMA 2008; 299:1788. 73.Zeymer, U, Margenet, A, Haude, M, et al. Randomized comparison of eptifibatide versus abciximab in primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: results of the EVA-AMI Trial. J Am Coll Cardiol. 2010; 56:463. 74.Akerblom, A, James, SK, Koutouzis, M, et al. Eptifibatide is noninferior to abciximab in primary percutaneous coronary intervention: results from the SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry). J Am Coll Cardiol 2010; 56:470. 75.Wohrle, J, Grebe, OC, Nusser, T, et al. Reduction of major adverse cardiac events with intracoronary compared with intravenous bolus application of abciximab in patients with acute myocardial infarction or unstable angina undergoing coronary angioplasty. Circulation 2003; 107:1840. 76.Thiele, H, Schindler, K, Friedenberger, J, et al. Intracoronary compared with intravenous bolus abciximab application in patients with STelevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: the randomized Leipzig immediate percutaneous coronary intervention abciximab IV versus IC in ST- elevation myocardial infarction trial. Circulation 2008; 118:49. 77.Tolleson TR, O' Shea JC, Bittl JA, et al. Relationship between heparin anticoagulation and clinical outcomes in coronary stent intervention: observations from the ESPRIT tial. J Am Coll Cardiol 2003 41:386. 78.Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med. 1997:336 (24):1689. 79.Liem A, Zijlstra F, Ottervanger JP et al. High dose heparin as pretreatment for primary angioplasty in acute myocardial infarction: the Heparin in Early Patency (HEAP) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2000 35(3):600 Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real O que dizem as Diretrizes? TRATAMENTO ANTITROMBÓTICO ADJUVANTE À REPERFUSÃO Gilson Soares Feitosa - Cardiologista Professor Titular da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública. Diretor de Ensino e Pesquisa do Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia. Gustavo Freitas Feitosa - Cardiologista Responsável pela Reabilitação Cardíaca do Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia. Gilson Soares Feitosa Filho - Cardiologista Doutor em Cardiologia pela USP. Professor Adjunto da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública. Supervisor do Programa de Residencia Médica do Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia. E-mail para correspondência [email protected] Reperfusão miocárdica é habitualmente obtida no contexto de um infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento de segmento ST, onde o fenômeno determinante do evento é habitualmente a instalação de uma trombose oclusiva sobre um placa aterosclerótica rota, no interior da artéria coronária(1). A reperfusão se faz por intermédio de agentes trombolíticos, ou desobstrução promovida por procedimentos de intervenção percutânea, tais como angioplastia por balão, colocação de stents convencionais ou com eluição de medicamentos, auxiliados ou não por distintos métodos de extração de trombos. Em todos os casos que se considere há um risco considerável para a retrombose. Daí porque é essencial a utilização periprocedimento e após a realização do mesmo de antitrombóticos. Em termos gerais são eles os agentes antiplaquetários e os agentes anticoagulantes. Quando do surgimento de terapêuticas efetivas de reperfusão a lista de antitrombóticos adjuvantes ao procedimento era limitada a poucos antiplaquetários, destacando-se a aspirina entre eles e dentre os anticoagulantes predominava a heparina n ã o fracionada e os anticoagulantes orais antivitamina K. Esta lista ampliou-se consideravelmente e como se pode apreciar no quadro 1 passou a ter vários grupos distintos de ação: Quadro 1: Agentes antitrombóticos Antiplaquetários Aspirina Dipiridamol Tieneopiridínicos Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor AntiGP IIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide Outros: Sulfinpirazona, cilostasol Anticoagulantes Heparinas H. não-fracionada H. Fracionada Enoxaparina Fraxiparina Outras: Pentassacáride Fondaparinux Inibidores do Fator Xa Fondaparinux Idraparinux Otamixaban Rivaroxaban Apixaban Betrixaban Edoxaban Outros: Inibidores Diretos da Trombina Argatroban Hirudina Bivalirudina Melagatran Ximelagatran Dabigatran Outros: Antivitamina K Varfarina Fenprocumona Dicumarol A lista exposta no quadro 1 revela alguns dos agentes antitrombóticos e seus grupos farmacológicos. Algumas dessas substâncias já foram testadas como terapêutica adjuvante de reperfusão miocárdica e já não mais são rotineiramente consideradas para emprego nessa condição, como por exemplo o dipiridamol, a sulfinpirazona, entre outras. Há ainda substâncias que foram largamente substituídas por outras mais recentes e que apresentam vantagens 31 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real O que dizem as Diretrizes? 32 clínicas quanto ao seu uso, por exemplo a ticlopidina que cedeu lugar ao clopidogrel. Há ainda aquelas mais recentes que, embora muito promissoras, não foram testadas convenientemente nesse contexto de reperfusão m i o cá rd i ca co m o p o r exe m p l o a l g u n s antiplaquetários tais como ticagrelor e cangrelor e anticoaguiantes de ação direta antiXa , como apixaban e rivaroxaban ou antitrombínicos diretos como a dabigatrana. Estes últimos têm oferecido resultados muito promissores no contexto de trombose venosa profunda e fibrilação atrial comparativamente a heparinas, m a i s e s p e c i f i c a m e n t e a e n oxa p a r i n a . Consideremos o que orientam as diretrizes mais recentes sobre o emprego de antitrombóticos no contexto de reperfusão miocárdica em processos de trombólise ou de intervenção percutânea primária, antes, durante e após os procedimentos em questão. Há muitas diretrizes no mundo em relação esse tema. As diretrizes Européia (European Heart Journal (2008) 29, 2909–2945), Brasileira ( Dezembro 2009, vol. 93 (6), Supl. 2, págs. e179-e264 ) e Americana (JACC 2009. 54, 2205–41) de SCA com Supradesnivelamento de Segmento ST trazem graus de recomendações e níveis de evidências com critérios semelhantes, o que permite a comparação entre elas (Vide tabela 2). Outra importante e mais recente diretriz foi publicada pelo ILCOR (International Liaison Comitee On Resuscitation), com alguns representantes de todos os continentes do mundo, e publicada em Outubro de 2010 s i m u l ta n e a m e nte n a C i rc u l at i o n e n a Resuscitation. Esta diretriz traz o enfoque das primeiras horas de atendimento das síndromes coronárias agudas e, por ser mais recentes, acrescenta algumas informações às previamente citadas.( Circulation 2010;122;S422-S465). Tratam-se de diretrizes relativamente recentes e, representando versões novas de diretrizes publicadas há não muito tempo ou, como no caso Tabela 2: Graus de recomendação e Níveis de evidência de antiplaquetários e anticoagulantes no tratamento de reperfusão do IAM com supra-ST em diferentes diretrizes internacionais ESC 2008 Brasil 2008 AHA/ACC 2009 ANGIOPLASTIA PRIMÁRIA Aspirina IB IA Clopidogrel - dose de ataque IC IB IA IC Prasugrel I B Balão = I B Abciximab IIa A Stent em lesões com alto risco trombótico = I I a B IIa A Tirofiban Eptifibatide Heparina Bivalirudina Fondaparinux IIb B IIb C IC IIa B III B Stent em qualquer risco = I I b B ------------------------------- IIa B IIa B IC IB III C IA IA IA IA IB IC ------- IB TERAPIA FIBRINOLÍTICA Aspirina + Clopidogrel Enoxaparina Heparina não-fracionada SCA Síndromes Coronárias Agudas Fondaparinux IB IA Com SK = I I a B IA Com SK = I I a C Com SK = I I a B Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real O que dizem as Diretrizes? da americana, uma atualização forçada por evidências recentemente construídas, em torno de pontos específicos. O que comprova o continuado interesse em torno de um problema de grande relevância médica e, dado o contingente populacional acometido pelo mesmo, avanços, por pequenos que pareçam ser, têm o potencial de favorecer um grande número de indivíduos acometidos por infarto com supradesnivelamento de ST. A diretriz brasileira está muito bem escrita e detalha de forma útil muitos aspectos que não são tratados dessa maneira nas demais, a exemplo do refinamento de considerações do uso de abciximab nas diferentes formas de intervenção coronariana percutânea primária. Por outro lado, e revelando um comportamento que se repete em várias diretrizes promovidas pela Sociedade Brasileira de Cardiologia, não são considerados graus de recomendações de medicamentos que à época da confecção da diretriz não houvessem sido disponibilizados no Brasil para seu emprego. Por isso que vários dos medicamentos elencados em suas indicações por seus distintos graus de recomendação e evidências nas duas outras diretrizes não aparecem na da SBC. Registra-se em todas uma insistente recomendação de uso de antitrombóticos de maneira intensiva geralmente associando em várias fases da reperfusão uma terapêutica antiplaquetária dupla e um anticoagulante. Obviamente o temor de sangramentos existe e definitivamente aumenta sempre que se incrementam as ações antitrombóticas. Porém, o balanço líquido que leva em conta, de um lado ao aumento da eficácia em evitar a reoclusão trombótica do vaso afetado, e do outro o excesso de sangramento, tem sido favorável para as combinações sugeridas nas diretrizes como sendo de grau I ou Iia. Certas nuances do tratamento antitrombótico existem e que devem ser salientadas nas visões de conjunto das mesmas. Alem disso tabelas podem não conter todas as circunstâncias do seu uso. Estas nuances podem ser abordadas na descrição de cada classe farmacológica a seguir: Aspirina A aspirina tem um registro de longa experiência de bons resultados sendo consideravelmente custo-efetiva. É o antiplaquetário principal em uso e os demais são sempre considerados como uma adição ao seu emprego e nunca como uma substituição eletiva. Deve ser administrada tão l o g o s e fa ç a a s u s p e i t a d i a g n ó s t i c a , independentemente da terapia de reperfusão aplicada, numa dose inicial de 150 a 325 mg por via oral, mastigados para antecipar a absorção (mesmo motivo pelo qual se deve evitar comprimidos revestidos). As contra-indicações são hipersensibilidade à droga, úlcera péptica ativa, discrasia sanguínea e hapatopatia grave. A dose para a manuntenção é de 75 a 160 mg diários. Estes aspectos são comuns aos consensos brasileiro, europeu e americano. Este último enfatiza a recomendação de manuntenção de uma dose de 162 a 325mg diários. A despeito do seu potencial efeito de determinar esofagite ou gastrite e úlcera péptica tendo o sangramento como conseqüência relevante(2). Tal preocupação leva ao uso freqüente concomitante de inibidores de bomba de prótons principalmente quando em terapêutica antiplaquetária dupla. Por outro lado a possível interação de inibidores de bomba de prótons com clopidogrel foi até recentemente motivo de alguma preocupação, já superada conforme estudos recentes(3). 33 Tienopiridínicos A ticlopidina foi superada pelo clopidogrel por este apresentar maior eficácia e tolerabilidade. O clopidogrel tem sido amplamente utilizado em procedimentos de intervenção coronariana percutânea sendo sua utilzação em casos de trombólise mais limitada porem claramente efetiva. Em pacientes que serão submetidos a trombólise recomenda-se, em associação a aspirina, uso de clopidogrel 300mg via oral, seguido de dose de 75mg por dia de manutenção. Em pacientes com mais de 75 anos, deve-se iniciar o uso com 75mg, sem dose de ataque. Em pacientes que serão submetidos a angioplastia primária, em adição a aspirina, há recomendação Classe 1 do uso de clopidogrel 300mg ou, preferencialmente 600mg no intuito de antecipar e otimizar a ação anti-plaquetária. O consenso americano traz como opção, neste contexto o prasugrel 60mg como dose de ataque)(4). SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real O que dizem as Diretrizes? Levanta-se a suspeita de que alguns pacientes apresentem resistência ao clopidodrel, como explicação para alguns casos de trombose. A medida da atividade plaquetária residual não parece identificar com precisão tais casos, alem de que a dose maior de clopidogrel em ataque ou manutenção não parece oferecer solução para o problema(5). Tal problema será amenizado pelo surgimento de outros antiplaquetários mais potentes. O prasugrel parece oferecer essa perspectiva porem se associa a risco maior de acidente vascular cerebral. Inibidores de Glicoproteína Iib IIIa 34 Com o surgimento dos potentes antiplaquetários em combinação, o papel dos inibidores de GP IIb IIIa no contexto de infarto agudo do miocárdio com supra ficou menos estabelecido e seu emprego fica mais reservado para os casos de intervenção percutânea, principalmente nas situações de maior risco ou de maior carga trombótica. Heparinas SCA Síndromes Coronárias Agudas Os estudos dão maior suporte ao emprego de enoxaparina(6) neste contexto de infarto com supra como pode ser visto nas distintas diretrizes. A posologia é 30mg EV em bolus, seguido de 1mg SC de 12/12 horas) nos pacientes sem terapia de reperfusão. Os pacientes com mais de 75 anos não devem receber o bolus e devem ter a dose reduzida para 0,75mg/kg subcutâneo de 12/12 horas. Pacientes com clearance de creatinina menor que 30 ml/min devem ter a dose reduzida para 1mg/kg subcutâneo uma vez por dia. Onde não houver a enoxaparina a heparina nãofracionada terá a posologia de 60UI/kg em bolus, seguido de infusão de 12UI/kg/h. A varfarina não é utilizada no contexto da reperfusão e sim, posteriormente, em certas complicações do infarto agudo do miocárdio a longo prazo, como na trombose de ventrículo esquerdo ou em fibrilação atrial. Fondaparinux parece oferecer vantagem adicional de eficácia em casos de trombólise, sendo a de escolha em seguida ao uso de estreptoquinase. Não deve ser usada com pespectivas de intervenção coronariana percutânea . Bivalirudina É uma opção com classe I de recomendação para uso em pacientes encaminhados para angioplastia independente do uso de heparina não-fracionada prévia. Para tanto usa-se um bolus de 0,75 mg/kg seguido de infusão de 1,75 mg/kg/h interrompendo a infusão ao final do procedimento. É uma medicação útil também para terapêutica no caso de trombocitopenia induzida por heparina. Ainda não é disponível em nosso meio. Reference List (1) Rapaport E. Overview: rationale of thrombolysis in treating acute myocardial infarction. Heart Lung 1991 September;20(5 Pt 2):538-41. (2) Taha AS MCPReal. Famotidine for the prevention of peptic ulcers and oesophagitis in patients taking low-dose aspirin (FAMOUS): a phase III, randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009;374:119-25. (3) Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010 November 11;363(20):1909-17. (4) Antman EM, Wiviott SD, Murphy SA et al. Early and late benefits of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a TRITONTIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) analysis. J Am Coll Cardiol 2008 May 27;51(21):2028-33. (5) Price MJ, Berger PB, Teirstein PS et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011 March 16;305(11):1097-105. (6) Rubboli A. Efficacy and Safety of LowMolecular-Weight Heparins As An Adjunct to Thrombolysis in Acute ST-Elevation Myocardial Infarction. Curr Cardiol Rev 2008 February;4(1):63-71. Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real O que dizem os registros? REGISTROS DE SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS: O QUE SÃO, QUAIS SUAS LIÇÕES E COMO INTERPRETÁ-LOS CORRETAMENTE? Juarez Rosso de Braga - Research fellow. Division of Cardiology, Toronto General Hospital, Canada. 1. O que são registros? Registros são definidos como "sistemas organizados para a coleta, armazenamento, análise e disseminação de informações provenientes de indivíduos com uma doença em particular, fator de risco, ou exposição à substância ou dispositivo suspeitos de causarem problemas de saúde" (1). Os registros têm ganho considerável destaque em Medicina e Saúde Pública e são hoje utilizados como metodologia de pesquisa para atender a uma variedade de objetivos e responder a uma série de perguntas. Dentro da Cardiologia, os registros têm se tornado uma ferramenta muito popular obtendo visibilidade crescente na última década. São hoje utilizados para avaliar pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA), insuficiência cardíaca, procedimentos de revascularização, implante de desfibriladores e suporte circulatório mecânico, apenas para citar algumas das condições mais estudadas (2-7). 2. Para que servem os registros? Os registros podem atender a muito propósitos, servindo ao clínico individual, uma instituição, agência governamental, plano de saúde ou entidade financiadora. Por suas características os registros permitem a produção de grande quantidade de informações sobre tratamentos e desfechos de múltiplos pacientes em diferentes condições clinicas, o que é de extrema importância para o profissional de saúde em sua prática diária. Do ponto de vista institucional ou para os governos, registros servem para identificar centros ou áreas geográficas onde as práticas de atenção à saúde são subótimas quando comparadas às diretrizes, permitindo encontrar as barreiras para sua implementação e ainda como superá-las. Podem ainda demonstrar disparidades no atendimento em saude utilizado para determinadas etnias, grupos raciais ou p o p u l a ç õ e s d e s fav o re c i d a s . Pe r m i t e m oportunidade única para comparação do desempenho entre instituições contribuindo para o controle de qualidade e utilização de medidas educacionais quando necessário (8). Ainda p o r contemplarem muitos indivíduos, os registros permitem a avaliação da eficácia de intervenções em populações frequentemente excluídas dos estudos randomizados controlados (ERC) e também a identificação de eventos adversos raros causados por medicações e dispositivos tendo importante papel na monitorização da segurança. A execução de um registro para esse fim pode ser exigida da industria farmacêutica constituindo os chamados estudos fase IV (8). O grande atrativo dos registros é sua habilidade de representar o paciente típico da prática clínica, no mundo real, diferente da imagem "idealizada" obtida a partir dos ERC (9). 3. Qual o seu papel em relação aos estudos randomizados controlados? Indiscutivelmente, os estudos randomizados controlados estão no topo da hierarquia que estabelece a melhor evidência para a prática clínica (10). A Cardiologia tem situação diferenciada em relação a outras especialidades por dispor de uma série de intervenções testadas em ERC e capazes de reduzir a mortalidade e outros importantes desfechos, servindo como base para uma prática baseada em evidências. O processo de randomização empregado nos ERC estabelece de maneira poderosa sua validade interna, garantindo grupos similares tanto em relação a características conhecidas como desconhecidas. Isso permite que diferenças nos desfechos entre os grupos seja atribuída somente a eficácia das intervenções sendo testadas (11). Entretanto, os ERC apresentam outras características que acabam por limitar sua validade externa ou capacidade de generalizar seus resultados. Entre elas, critérios de inclusão restritivos que servem para obter uma amostra homogênea mas que acabam por selecionar em demasia os participantes, excluindo sistematicamente indivíduos de idade avançada ou muito jovens, certas etnias, o gênero feminino, e aqueles com presença de comorbidades avançadas ou em associação (12). Estima-se que menos de um terço de todos os pacientes com SCA são elegíveis para serem incluídos em um ERC (13). Além das limitações quanto à validade externa , problemas 35 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real O que dizem os registros? 36 como complexidade e custo afetam a duração de um ERC. Estes raramente excedem 3 a 5 anos. A curta duração de um ERC reduz sua capacidade de estimar riscos. Por exemplo, o risco cardiovascular aumentado com uso de antiinflamatórios nãoesteroidais nunca foi detectado em ERC para condições reumatológicas visto analisarem desfechos não-relevantes (sintomas) em tempo de seguimento reduzido ( 1 4 ) . Ainda, em determinadas situações não é ética a condução dos ERC, e outras estratégias de pesquisam precisam ser exploradas. As limitações expostas dos ERC mantém a necessidade por estudos observacionais, mais especificamente os registros. Estes, conforme descrito, podem incluir todo o espectro de pacientes com determinada condição, avaliando populações bastante heterogêneas quando comparadas aqueles dos ERC. Além disso, o seguimento desses pacientes pode ser feito por muitos anos e com custos não tão elevados. Os ERC fornecem a base para o que seria a melhor estratégia de tratamento, enquanto os registros têm a habilidade de determinar como essas novas estratégias são empregadas ou irão funcionar no mundo real, fornecendo uma imagem da Medicina como ela é praticada. Registros e estudos randomizados controlados assumem portanto um papel complementar dentro da Cardiologia e não competem em seus objetivos. A combinação de ambas as formas de estudo é que permite estabelecer adequadamente as aplicações dos avanços tecnicos dentro da Cardiologia (15). 4. Exemplos de registros de síndromes coronarianas agudas. SCA Síndromes Coronárias Agudas Vários registros de SCA estão (estiveram) em andamento ao redor do mundo, gerando informações extremamente relevantes. Alguns exemplos de registros de SCA mostram como têm sido utilizados amplamente: Nos Estados Unidos, o registro CRUSADE (16) e NRMI (18). Na Europa, o European Heart Survey ACS envolvendo 25 países (18), e ainda vários projetos em países individuais como o registro MINAP na Inglaterra (19), o AMIS Plus na Suíça (20), o registro português (21), e o f ra n c ê s ( 2 2 ) . N a A m é r i ca L at i n a , m a i s especificamente no México, o registro RENASICA e no Brasil, 2 iniciativas: a primeira delas liderada pelos Doutores Leopoldo Piegas e Álvaro Avezum(24), e mais recentemente a da Sociedade Brasileira de Cardiologia (25). (23) 5. Lições dos registros de síndromes coronarianas agudas. Graças aos registros de SCA muitas lições que hoje nos parecem óbvias foram aprendidas: - Existe grande variação na prática clínica quanto às estratégias adotadas para tratar uma SCA conforme a área geográfica analisada e o tipo de instituição (acadêmica versus não-acadêmica) (2628). - Pacientes com SCA de alto risco recebem menos terapias baseadas em evidências e menos intervenções e procedimentos invasivos que indivíduos com SCA de baixo risco (29-34). - Quase a metade dos pacientes com um infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST não recebe um procedimento de reperfusão (fibrinólise ou angioplastia primária) dentro do tempo recomendado pelas diretrizes (3538). - Os hospitais que mais aderem às diretrizes têm menores taxas de mortalidade para SCA do que àqueles que não as seguem (39-41). 6. Como avaliá-los criticamente? Como com qualquer outro tipo de estudo clínico, a avaliação crítica de um registro se faz necessária. Apenas dessa maneira pode-se ter uma adequada perspectiva e implicações das informações provenientes desse tipo de estudo. É comum que colegas se refiram a um registro como uma "representação do mundo real", enquanto na verdade, os registros também apresentam potenciais fontes de vieses gerando limitações quanto aos resultados encontrados e desviandose de maneiras variadas do objetivo de representar a prática clínica. Para garantir a qualidade dos dados provenientes de um registro devem ser utilizadas técnicas adequada de amostragem p a r a s e l e ç ã o d o s c e n t r o s Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real O que dizem os registros? participantes e investigadores, definições claras e precisas das condições em estudos, adequada seleção dos participantes, e informações completas quanto aos dados coletados. Além disso, procedimentos estatísticos apropriados e claros para a análise dos dados são fundamentais. À medida que os registros assumem um papel proeminente, entender o impacto dos seus vieses é criticamente importante. 7. Potenciais fontes de vieses 7.1 Seleção de centros Registros que incluem centros investigadores que se voluntariam e desejam participar desse tipo de estudo são por natureza centros com melhor estrutura, com melhores profissionais e por consequência melhor aderência às diretrizes. Estima-se que centros mais desfavorecidos em termos técnicos tenham menor chance de fazer parte de um registro e por consequência não influenciam os resultados com o que seriam piores desfechos(42). Ironicamente, entre os centros que participam de um registro, se existir variabilidade na aderência ao protocolo e procedimentos do estudo por parte dos investigadores, aqueles que mais aderem as regras e recrutam pacientes da maneira recomendada são os que parecerão ter um pior desempenho ao se analisar os resultados. É importante para que os achados de um registro sejam fidedignos que a seleção de centros se faça de maneira ampla e em busca de investigadores efetivamente comprometidos com a ciência (9). 7.2 Seleção de pacientes É evidente que nenhum registro vai incluir 100% dos pacientes com uma SCA. Nesse sentido, a maioria dos registros adota como método de seleção a inclusão de pacientes de maneira consecutiva durante um determinado período de tempo. Duas recentes publicações demonstram o impacto nos resultados dos registros quando isso não é observado pelos investigadores resultando em viés de seleção. Ferreira- González et al revisaram os dados de centros participantes do registro espanhol de SCA (MASCARA). Seu objetivo principal foi assegurar-se que os centros haviam incluído pacientes consecutivos. Para isso, em um primeiro momento, pediu-se aos centros que fornecessem a lista de todos os pacientes com SCA atendidos no hospital durante a inclusão dos pacientes. Esses dados foram então cruzados com a lista de pacientes incluídos pelos centros no registro, com o propósito de encontrar pacientes elegíveis que não foram incluídos. Posteriomente, os investigadores compararam pacientes elegíveis mas não incluídos com aqueles efetivamente incluídos no estudo. Os resultados mostraram que indivíduos elegíveis com SCA não-incluídos no registro apresentavam risco cardiovascular mais elevado, receberam menos terapias baseadas em evidência e ainda tiveram risco 3 vezes maior de mortalidade quando comparados àqueles pacientes incluídos no registro. Os autores demonstraram que apesar de indicado pelo protocolo a inclusão de pacientes consecutivos, isso não foi cumprido com graves consequências como a subestimativa do risco dos pacientes com SCA (43). Uma análise do registro sueco de SCA (RIKS-HIA) demonstrou resultados semelhantes. Os dados do registro foram cruzados com dados do país para indivíduos com SCA. O registro incluiu 70% de todos os indivíduos com SCA da Suécia durante a realização do estudo. Entretanto, aqueles incluídos eram mais jovens, mais frequentemente eram homens, tinham menos fatores de risco cardiovascular, e mais frequentemente foram submetidos a um procedimento de revascularização que aqueles indivíduos não-incluídos no registro (44). As consequências do viés de seleção são profundos como indicados pelo estudo espanhol e sueco. Virtualmente, qualquer questão que busque utilizar esses registros para ser respondida pode ser afetada. Apesar dos achados no registro espanhol e sueco poderem serem exclusivos a esses mesmos estudos, a mera possibilidade que o viés de seleção seja um problema em todos os registros compromete seriamente seus resultados. Um registro pode criar incentivos de maneira indireta para estimular a inclusão de pacientes de baixo risco e com menor chance de complicacões, especialmente quando é feita a comparação direta dos centros investigadores ou 37 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real O que dizem os registros? quando existe o ressarcimento pelos planos de saúde por desempenho como ocorre nos Estados Unidos. Isso é especialmente verdadeiro para os registros de cirurgia cardíaca e intervenção coronariana percutânea, onde cirurgiões / intervencionistas podem ter interesse direto em demonstrar melhores resultados. 7.3 Dados faltantes 38 Ao se planejar um registro, é preciso considerar que existe um limite na quantidade de informações que podem ser coletadas por paciente. Caso opte-se por um excessivo número de variáveis, aumenta-se a probabilidade de dados faltantes comprometendo o estudo(42). Ao mesmo tempo, é necessário que os centros forneçam o máximo possível das informações solicitadas, caso contrário durante a análise estatística necessita-se empregar técnicas para imputação dos dados faltantes como a substituição pela média ou técnicas mais avançadas como a imputação múltipla. Vale lembrar que o uso dessas técnicas é questionável, mas na presença de dados faltantes acabam sendo obrigatórias para o cálculo dos modelos de regressão multivariada. 7.4 Classificação inadequada das variáveis. SCA Síndromes Coronárias Agudas O uso de definições claras e aceitas pela maioria da comunidade científica para cada variável e desfecho coletados durante o estudo garante a validade interna de um registro. Deve ser lembrado que o processo de coleta de dados consiste na codificação das características individuais de um paciente o que muitas vezes consiste em reduzir uma condição como por exemplo a angina instável em meros "sim" ou "não". A padronização das definições garante que todos os participantes sejam identificados e classificados da mesma maneira garantindo a reproducibilidade dos dados (1,42) . É ainda importante que os registros tenham mecanismos para controle de qualidade e possam comparar as informações originais de onde foram extraídos os d a d o s c o m aquelas fornecidas de maneira codificada para o um estudo clínico. 7.5 Análise estatística Múltiplas análises em busca de associações podem levar a resultados "significativos" meramente pela chance. Idealmente, todas as análises devem ser pré-especificadas no protocolo(42). Além disso, como exposto no item 7.3 existe um limite do que pode ser solicitado de informações por paciente. Mas deve ser lembrado que todas as variáveis não-medidas e que posteriomente não serão incluídas na análise estatística podem interferir com os resultados. Registros não são estudos randomizados logo os grupos em comparação não são balanceados. Nesse sentido, diferenças entre os grupos podem causar confusão quanto ao efeito do tratamento sobre os desfechos. Apesar de múltiplas técnicas estatísticas poderem ser usadas para modelar os dados e "ajustar" os resultados ainda assim variáveis não-aferidas ou desconhecidas podem repercutir nos achados. Duas análises aparentemente contraditórias do registro sueco de angiografia e angioplastia (SCAAR) dão um exemplo da interferência de variáveis que nem sempre podem ser ajustadas. A análise inicial do registro com pacientes incluídos em 2003/2004 sugeria maiores taxas de mortalidade com stents farmacológicos que com os stents convencionais. Uma reanálise do registro com pacientes incluídos entre 2003–06 demonstrou o inverso. A razão mais aceita para isso é que a inclusão de mais pacientes equilibrou as diferenças em termos de lesões coronarianas entre os dois grupos. Esses a c h a d o s d e m o n st ra m a s i m p rev i s í ve i s consequências de diferenças entre os grupos (45). 8. Direções futuras A qualidade dos estudos randomizados controlados aumentou dramaticamente nas últimas décadas com o uso de diretrizes para a sua condução e publicação e ainda pelo desenvolvimento técnico do profissional de saúde que hoje tem melhores habilidades críticas ao ler e avaliar um ERC. Da mesma maneira, à medida Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real O que dizem os registros? que aumenta a importância dos registros e seu crescente uso para investigação clínica, espera-se melhores desenhos, métodos para coleta de dados, análise estatística e controle de qualidade, de maneira a transformar os registros em melhores e mais confiáveis fontes de informação. Nesse sentido, ao mesmo tempo que hoje esperase um alto rigor cientifico para ERC em todas as suas etapas, deve-se exigir o mesmo grau de rigor para os registros. Espera-se ainda do profissional de saúde que não aceite os registros como perfeita representação do mundo real, mas que como todo estudo clínico apresenta limitações e vieses que precisam ser identificados. Referências 1.Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide. 2nd ed. (Prepared by Outcome DEcIDE Center [Outcome Sciences, Inc. d/b/a Outcome] under Contract No. HHSA29020050035I TO3.) AHRQ Publication No.10-EHC049. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. September 2010. 2.Fox KA, Eagle KA, Gore JM, et al. The Global Registry of Acute Coronary Events, 1999 to 2009 – GRACE. Heart 2010; 96:1095 – 1101. 3.Fonarow GC; ADHERE Scientific Advisory Committee. The Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE): opportunities to improve care of patients hospitalized with acute decompensated heart failure. Rev Cardiovasc Med 2003; 4 Suppl 7:S21-30. 4.Lamy A, Wang X, Farrokhyar F, et al. A cost comparison of off-pump CABG versus on-pump CABG at one-year: The Canadian off-pump CABG registry. Can J Cardiol 2006; 22:699-704. 5.Palmer G, Herbert MA, Prince SL, et al. Coronary Artery Revascularization (CARE) registry: an observational study of on-pump and off-pump coronary artery revascularization. Ann Thorac Surg 2007; 83:986-91. 6.Lee D, Krahn A, Healey J, et al. Evaluation of early complications related to de novo cardioverter defibrillator implantation. J Am Coll Cardiol 2010; 55:774-782. 7.Miller M, Ulisney K, Baldwin T. INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support): A New Paradigm for Translating Registry Data Into Clinical Practice. J Am Coll Cardiol 2010; 56;738-740. 8.Gitt A, Bueno H, Danchin N, et al. The role of cardiac registries in evidence based medicine. Eur Heart J 2010; 31: 525-529. 9.Krumholz H. Registries and selection bias. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2;517-518. 10.Barton S. Which clinical studies provide the best evidence? BMJ 2000; 321:255. 11.Altman DG, Bland JM. Statistics notes: treatment allocation in controlled trials. Why randomise? BMJ 1999; 318:1209. 12.Yusuf S, Held P, Teo KK, et al. Selection of patients for randomized controlled trials: implications of wide or narrow eligibility criteria. Stats Med 1990; 9: 73–86. 13.Masoudi FA, Havranek EP, Wolfe P, et al. Most hospitalized older persons do not meet the enrollment criteria for clinical trials in heart failure. Am Heart J 2003;146:250–257. 14.Topol EJ. Failing the public health—rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med 2004; 351: 1707–09. 15.Granger CB, Gersh BJ. Clinical trials and registries in cardiovascular disease: competitive or complementary? European Heart Journal 2010; 31:520–521. 16.Hoekstra JW, Pollack CV Jr, Roe MT, et al. Improving the care of patients with non-STelevation acute coronary syndromes in the emergency department: the CRUSADE initiative. Acad Emerg Med 2002; 9:1146-55. 17.Rogers WJ, Bowlby LJ, Chandra NC, et al. Treatment of myocardial infarction in the United States (1990 to 1993): observations from the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 1994; 90:2103–14. 18.Hasdai D, Behar S, Wallentin L, et al. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the euro heart survey of acute coronary syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002; 23:1190–1201. 19.Herrett E, Smeeth L, Walker L, et al. The Myocardial Ischemia National Audit Project (MINAP). Heart 2010; 96:1264-1267. 39 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real O que dizem os registros? 40 SCA Síndromes Coronárias Agudas 20.Radovanovic D, Erne P. AMIS Plus: Swiss registry of acute coronary syndrome. Heart 2010; 96:917-921. 21.Santos JF, Aguiar C, Gavina C, et al. Registry of Acute Coronary Syndromes: seven years of activity. Rev Port Cardiol 2009; 28:1465-500. 22.Dujardin JJ, Steg PG, Puel J, et al. FACT: French national registry of acute coronary syndromes. Specific study of French general hospital centers. Ann Cardiol Angeiol 2003; 52:337-43. 23.García-Castillo A, Jerjes-Sánchez C, Bermúdez PM, et al. RENASICA II - Registro Mexicano de Síndromes Coronarios Agudos. Arch Cardiol Mex 2005; 75:6-19. 24.Piegas LS, Guimarães HP, Ritt LEF, et al. Brazilian Registry of Acute Coronary Syndromes. Eur Heart J 2007; 28(suppl1):829. 25.Sociedade Brasileira de Cardiologia. Registro da Prática Clínica em Síndrome Coronária Aguda. Acessado em http://socios.cardiol.br/iephcor/oque-accept.asp em 28-março-2011. 26.Fox KA, Goodman SG, Klein W. Management of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome Findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2002; 23:1177–1189. 27.O'Connor GT, Quinton HB, Traven ND. Geographic Variation in the Treatment of Acute Myocardial Infarction. JAMA 1999; 281:627-633. 28.Ko DT, Krumholz HM, Wang Y, et al. Regional differences in process of care and outcomes for older acute myocardial infarction patients in the United States and Ontario, Canada. Circulation 2007; 115:196-203. 29.Yan AT, Yan RT, Tan M, et al. Management Patterns in Relation to Risk Stratification Among Patients With Non–ST Elevation Acute Coronary Syndromes. Arch Intern Med 2007; 167:10091016. 30.Jedrzkiewicz S, Goodman SG, Yan RT, et al. Temporal Trends in the Use of Invasive Cardiac Procedures for Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes According to Initial Risk Stratification. Can J Cardiol 2009; 25:e370-6. 31.Oliveira GBF, Avezum Á, Frederick FA, et al. Use of proven therapies in non–ST-elevation acute coronary syndromes according to evidence-based risk stratification. Am Heart J 2007; 153:493-9. 32.Fox KAA, Anderson Jr FA, Dabbous OH, et al. Intervention in acute coronary syndromes: do patients undergo intervention on the basis of their risk characteristics? The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Heart 2007; 93:177-82. 33.Bhatt DL, Roe MT, Peterson ED, et al. Utilization of early invasive management strategies for highrisk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: Results from the CRUSADE quality improvement initiative. JAMA 2004; 292:2096-104. 34.Roe MT, Peterson ED, Newby LK, et al. The influence of risk status on guidelines adherence for patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 2006; 151:12051213. 35.McNamara RL, Herrin J, Bradley EH, et al. Hospital improvement in time to reperfusion in patients with acute myocardial infarction, 19992002. J Am Coll Cardiol 2006; 47:45-7. 36.Schiele F, Hochadel M, Tubaro M. Reperfusion strategy in Europe: temporal trends in performance measures for reperfusion therapy in ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2010; 31:2614-2624. 37.Eagle KA, Nallamothu BK, Mehta RH, et al. Trends in acute reperfusion therapy for STsegment elevation myocardial infarction from 1999 to 2006: we're getting better but we've got a long way to go. Eur Heart J 2008; 29:609-617. 38.Eagle KA, Goodman SG, Avezum Á, et al. Practice variation and missed opportunities for reperfusion in ST-segment-elevation myocardial infarction: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Lancet 2002; 359:373-7. 39.Peterson ED, Roe MT, Mulgund J, et al. A s s o c i at i o n b et we e n h o s p i ta l p ro c e s s performance and outcomes among patients with acute coronary syndromes. JAMA 2006; 295: 1912–1920. 40.Granger CB, Steg PG, Peterson E, et al. Medication performance measures and mortality following acute coronary syndromes. Am J Med 2005; 118:858-65. 41. Bradley EH, Herrin J, Elbel B, et al. Hospital quality for acute myocardial infarction: correlation among hospital measures and relationship with short-term mortality. JAMA 2006; 296:72-8. 42.McNamara R. Cardiovascular registry comes of Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência Analisando Criticamente a Evidência Disponível O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real O que dizem os registros? 20.Radovanovic D, Erne P. AMIS Plus: Swiss registry of acute coronary syndrome. Heart 2010; 96:917921. 21.Santos JF, Aguiar C, Gavina C, et al. Registry of Acute Coronary Syndromes: seven years of activity. Rev Port Cardiol 2009; 28:1465-500. 22.Dujardin JJ, Steg PG, Puel J, et al. FACT: French national registry of acute coronary syndromes. Specific study of French general hospital centers. Ann Cardiol Angeiol 2003; 52:337-43. 23.García-Castillo A, Jerjes-Sánchez C, Bermúdez PM, et al. RENASICA II - Registro Mexicano de Síndromes Coronarios Agudos. Arch Cardiol Mex 2005; 75:6-19. 41 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Analisando Criticamente a Evidência Disponível ESTUDOS PLATO, TRITON-TIMI 38 E CURRENT-OASIS 7 Carisi Anne Polanczyk Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Avaliação de Tecnologias em Saúde (IATS), Faculdade de Medicina Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Correspondência: Carísi A. Polanczyk Centro de Pesquisa Clinica Hospital de Clínicas de Porto Alegre Rua Ramiro Barcelos 2350 prédio 21, 21507 CEP - 90 035-003, RS Fone: 0xx51 3359 6325 Fax: 0xx51 3359 6325 E-mail: [email protected] 42 SCA Síndromes Coronárias Agudas Terapia anti-agregante plaquetária com aspirina e um inibidor dos receptores de ADP P2Y(12) reduzem o risco de eventos cardiovasculares maiores após intervenções coronarianas e/ou em pacientes com síndrome coronariana aguda. Clopidogrel é o bloqueador do receptor P2Y(12) mais empregado, testado em inúmeros ensaios clínicos randomizados em diferentes cenários clínicos e espectros da doença arterial coronariana (1). Atualmente é considerado o fármaco de escolha para associação com aspirina em pacientes após quadro de síndrome coronariana aguda com e sem supra-ST e naqueles submetidos a intervenções coronarianas, mesmo que estáveis. Entretanto, precisam ser reconhecidos potenciais problemas com o clopidogrel, como: i) inicio de ação do fármaco e a capacidade inibitória máxima é subotima, levando algumas horas para efeito pleno; ii) variabilidade de inibição de acordo com genótipo dos indivíduos e iii) irreversibilidade do efeito nas plaquetas. Como parte de estratégias para superar essas limitações podemos destacar a busca da dose e combinação ótima de clodipogrel e AAS, além da identificação de novos agentes antiplaquetários, entre eles o prasugrel e o ticagrelor. Estes últimos, demonstraram em estudos in vitro, ensaios clínicos fase I e II de ser mais potentes, com um perfil farmacocinético e dinâmico mais favorável, maior potência para inibição plaquetária e menor variabilidade interindivíduos em comparação com clopidogrel. Esses fármacos antiplaquetários de terceira geração foram avaliados e ensaios clínicos randomi- zados multicêntricos de larga escala para testar sua eficácia e segurança em comparação com clopidogrel, nos estudos PLATO e TRITON-38. Este artigo tem por objetivo conduzir uma revisão crítica destes estudos, contextualizá-los na prática clinica considerando terapia antiplaquetária atualmente preconizada. Estudo PLATO Ensaio clinico randomizado, duplo-cego, duplomascaramento, delineado para comparar ticagrelor (180 mg dose ataque, 90 mg 2 vezes ao dia) e clopidogrel (300-600mg dose ataque, 75 mg diário) para prevenção de eventos cardiovasculares em 18.624 pacientes internados com síndrome coronariana aguda, com e sem supra-desnível do ST (2).Pacientes com SCA foram randomizados dentro de 24 horas do inicio dos sintomas, para aqueles sem (de) supra-ST pelo menos 2 de 3 dos fatores deveriam estar presente: alteração do segmento ST, biomarcador positivo, ou um fator de risco (idade ≥60 anos; infarto do miocárdio ou revascularização prévia; doença coronariana com pelo menos lesão em 2 vasos; AVC ou AIT isquêmico prévio, estenose carótida ou revascularização prévia; diabetes; doença arterial periférica; ou insuficiência renal crônica (depuração de creatinina <60 ml/min/1,73 m2). Além da intervenção de interesse (clopidogrel e ticagrelor), todos pacientes receberam aspirina na dose 75 a 100 mg/dia, com dose de ataque de 325 mg para aqueles sem uso prévio. O desfecho primário de interesse foi morte vascular, definida como morte cardio e cerebrovascular ou de etiologia não conhecida, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral documentando. Foi acompanhada também ocorrência de sangramentos maiores e menores. O estudo foi patrocinado pela AstraZeneca. Após 12 meses, o desfecho primário ocorreu em 9,8% dos pacientes que receberam ticagrelor e 11,7% daqueles que receberam clopidogrel (RR 0,84; IC 95%, 0,77 – 0,92; P<0,001), sendo a diferença significativa para infarto do miocárdio sozinho (5,8% vs. 6,9%, P=0.005) e morte por causas vasculares (4,0% vs. 5,1%, P=0,001), mas não para AVC (Tabela 1). O efeito benéfico foi mais evidente nos primeiros 30-60 dias e permaneceu constante ao longo do seguimento. Entre os pacientes que receberam Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Analisando Criticamente a Evidência Disponível stent, a taxa de trombose definitiva foi menor no grupo do ticagrelor que clopidogrel (1,3% vs. 1,9%, P=0,009). Não houve diferença na incidência de sangramentos maiores (11,6% e 11,2%; P=0,43), mas o ticagrelor apresentou mais sangramento não-relacionado com cirurgia que clopidogrel (4,5% vs. 3,8%, P=0,03). O tamanho do efeito para cada desfecho está ilustrado na Tabela 1. Sub-análises do estudo PLATO publicadas posteriormente confirmaram os achados para pacientes submetidos a procedimento de re va s c u l a r i za çã o ( 7 2 % d a a m o st ra ) ( 3 ) , independente da presença de polimorfismos relacionados à resistência ao clopidogrel (4), com diabetes (5), aqueles com perda de função renal e submetidos à cirurgia de revascularização na fase aguda. Segundo os autores, os resultados do ensaio clínico PLATO oferecem um novo paradigma para o manejo da SCA, na medida em que demonstram que ticagrelor, em comparação com clopidogrel, reduz significativamente as taxas de morte vascular, infarto do miocárdio e AVC, embora à custa de aumento sangramento maior não relacionado à cirurgia de revascularização. Analise crítica e considerações para prática Alguns pontos merecem discussão em relação ao estudo PLATO. Do ponto de vista metodológico o mesmo parece ter sido bem delineado e conduzido: ensaio clínico duplo cego, com grupos semelhantes no inicio do tratamento, grupo em comparação de acordo com o recomendado pelas diretrizes internacionais e acompanhados por pelo menos 1 ano para ocorrência de desfechos relevantes e bem avaliados. Importante destacar que no grupo clopidogrel, 79,1% dos pacientes usaram a medicação na dose de pelo menos 300 mg, 19,6% pelo menos 600 mg entre o evento índice e as 24 horas após a randomização. A mortalidade total tem sido questionada, pois foi acima do esperado para este perfil de pacientes (4,5% ticagrelor e 5,9% clopidogrel), sendo maior que a observada em outros ensaios clínicos. Considerando o tipo de delineamento, difícil explicar as diferenças observadas entre os grupos como sendo ao acaso ou algum viés, mais provável que a mortalidade mais elevada em geral seja atribuída à inclusão de pacientes com IAM com supra-ST (6). Em relação aos dados de segurança é importante comentar que, ao contrário do esperado, o ticagrelor, por ter efeito de inibição do P2Y12 reversível, não demonstrou uma redução de sangramento relacionada à cirurgia cardíaca, mas houve um aumento de sangramento espontâneo significativo, incluindo gastrointestinal e intracraniano. Além disso, o ticagrelor é um antagonista direto de um receptor de adenosina, tendo sido relacionado com eventos adversos, como dispnéia (por broncoconstrição), pausas ventriculares (depressão do nodo AV) e aumento de creatinina e acido úrico, efeitos estes todos transitórios no estudo, mas que podem ter sido relacionados a uma maior taxa de descontinuidade da medicação. Entre os pontos críticos do estudo PLATO, está o fato da interação observada entre a região de realização do estudo e o benefício em desfechos clínicos. De modo intrigante, pacientes arrolados em centros norte-americanos e canadenses (n=1814) tiveram um resultado inverso ao demais, com maior incidência do desfecho combinado no grupo que recebeu ticagrelor que clopidogrel, 11,9% vs. 9,6%, respectivamente (p=0,05 para interação) (2). Em revisão detalhada dos resultados, vários aspectos foram sugeridos para explicar a ausência de efeito do ticagrelor na população norte-americana, entre eles padrão de uso de AAS e anticoagulantes, baixa mortalidade global, mas nada conclusivo foi descrito (6,7). A indústria detentora da patente AstraZeneca, anunciou a realização de um novo ensaio clínico randomizado, PEGASUS TIMI-54, que deve arrolar 21.000 pacientes de 30 países, sendo 25% dos casos dos EUA, para comparar clopidogrel vs. ticagrelor na SCA. 43 Estudo TRITON TIMI-38 Ensaio clínico randomizado duplo-cego, conduzido para comparar um novo tienopiridínico, o prasugrel, com clopidogrel em 13.608 pacientes com SCA de moderado a alto risco com procedimento de intervenção percutânea planejada. Foram incluídos pacientes com angina instável e ou infarto sem supra-ST com sintomas por pelo menos 10 minutos há menos de 72 horas da randomização, com um escore TIMI >2, e tanto desvio ST maior 1 mm ou elevação de SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Analisando Criticamente a Evidência Disponível 44 biomarcadores (8) . Pacientes com supra-ST poderiam ser arrolados dentro de 12 horas do inicio dos sintomas, se angioplastia fosse planejada dentro de 14 dias do infarto. A intervenção consistia de prasugrel (dose de ataque 60 mg e dose manutenção de 10 mg ao dia) ou clopidogrel (dose ataque 300 mg e dose manutenção de 75 mg), por 6 a 15 meses. Os desfechos foram morte cardiovascular, infarto e AVC não-fatais. Sendo principal desfecho de segurança o sangramento. Importante que para o paciente ser randomizado, o resultado do cateterismo deveria ser conhecido, sendo que na maioria dos pacientes a medicação foi administrada durante ou logo após o procedimento. Uso de AAS também foi recomendado na dose de 75 a 162 mg diária. O estudo foi uma colaboração entre o Grupo TIMI e os patrocinadores: Daiichi Sankyo e Eli Lilly. O desfecho primário combinado de morte por causas cardiovasculares, infarto não-fatal ou AVC foi menos freqüente no grupo que recebeu prasugrel (RR 0,81; 0,73-0,90) comparado com clopidogrel. A eficácia foi principalmente devido à redução de 24% no infarto do miocárdio, sendo morte total e cardiovascular semelhante entre os grupos (Tabela 1). Os benefícios foram semelhantes entre pacientes com infarto com supra e SCA sem supra, embora fossem mais evidentes e de maior magnitude nos pacientes com infarto com supra ST (9). Sangramento maior foi observado em 2,4% dos pacientes que receberam prasugrel versus 1,8% dos com clopidogrel (P=0,03), maior para sangramento fatal e relacionado à cirurgia cardíaca (Tabela 1).Os autores concluíram que em pacientes com SCA agendados para intervenção coronariana percutânea, prasugrel foi associado com uma redução significativa de eventos isquêmicos, incluindo trombose de stents, à custa de um aumento na taxa de sangramentos, sem diferença na mortalidade entre os grupos. tratamento, com seguimento pleno e desfechos bem definidos. A principal questão deste estudo é o grupo em comparação, ou melhor, o momento de intervenção entre os dois grupos e como isto pode ter afetado os resultados. Na medida em que todos os pacientes deveriam ter o resultado angiográfico e decisão de angioplastia antes da randomização, o clopidogrel (e /ou prasugrel) foi administrado em mais de 75% dos pacientes durante o procedimento ou logo após. Por inúmeros estudos prévios é conhecido que o efeito máximo do clopidogrel é dependente da dose administrada e do tempo decorrido, sendo ótimo após 2-6 horas. Portanto, a teórica vantagem do prasugrel pelo seu efeito mais rápido pode ser sido mascarada pelo retardo em administrar clopidogrel. Fato este que provavelmente ocorreu, pois um percentual surpreendentemente alto de pacientes no grupo clopidogrel apresentou trombose do stent (2,4% vs. 1,1%) (9). Em análises adicionais deste estudo foi observada a correlação significativa entre o retardo na administração da dose da medicação e o desfecho primário (11). Na realidade, no subgrupo de pacientes TRITON pré-tratados dentro de 24 horas antes do procedimento, o benefício do prasugrel não foi observado. Considerando que a dose de prasugrel usada de 60mg é quase três vezes mais potente que 300mg de clopidogrel, a superioridade do prasugrel não é válida nesta comparação inapropriada com o clopidogrel. Além disso, deve ser destacado o excesso de sangramento observado com a medicação. No máximo poderia ser afirmado que a evidência disponível sugere que o prasugrel possa ser associado à pacientes com SCA submetidos à intervenção que não tiveram tempo de ser tratados previamente com clopidogrel. Prasugrel não foi comparado com pré-tratamento de clopidogrel, que é a pratica atualmente recomendada. Conclusão Analise crítica e considerações para prática SCA Síndromes Coronárias Agudas Trata-se de um ensaio clinico randomizado, conduzido por um grupo de referência na área, que de um modo geral está adequado do ponto de vista metodológico: é um ensaio clinico duplo cego, com grupos semelhantes no inicio do Em relação aos novos antitrombóticos, parece que o ticagrelor é superior ao prasugrel em pacientes com SCA, pela redução em mortalidade absoluta, dos casos de infarto do miocárdio e menor incidência de sangramentos fatais. Entretanto, precisamos ser realistas e entender Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Analisando Criticamente a Evidência Disponível que o ticagrelor não vai substituir o clopidogrel, especialmente se considerarmos as questões de adesão por efeitos adversos, competição por mercado e custos. Por outro lado, é esperado que ticagrelor seja incorporado na prática, especialmente para pacientes de maior risco, diabéticos e naqueles com risco de eventos vasculares recorrentes ou trombose de stent. Novos dados são necessários antes de assegurar o papel do prasugrel como antiplaquetário nas síndromes coronarianas agudas, sendo o mesmo uma opção mais potente para aqueles indivíduos em procedimento coronariano imediato que não tiveram oportunidade de usar clopidogrel préprocedimento. Estudo CURRENT-OASIS 7 Ao contrário dos estudos acima, o ensaio OASIS-7 comparou diferentes esquemas posológicos do clopidogrel e AAS em paciente com SCA. Foi um ensaio clinico randomizado, fatorial 2x2, testou dose dupla de clopidogrel (ataque de 600 mg, seguido de 150 mg diário por 6 dias e 75 mg após) ou clopidogrel dose usual (ataque de 300 mg e 75 mg diário) e alta dose de aspirina (300-325 mg diário) ou baixa dose (75 a 100 mg diário). Os pacientes eram elegíveis se tivessem quadro de SCA com supra ou sem supra de ST e previsão de realizar procedimento invasivo em no máximo de 72 horas. O desfecho primário foi morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou AVC em 30 dias. O estudo foi financiado pela Sanofi-Aventis e Bristol-Myers Squibb. Foram arrolados 25.086 pacientes, sendo 24.835 submetidos a cineangiocoronariografia em 72 horas. Desses pacientes, 7823 (31%) não foram submetidos à intervenção coronariana percutânea. Não houve diferença na ocorrência de desfecho primário nos pacientes com alta dose ou dose convencional de clopidogrel (4,2% e 4,4%, r e s p e c t i va m e n t e ) , s e m d i fe r e n ç a n o s componentes desse desfecho ou os secundários. Em relação à segurança, pacientes com dose maior de clopidogrel tiveram mais sangramentos maiores (2,5% vs 2,0%; p=0,01). Resultados semelhantes foram observados para comparação entre as doses de aspirina, sem diferença nos eventos clínicos. A incidência de sangramentos maiores não foi diferente entre dose alta e baixa de aspirina (12). No subgrupo de 17.263 pacientes submetidos a procedimento de intervenção percutânea, em análise definida a priori, aqueles que receberam dose alta de clopidogrel tiveram uma redução 14% nos desfechos primários (3,9% vs. 4,5%; p=0,039) e de 31% na taxa de trombose do stents. Mas também foi observado um aumento de sangramento maior com dose dupla de clopidogrel (1,6% VS. 1,1%; p=0,009), sem diferença entre as doses de aspirina (13). Os autores concluíram de um modo geral que para pacientes com SCA referidos para procedimentos invasivos, não existe diferença na dose dupla de clopidogrel 7-dias em comparação com dose convencional para o desfecho primário morte cardiovascular, infarto do miocárdio e AVC. Entretanto, no subgrupo que foi a procedimento estaria indicada a dose mais alta de clopidogrel. Analise crítica e considerações para prática Este é o maior ensaio clinico randomizado que comparou diferentes doses de anti-agregante plaquetário em SCA, estudo este delineado e conduzido por um grupo de referência, que atende os padrões de qualidade metodológica esperada para um ensaio clinico. A principal questão deste estudo está na interpretação dos resultados e conseqüentemente nas conclusões para a prática. Na totalidade dos pacientes incluídos os resultados foram negativos, mas na publicação do artigo relativo ao subgrupo que foi a intervenção, a conclusão dos autores foi oposta a esta. Em relação a este estudo muito já foi discutido e criticado (14,15), especialmente por que os pacientes não foram estratificados pela intervenção, ou seja, esta comparação é uma subanalise com caráter não aleatório, onde existe um potencial para viés. Além disso, conforme os autores comentam no artigo publicado no New England Journal of Medicine, foram feitas inúmeras análises de sub-grupos e o valor para significância estatística não foi alcançado para esta variável (p=0,04 ao invés de inferior a 0,01), podendo estes resultados ter ocorrido ao acaso (12). Do ponto de vista prático, mesmo aceitando o observado como verdadeiro, no atendimento ao paciente com SCA na emergência, na maioria dos 45 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Analisando Criticamente a Evidência Disponível 46 estudo teve um seguimento curto. É preocupante especular que naqueles pacientes que tiveram sangramento nos primeiros 30 dias suspenderam com maior frequência antiplaquetário no seguimento. É sabido que descontinuação de dupla terapia antiplaquetária está relacionada com aumento significativo na trombose de stents. Como assegurar que ambas as estratégias vão manter os efeitos positivos em médio e longo prazo? Infelizmente, incertezas ainda persistem em relação à dose ideal de clopidogrel. Na revisão 2011 das Diretrizes da American Heart Association de SCA sem supra, está descrito que: ´a dose de ataque de 300mg foi testada e mostrou uma relação de eficácia e risco de sangramento conhecido´. Doses de ataque maiores de 600 ou 900 mg, embora reconhecidamente alcançam maior inibição plaquetária, a eficácia clinica adicional e a segurança ainda não foram plenamente estabelecidas(16). O julgamento clínico considerando a possibilidade de procedimento percutâneo, risco de trombose e de sangramento deve ser exercitado para esta decisão. casos, não há como saber a priori quem terá ou não indicação para intervenção percutânea. Administrar a todos, significa efeito global nulo e deletério se for administrada dose alta de clopidogrel aos pacientes que não forem à intervenção. Na sugestão dos autores, poderia ser administrada dose alta de clopidogrel de ataque e depois decidir a dose maior ou menor de manutenção. Entretanto, isto não foi testado e não temos como saber se o observado é devido a dose dupla de ataque ou de manutenção de clopidogrel a responsável por mais eventos negativos e sangramento. Uma meta-analise prévia que comparou doses maiores e menores de clopidogrel mostrou uma redução de 46% de morte e infarto do miocárdio. É desconhecido, se foi ou não a dose adicional de 150mg/dia por 6 dias que aumentou o sangramento mas não reduziu eventos isquêmicos. Importante considerar que o tamanho do benefício na redução de infarto foi da mesma magnitude que o aumento de sangramentos maiores, ambos sem impacto na mortalidade em 30 dias (Tabela 1). Além disso, não sabemos o que aconteceu com os pacientes após 30 dias, na medida em que o Tabela 1. Incidência de eventos de eficácia, segurança e numero necessário tratar (NNT/NNH) para ocorrência de eventos em 30 dias (Estudo CURRENT-OASIS 7) e em 12 meses (Estudos TRITON-TIMI 38 e PLATO). Desfecho Desfecho combinado Morte total Infarto do miocárdio AVC Sangramento maior relacionada à cirurgia Sangramento maior não relacionada à cirurgia (TIMI) Desfecho combinado Morte total Infarto do miocárdio AVC Sangramento maior relacionada à cirurgia Sangramento maior não relacionada à cirurgia (TIMI) SCA Síndromes Coronárias Agudas Desfecho combinado Morte total Infarto do miocárdio AVC Sangramento maior Estratégia antiplaquetária em teste Clopidogrel dose 300/75mg. NNT/NNH para evento PLATO 9,8% 4,5% 5,8% 1,5% 5,3% 11,7% 5,9% 6,9% 1,3% 5,8% 53 71 91 NS NS 2,8% 2,2% 167 TRITON 9,9% 3,0% 7,4% 1,0% 13,4% 12,1% 3,2% 9,7% 1,0% 3,2% 45 NS 44 10 2,4% 1,8% 166 CURRENT-OASIS 7 4,2% 2,3% 1,9% 0,5% 2,5% 4,4% 2,4% 2,2% 0,5% 2,0% NS NS NS 200 Ponto de Vista Baseado em Evidências Estado da Arte em Evidência O que dizem os registros? O que dizem as Diretrizes? Caso Clínico do Mundo Real Analisando Criticamente a Evidência Disponível Referencias: 1. Rogowski W, Burch J, Palmer S, Craigs C, Golder S, Woolacott N. The effect of different treatment durations of clopidogrel in patients with non-STsegment elevation acute coronary syndromes: a systematic review and value of information analysis. Health Technol Assess. 2009 Jun;13(31):iii-iv, ix-xi, 1-77. 2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009 10;361(11):1045-57. 3. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, Keltai M, Khurmi NS, Kontny F, Lewis BS, Steg PG, Storey RF, Wojdyla D, Wallentin L; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised d o u b l e - b l i n d s t u d y. L a n c e t 2 0 1 0 23;375(9711):283-93. 4. Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC; PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010;376(9749):1320-8. 5. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted S, Kontny F, Maya J, Nicolau JC, Spinar J, Storey RF, Stevens SR, Wallentin L; PLATO Study Group. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient O u t c o m e s ( P L ATO ) t r i a l . E u r H e a r t J 2010;31(24):3006-16. 6. Serebruany VL. Paradoxical excess mortality in the PLATO trial should be independently verified. Thromb Haemost 2011;105(5). 7. Ohman EM and Roe MT. Explaining the unexpected: insights from the PLATelet inhibition and clinical Outcomes (PLATO) trial comparing ticagrelor and clopidogrel. Thromb Haemost 2011; DOI:10.1160/TH11-03-0159. 8. Viviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001–2015. 9. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, Antman EM. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITONTIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:723–731. 10. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, Antman EM; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for STelevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Am J Cardiol 2010;106(2):293-4. 11. Wiviott SD, Antman EM, Braunwald E. Mortality in the TRITON trial: update from the FDA prasugrel action package. Am J Cardiol 2010;105:1356-7. 12. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes: The CURRENT-OASIS 7 investigators. N Engl J Med 2010;363:930-42. 13. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomized factorial trial. Lancet 2010;376:1233-43. 14. Fuster V. Fine-tuning therapy for acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010;363: 976-7. 15. Stone GW. Acute coronary syndromes: finding meaning in OASIS 7. Lancet 2010;376:1203-5. 16. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE Jr, Chavey WE 2nd, Fesmire FM, Hochman JS, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK, Wright RS. 2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the 2007 ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina/non–ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:xxx-xxx. 47 SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? Estado da Arte em Evidência O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real CASE REPORT: CONTEMPORARY TAILORED APPROACH TO ST ELEVATION MI Dimytri Siqueira1, J. Ribamar Costa Jr. 1 Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Correspondence to:J Ribamar Costa Jr., MD Av. Dr. Dante Pazzanese 500, Ibirapuera CEP- 04012-909 - São Paulo, Brazil E-mail: [email protected] 48 Despite the marked advances in reperfusion therapies, ST elevation MI (STEMI) remains as one of the important causes of mortality in the western world. Primary percutaneous coronary intervention (PCI) is an effective treatment for STEMI when it can be performed rapidly. However, many patients with STEMI present to hospitals that do not have the capability of performing PCI and therefore, they receive fibrinolysis as the initial reperfusion therapy. In the following paragraphs we will describe a common situation in our daily practice in a tertiary cardiology hospital in São Paulo, Brazil (Instituto Dante Pazzanese). Case report SCA Síndromes Coronárias Agudas A 56-year-old male patient presented to a primary hospital facility with chest pain of acute onset (50 minutes). The pain was described as oppressive and associated to nausea and sweating and had started at rest. As risk factors for coronary artery disease (CAD) he was a heavy smoker and had positive family history for CAD. His physical examination was considered normal and he was hemodinamically stable (BP= 120x 70mmHg & HR = 75 bpm). Initial EKG revealed ST segment elevation in the inferior leads (D2, D3, AvF) and "mirror" image (ST depression) from V1 to V4 (figure 1). He was stratified as low risk according to the TIMI risk score. Initial therapeutic approach included oxygen, nitrate, aspirin (300mg), clopidogrel (600mg) and unfractioned heparin (10,000 IU IV). Second EKG (10´later) did not reveal significant changes. Since the primary hospital did not have cathlab facility, two reperfusion strategies were considered: fibrinolysis vs. transferring to a tertiary hospital with primary PCI. However, since the patient was in the first hour of symptoms onset and the closest hospital capable to perform primary PCI was about 22 km and it was "rush" time in São Paulo (~6:00 PM), the attending physicians decided to administrate fibrinolytic therapy followed by transferring to our tertiary Institution. Thirty minutes after the IV administration of alteplase, patient referred significant relief of chest pain and the EKG revealed >50% reduction in the ST segment in the inferior leads (figure 2). Following successful fibrinolysis, this patient was transferred to our tertiary Institution within 3 hours of chest pain onset. Due to complete cessation of symptoms and low risk TIMI score, we decided to perform cardiac catheterization in the morning of the next day (still within 24 hours of the MI). Coronariography was performed by radial approach and revealed the presence of two 70%lesions in LAD, a 70% lesion in the left marginal branch and an 80%-culprit, ulcerated lesion in the mid RCA (figure 3). Global LV function was preserved, with mild hipokinesia in the inferior wall. After explaining to the patient the angiographic findings, we decided to treat the culprit lesion and bring him back later to treat the other lesion (staged PCI). Given that the culprit vessel was opened with TIMI 3 flow, PCI was performed without pre-dilatation. A dedicated, bare-metal, meshed stent ( MGuard™, figure 4) was implanted, in order to minimize the occurrence of post procedure flow disturbance (slow or no-reflow), a frequent finding in this specific scenario. PCI was done with unfractioned heparin and there was no need for IIb-IIIa inhibitor. Procedure was performed with success and TIMI 3 / blush 3 were achieved at the end of PCI (figure 5). Patient was discharged from the hospital after 3 days and returned two weeks later to complete the coronary revascularization. Key points of this case: 1.Early diagnosis, risk stratification and initial management (oxygen, nitrate, anti-platelet and anti thrombin therapy) of STEMI are key points to improve long term outcomes of this patients(1); 2.Although primary PCI is the best reperfusion therapy for STEMI(2), in some situations when it is not available and / or the delay to transfer the patient to a center with cathlab facility might delay reperfusion, fibrinolysis remains as a valid and effective alternative, specially within the first Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? Estado da Arte em Evidência O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real hour ("golden hour") of symptoms onset(3); 3.Following successful fibrinolysis, recent trials have pointed out to a benefit of transferring the patient to a hospital with cathlab facility to perform early angiography assessment and revascularization(4); 4.The use of radial access has been demonstrated to reduce mortality and bleeding complications in the setting of STEMI(5); 5.Direct stenting without pre dilatation might reduce distal embolization and reduce peri procedure MI(6); 6. Recently developed, the use of a dedicated, meshed stent has shown promising results in the treatment of embolic-prone lesions (e.g. degenerated saphenous vein grafts and thrombus-containing lesions)(7,8). References: 1.Piegas LS, Feitosa G, Mattos LA, Nicolau JC, Rossi Neto JM, Timerman A, et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Tratamento do Infarto agudo do Miocárdio com Supradesnível do Segmento ST. Arq Bras Cardiol.2009;93(6 supl.2):e179-e264. 2.Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet. 2003 Jan 4;361(9351):13-20. 3.Boersma E; Primary Coronary Angioplasty vs. Thrombolysis Group. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J. 2006 Apr;27(7):779-88. 4.Cantor WJ, Fitchett D, Borgundvaag B, Ducas J, Heffernan M, Cohen EA, Morrison LJ, Langer A, Dzavik V, Mehta SR, Lazzam C, Schwartz B, Casanova A, Goodman SG; TRANSFER-AMI Trial Investigators. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2009 Jun 25;360(26):2705-18. 5.Jolly SS, Yusuf S, Cairns J, Niemelä K, Xavier D, Widimsky P, Budaj A, Niemelä M, Valentin V, Lewis BS, Avezum A, Steg PG, Rao SV, Gao P, Afzal R, Joyner CD, Chrolavicius S, Mehta SR; for the RIVAL trial group. Radial versus femoral access for coronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes (RIVAL): a randomised, parallel group, multicentre trial. Lancet. 2011 Apr 4. [Epub ahead of print] 6.Piscione F, Piccolo R, Cassese S, Galasso G, D'Andrea C, De Rosa R, Chiariello M. Is direct stenting superior to stenting with predilation in patients treated with percutaneous coronary intervention? Results from a meta-analysis of 24 randomised controlled trials. Heart. 2010 Apr;96(8):588-94. 7.Maia F, Costa JR Jr, Abizaid A, Feres F, Costa R, Staico R, Siqueira D, Esteves V, Sousa A, Sousa JE. Preliminary results of the INSPIRE trial with the novel MGuard stent system containing a protection net to prevent distal embolization. Catheter Cardiovasc Interv. 2010 Jul 1;76(1):8692. 8.Dudek D, Dziewierz A, Rzeszutko Ł, Legutko J, Dobrowolski W, Rakowski T, Bartus S, Dragan J, Klecha A, Lansky AJ, Siudak Z, Zmudka K. Mesh covered stent in ST-segment elevation myocardial infarction. EuroIntervention. 2010 Nov;6(5):5829. 49 Figure Legends: Figure 1.Admission EKG: ST elevation in the inferior leads (D2, D3 & AvF) and "mirror" image in the anterior and lateral wall (V2-V4, DI & AvL). Figure 2.EKG 30 minutes after fibrinolysis: Normalization of ST segment in all leads without "Q" wave formation Figure 3.Angiography done within 24 h of the symptoms onset. Presence of 70% obstruction in the left marginal branch (yellow arrow, panel A), two 70%-lesions in the LAD (yellow arrows, panel B) and culprit, ulcerated lesion in the mid RCA (yellow arrow, panel C). Figure 4.MGuard™ stent. Microscopic view of the mesh-sleeve fibers of polyethyleneterephtalate (fiber width of 20 µm, aperture size 150 x 180 µm) attached to the outer surface of the bare-metal platform. Figure 5.Percutaneous coronary intervention. Stent being positioned at lesion site (panel A). Stent deployment (panel B). Final result (panel C). SCA Síndromes Coronárias Agudas Ponto de Vista Baseado em Evidências O que dizem os registros? Estado da Arte em Evidência O que dizem as Diretrizes? Analisando Criticamente a Evidência Disponível Caso Clínico do Mundo Real Figure 1. Figure 2. Figure 3. 50 Figure 4. SCA Síndromes Coronárias Agudas Figure 5. 1621277 – Produzido em Julho / 2011. Material destinado à classe médica. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado.
Documentos relacionados
Atualização na Síndrome Coronariana Aguda
deverão ser dirigidas à sede da SOCESP. É proibida a reprodução total ou parcial de quaisquer textos constantes desta edição sem autorização formal e expressa de seus editores. Para pedidos de repr...
Leia maisPlaca Coronária Aterosclerótica Vulnerável: Estado Atual
and stable coronary syndromes (stable angina), acute coronary syndromes (unstable angina or acute myocardial infarction) and even sudden death from cardiovascular nature. The more obvious character...
Leia mais