Agente de reversão x terapia de suporte nas hemorragias por NOAC

Agente de reversão x terapia de suporte nas
hemorragias por NOAC: considerações dos dados
http://www.medscape.org/roundtable/thrombosis
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Jeffrey I. Weitz, MD: Olá, o meu nome é Jeff
Weitz, sou Professor de Medicina e Bioquímica da
Universidade McMaster em Hamilton, Ontário,
Canadá, e Diretor Executivo do Instituto de Pesquisa
em Trombose e Aterosclerose. Gostaria de dar-lhes
as boas-vindas a este programa chamado “Agente de
reversão x terapia de suporte nas hemorragias por
NOAC: o que os dados sugerem?”
Agente de reversão x terapia de suporte nas hemorragias por NOAC: o que os dados sugerem? Moderador Jeffrey I. Weitz, MD Professor de Medicina e Bioquímica Universidade McMaster Diretor Execu9vo do Ins9tuto de Pesquisa em Trombose e Aterosclerose em Hamilton, Ontário, Canadá Mark Crowther, Professor e Presidente do
Departamento de Patologia e Medicina Molecular da
Universidade McMaster, está aqui comigo agora na
assembleia da ISTH em Toronto. Bem-vindo, Mark.
Mark A. Crowther, MD, MSc: Obrigado.
Dr. Weitz: Peter Verhamme, Professor da Universidade
de Leuven na Bélgica, também está aqui conosco.
Bem-vindo, Peter.
Peter Verhamme, MD, PhD: Obrigado.
Dr. Weitz: Temos também aqui Jerrold Levy, Professor
de Anestesiologia da Universidade de Duke em
Durham, Carolina do Norte. Bem-vindo.
Jerrold H. Levy, MD: Obrigado, Jeff.
Dr. Weitz: Neste programa, começaremos por
falar sobre os mais recentes dados relacionados
aos agentes de reversão emergentes para os
anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K
(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs)
e estratégias para tratar a hemorragia em pacientes
que estão tomando estes fármacos.
Integrantes do painel Mark A. Crowther, MD, MSc Professor e Chefe Departamento de Patologia e Medicina Molecular Universidade McMaster Hamilton, Ontário Peter Verhamme, MD, PhD Professor Universidade de Leuven Leuven, Bélgica Jerrold H. Levy, MD Professor de Anestesiologia Universidade de Duke Durham, Carolina do Norte Antes de iniciar, gostaria de indicar que este
programa incluirá discussões sobre medicamentos
experimentais não aprovados pela Food and Drug
Administration dos EUA para serem usados nos
Estados Unidos ou em outras jurisdições.
Antes de iniciarmos nossa discussão, dedique alguns
momentos para testar seus conhecimentos a respeito
deste assunto ao responder a algumas perguntas
que serão apresentadas em breve. Você terá outra
oportunidade de responder a essas perguntas no final
da atividade para ver o que você aprendeu.
Desafio do impacto educativo
Avalie os seus conhecimentos clínicos ao responder
ao breve questionário a seguir. Responder a estas
perguntas novamente depois da conclusão da
atividade permitirá ver o que aprendeu e comparar
as suas respostas com as dos colegas.
Quão comum é a hemorragia quando se toma
anticoagulantes?
Dr. Crowther: A hemorragia quando se toma
anticoagulantes é um verdadeiro problema. Ela é
uma das complicações mais importantes da terapia
com anticoagulantes. As taxas têm uma variação
bastante significativa dependendo do tipo de
anticoagulante e a população em que ele está sendo
usado. Em pacientes mais idosos com comorbidades
como, por exemplo, fibrilação atrial, as taxas (de
hemorragia) com varfarina provavelmente ficam
no intervalo de 2% a 5% por ano, e as taxas de
hemorragia intracraniana ficam entre 0,5% e 1%. Os
novos agentes contam com um menor risco global
de causar hemorragia importante, no intervalo de 1%
a 3%, ou até mesmo inferior em algumas coortes. Há
uma redução de aproximadamente 50% nas taxas de
hemorragia intracerebral, na ordem de apenas um
pouco mais de 0,01% a 0,02% por ano.[1-4]
Dr. Weitz: Peter, por que estamos tão preocupados
com a hemorragia com anticoagulantes?
Dr. Verhamme: Os resultados de pacientes que
apresentam hemorragia enquanto eles estão sendo
tratados com varfarina ou agentes mais recentes é
uma preocupação grave. As taxas de fatalidade com
hemorragia importante para a varfarina ficam no
intervalo de 15% e de até 50% para as hemorragias
intracranianas. Mesmo com estes agentes mais
recentes, que reduziram as taxas de hemorragias com
risco de morte e melhoraram as taxas de fatalidade, a
hemorragia continua a ser uma preocupação. Como
podemos melhorar o tratamento desses pacientes que
apresentam hemorragia importante enquanto tomam
estes agentes mais recentes?[5]
Estudos clínicos com NOAC: Hemorragia RE-­‐LYa N = 18.113 Dabigatrana 110 mg P Hemorragia importante, %/a HIC, taxa/a, % ROCKET AFb N = 14.264 2,7 0,23 N = 18.201 Hemorragia importante ou CRNI, %/a HIC, taxa/a, % ENGAGE AF-­‐TIMI 48d N = 21.105 Hemorragia importante, %/a HIC, taxa/a, % 3,1 0,30 Varfarina 0,31 <0,001 3,4 0,74 Rivaroxabana Varfarina P 5,6 0,5 5,4 0,7 0,58 0,02 Hemorragia importante, %/a HIC, taxa/a, % ARISTOTLEc 0,003 <0,001 Dabigatrana 150 mg P Apixabana Varfarina Edoxabana 60 mg Varfarina 4,07 0,33 2,75 0,39 6,01 0,80 3,43 0,85 P <0,001 <0,001 P <0,001 <0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-­‐1151[1]; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-­‐891[2]; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-­‐992[3]; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-­‐2104.[4] Estudos clínicos com NOAC: Análise conjunta Eficácia e segurança RR* (IC de 95%) AVC hemorrágico Mortalidade por todas as causas HIC * vs varfarina Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383:955-­‐962.[5] 0,49 (0,38 a 0,64) 0,90 (0,85 a 0,95) 0,48 (0,39 a 0,59) P <0,0001 0,0003 <0,0001 Dr. Weitz: Jerrold, temos pacientes agora que
apresentam hemorragia por anticoagulante. Como
podemos tratar estes pacientes atualmente?
Dr. Levy: Essa é uma pergunta muito importante.
Eu trabalho em uma unidade de terapia intensiva
(UTI) cardiotorácica com 32 leitos, que tem à
disposição aparelhos de oxigenação extracorpórea
por membrana, de suporte extracorpóreo e de
assistência ventricular. Qualquer anticoagulante,
especialmente a heparina, frequentemente causa
hemorragia gastrointestinal. A hemorragia é muito
comum, mesmo com as heparinas de baixo peso
molecular (HBPMs). O desfecho da anticoagulação é
certamente a hemorragia, e ela ocorre com qualquer
anticoagulante. Um aspecto importante é como
fazer tratar estes pacientes. Os clínicos precisam fazer
ressuscitação básica.
Primeiro, eles interrompem o anticoagulante e fazem
exames de coagulação. Pode ser muito confuso,
quando eles chegam ao pronto-socorro, saber se
eles vieram de fora da UTI ou se são pacientes para
uma cirurgia de emergência. Nos pacientes com
hemorragia aguda, uma simples avaliação é necessária,
o anticoagulante deve ser interrompido e é preciso
prestar suporte hemodinâmico, caso necessário.
Em alguns casos graves, os pacientes apresentam
choque; nesse caso, ressuscitação hemostática básica
é necessária. Se eles precisarem de volume e fluido, é
preciso fazer a reposição com fatores e certamente com
derivados de coagulação. Assim, os clínicos precisam
prestar mecanismos de suporte básicos que eles
realizam diariamente e interromper o anticoagulante,
fazer exames de coagulação e prestar ressuscitação
hemodinâmica e hemostática básica dependendo da
condição do paciente.
Dr. Weitz: Certo, e com os NOACs que têm uma meiavida mais curta que a varfarina, o que mais precisamos
saber se uma pessoa que está tomando um NOAC
apresenta hemorragia? O tempo desde a última dose
é importante, pois avaliar o efeito anticoagulante
desses agentes pode ser difícil. Como podemos avaliar
o efeito da anticoagulação dos inibidores da trombina
comparados com os inibidores do fator Xa, Mark?
Dr. Crowther: Há exames específicos para alguns
fármacos. Por exemplo, o tempo de trombina ou o
tempo de coagulação da trombina é muito sensível
à dabigatrana. Se você trabalha em um hospital que
tem à disposição esse exame, e fizer esse exame e
o resultado for normal, você pode ter certeza de
que o paciente não tem dabigatrana no organismo.
Dependendo do aparelho de coagulação e do
reagente que seu laboratório usar, os exames padrão
de razão normalizada internacional (RNI) e tempo de
tromboplastina parcial (TTP) podem ter sensibilidade
a alguns dos fármacos.
Gestão da hemorragia •  Interromper o an9coagulante •  Exame de coagulação •  Suporte hemodinâmico se necessário Exame dos níveis de NOAC •  Dabigatrana: TTP, Hemoclot®, tempo de trombina diluído em plasma •  Rivaroxabana e dabigatrana prolongarão a RNI •  Edoxabana prolongará a RNI e o TTP •  Nenhum desses exames é confiável para a apixabana Por exemplo, em muitos hospitais, um resultado
de RNI prolongada será confiavelmente visto
em pacientes com quantidades significativas de
rivaroxabana. Um TTP prolongado será visto em
muitos pacientes com quantidades significativas de
dabigatrana. Tanto a RNI como o TTP podem estar
prolongados para a edoxabana, mas nenhum desses
dois exames é confiável para a apixabana.
É importante observar que em alguns hospitais que
usam reagentes insensíveis, um paciente poderia
tomar rivaroxabana 20 mg ou edoxabana 60 mg e vir
para o hospital 2 horas mais tarde, no pico do efeito,
mas mesmo assim ter resultados normais nos exames
de coagulação. Os exames de coagulação rotineiros
são um pouco úteis. O exame mais útil para detectar
um inibidor do fator Xa, caso seu hospital o ofereça, é
um nível de heparina anti-fator Xa. O nível de heparina
está disponível para as HBPMs e, se o resultado for
diferente de zero, isso significa que há quantidades
significativas de inibidor do fator Xa presentes. O
nível não é importante. Ele não está calibrado para
a rivaroxabana ou a apixabana. Talvez você possa
ter acesso aos níveis específicos de rivaroxabana,
apixabana ou dabigatrana caso tenha à disposição um
laboratório de coagulação muito especializado, mas
esses exames estão disponíveis apenas em instituições
de saúde terciárias muito selecionadas.
Dr. Weitz: Nos exames de rotina, o TTP e o tempo
de trombina nos ajudarão com a dabigatrana. O
exame de TP/RNI talvez possa nos ajudar com a
rivaroxabana e a edoxabana, mas ele provavelmente
não será muito útil para a apixabana e, para todos os
inibidores do fator Xa, o nível do fator Xa, idealmente
com calibradores adequados, é melhor. O Hemoclot®
ou o tempo de trombina diluído com calibradores é
provavelmente a melhor opção para a dabigatrana.
Dr. Crowther: Absolutamente, e é importante
observar que esses calibradores e sistemas de exame
específicos não foram aprovados nos Estados Unidos;
assim, eles apenas estarão disponíveis em instituições
de pesquisa.
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Dr. Weitz: Peter, quando devemos pensar em
administrar um pró-coagulante a um paciente
que apresenta hemorragia por NOAC? Quais os
pró-coagulantes que temos à disposição? Quando
devemos pensar em usá-los e qual devemos escolher?
Dr. Verhamme: É importante estar preparado; as
instituições devem contar com diretrizes sobre
protocolos para tratamento de hemorragia para
definir claramente quais as etapas necessárias quando
um paciente apresenta um surto de pequeno porte,
de grande porte ou com risco de morte e a série de
medidas que precisam ser tomadas. Obviamente,
quando a hemorragia fica mais grave, apresenta risco
de morte ou ocorre em um órgão vital, ou quando
uma hemorragia não puder ser controlada com
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tratamento conservador apenas por meio de fluidos
ou ressuscitação do paciente, e estiver em andamento,
então pensaremos em usar agentes pró-hemostáticos
que favorecem a hemostasia.
Atualmente, não dispomos de agentes de reversão,
mas existem fatores de coagulação que conseguem
favorecer a hemostasia. Temos os concentrados de
complexo protrombínico (CCPs), concentrados de 4
fatores que contêm os fatores de coagulação II, VII,
IX e X, que são muito eficazes na reversão de uma
RNI elevada em pacientes recebendo antagonistas
da vitamina K. Entretanto, eles também contêm
protrombina e o fator X e, quando administrados
em quantidades elevadas, eles podem favorecer a
hemostasia e podem superar parcialmente a inibição
direta da trombina e do fator Xa. A evidência nem
sempre é tão consistente, mas há alguma evidência
de que quando administrados em doses bastante
elevadas, 25 a 50 unidades/kg, os CCPs podem ajudar
a induzir a hemostasia em pacientes que apresentam
hemorragias com risco de morte.
Depois disso, temos os CCPs ativados. Existe uma
quantidade um pouco menor de informações
disponíveis em relação aos CCPs ativados nestas
situações mas, obviamente, existe uma fundamentação
de que se você oferecer fatores de coagulação a esses
pacientes com hemorragias com risco de morte, é
possível que eles venham a ultrapassar alguns dos
efeitos do anticoagulante. As diretrizes também
mencionam o fator VII ativado, mas existe um número
limitado de informações disponíveis sobre o possível
benefício do fator VII ativado. Os CCPs com 4 fatores
são o agente pró-hemostático atualmente em uso
que são usados com mais frequência e que estão mais
frequentemente disponíveis.
Dr. Weitz: Ótimo. Jerrold, conte-nos sobre os novos
agentes de reversão específicos. Todo mundo está
muito empolgado com isso. Quais são os agentes que
estão sendo desenvolvidos?
Dr. Levy: Na ISTH ouvimos bastante sobre as 2
atualizações importantes dos estudos clínicos mais
avançados sobre os novos agentes de reversão
específicos que são particularmente empolgantes.
Os resultados do estudo RE-VERSE AD com
idarucizumabe foram apresentados e publicados no
New England Journal of Medicine sobre um fragmento
Fab específico que não conta por si próprio com efeito
pró-coagulante, mas é altamente específico.[6] Ele
se liga e reverte a dabigatrana. Os dados são muito
interessantes e muito promissores e referem-se tanto a
pacientes com hemorragias agudas como aqueles que
precisam de procedimentos cirúrgicos em caráter de
emergência, com resultados muito impressionantes;
mas é claro que esta era uma população de pacientes
de alto risco.
RE-­‐VERSE AD •  Eficácia e segurança do idarucizumabe por via IV para reverter os efeitos an9coagulantes da dabigatrana em pacientes que apresentaram hemorragia grave ou precisaram de procedimentos em caráter de urgência •  Desfecho primário: percentual máximo de reversão do efeito an9coagulante da dabigatrana no prazo de 4 horas depois da administração do idarucizumabe, medido por meio do tempo de trombina diluído ou o tempo de coagulação da ecarina •  Análise parcial de 90 pacientes •  Idarucizumabe reverteu completamente o efeito an9coagulante da dabigatrana depois de alguns minutos Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med. 22 Jun 2015. [Publicação eletrônica antes da versão impressa][6] O segundo estudo foi a apresentação do Mark sobre
o andexanet.[7] O mimético do fator Xa ou o simulador
do fator Xa tem uma ligação de alta afinidade
especificamente para os diferentes inibidores do fator
Xa, bem como, interessantemente, a HBPM, que é
um agente onipresente em um ambiente hospitalar
e ocasionalmente ainda é uma causa importante de
hemorragia sem nenhuma estratégia de reversão
conhecida. É muito empolgante.
Agentes de reversão Andexanet alfa •  Mimé9co do fator Xa com ligação de alta afinidade para os inibidores de Xa e HBPM •  Estudos de fase 3 randomizados, duplo cegos, controlados por placebo: ANNEXA™-­‐ Aa (com apixabana) e ANNEXA™-­‐ Rb (rivaroxabana) em curso Não ouvimos de fato nada neste encontro sobre a
molécula PER977 da Perosphere, mas os 2 principais
agentes, o idarucizumabe, o fragmento Fab, e o
andexanet, o simulador do fator Xa, contam com
conjuntos de dados cada vez mais fortes que são
muito empolgantes.
PER977 Dr. Weitz: E, é claro, essa molécula da Perosphere
potencialmente reverterá ambos os inibidores do fator
Xa e alguns inibidores da trombina como a dabigatrana.
Dr. Levy: Exatamente. Ainda precisamos de uma
quantidade muito maior de dados. O problema
com a molécula da Perosphere é a capacidade de
monitorar seu efeito. Ela é praticamente uma molécula
inorgânica polibásica simples com uma ligação não
específica; assim, será interessante. Novamente, ele é
um terceiro integrante daquele grupo empolgante de
agentes de reversão específicos, como você sugeriu.
•  Molécula pequena sinté9ca (~500 kDa) •  Ligação não específica aos inibidores de Xa e aos inibidores de trombina a: Clinicaltrials.gov NCT02207725[8]; b. Clinicaltrials.gov NCT02220725[9] Dr. Weitz: Não contamos atualmente com nenhum
desses agentes de reversão específicos, mas se os
tivéssemos, Mark, quando você os usaria? Precisamos
deles de fato?
Dr. Crowther: Certo. Não temos acesso a eles
neste momento, salvo no contexto de estudos
clínicos, e há um número muito grande de centros
participando desses estudos que têm acesso a eles.
A disponibilidade dependerá de diversos fatores:
quão familiarizado o médico está com seu uso e a
capacidade dos hospitais de administrar rapidamente
um produto no meio da noite a um paciente com
hemorragia. É provável que alguns destes produtos
sejam distribuídos através de farmácias. Talvez alguns
sejam entregues através de bancos de sangue.
Os hospitais precisarão determinar mecanismos
para colocá-los à disposição, porque os fármacos
tendem a ter meias-vidas curtas. Eles precisam ser
disponibilizados em questão de minutos ou horas
para terem utilidade.
O custo será um problema importante para
esses produtos, uma vez que eles são proteínas
recombinantes. Não temos ideia de quanto eles
vão custar mas, certamente, se eles custarem mais
de 10 ou 15 mil dólares a dose, o que é provável,
as pessoas ficarão bastante hesitantes em usá-los.
Eles serão usados com mais frequência em pessoas
que apresentem hemorragia intracerebral ou outras
hemorragias que causam risco imediato de morte.
Agentes de reversão na práfca clínica •  Os médicos precisam se familiarizar com seu uso •  Serão necessários protocolos para administrar rapidamente o agente –  Eles precisam ser disponibilizados em questão de minutos ou horas para terem u9lidade •  O custo é um grande problema –  O uso pode ser limitado aos pacientes com hemorragias com risco imediato de morte ou no âmbito perioperatório em caráter de urgência •  A avaliação de qual ACO foi tomado e quando é crucial •  Aconselhar os pacientes que estão tomando an9coagulantes a ter consigo a iden9ficação adequada (p. ex., MedicAlert®) Além disso, haverá um mercado no âmbito
perioperatório como, por exemplo, quando uma
pessoa toma uma dose de apixabana ou rivaroxabana
e 2 horas depois apresenta um perfuração intestinal.
Essa pessoa precisa ir para o centro cirúrgico e o
cirurgião ficará hesitante em administrar uma dose de
andexanet antes daquele procedimento cirúrgico que
pode vir a salvar a vida daquele paciente.
Dr. Weitz: Peter, os pacientes chegam com
traumatismo múltiplo; como podemos saber o que
eles estão tomando?
Dr. Verhamme: Esse é um problema difícil;
obviamente os agentes de reversão que são
específicos para os inibidores da trombina ou os
inibidores do fator Xa vão funcionar apenas quando
há um fármaco ativo presente. Uma avaliação de qual
fármaco é esse e quando ele foi tomado pela última
vez será crucial. Caso não saibamos, os exames de
laboratório poderão prestar alguma orientação, mas
essa não é uma resposta imediata. Essa seria apenas
uma opção quando tivermos à disposição um agente
de reversão universal como, por exemplo, a molécula
da Perosphere. Se não soubermos, então os agentes
de reversão não fazem sentido algum.
Dr. Weitz: Quando lidamos com pacientes que
precisam de anticoagulação, é muito importante
garantirmos que eles têm as informações do
MedicAlert ou pulseiras ou cartões que indicam qual
anticoagulante eles estão usando e em qual dose.
Jerrold, vamos nos aprofundar um pouco mais na
questão de onde você vê que esses agentes de
reversão específicos serão usados. Falamos a respeito
das hemorragias com risco de morte, hemorragias
intracranianas e hemorragias retroperitoneais. Que
outro tipo de paciente você acredita que precisará
deles? O Mark falou sobre o paciente cirúrgico; isso é
essencial. Onde mais eles seriam usados?
Dr. Levy: Eles estão sendo usados especificamente no
âmbito perioperatório, na UTI, para procedimentos
cirúrgicos, como indicado pelo Mark, mas um dos
conceitos novos e interessantes que ouvimos falar
bastante durante a reunião é a terapia de ligação.
Ainda é um pouco desconcertante saber quando a
anticoagulação deve ser interrompida e quando ela
deve ser iniciada, e quando outro agente deve ser
acrescentado. A maior parte da terapia de ligação é
realizada com a HBPM que, interessantemente, tem
efeitos farmacocinéticos similares aos dos NOACs.
Talvez isso nos proporcione uma nova estratégia para
a terapia de ligação. O paciente chega para realizar
um procedimento cirúrgico específico, o fármaco
é continuado, ele é levado ao centro cirúrgico, o
fármaco é revertido, o procedimento é realizado e
depois, no prazo de 24 ou 48 horas, reiniciamos a
anticoagulação.
Quando ocorrer a evolução dos agentes de reversão
específicos, vamos conseguir desenvolver um
paradigma diferenciado que ainda não tínhamos.
A varfarina tem um efeito farmacodinâmico muito
longo, que é uma redução dos fatores de coagulação.
Os NOACs são diferentes, e isso nos oferecerá um novo
paradigma para o tratamento. Já ouvimos falar sobre a
hemorragia aguda, a situação cirúrgica perioperatória
para procedimento emergente, mas também vejo
um futuro para novas estratégias de ligação e de
tratamento que podem reduzir em alguns dias a
permanência hospitalar. Evidentemente, isso terá
um benefício sobre o custo, espero que ocorra uma
redução, e talvez compense alguns dos custos desses
agentes.
Dr. Weitz: Minha interpretação do estudo BRIDGE
é que a terapia de ligação faz mais mal do que bem
nos pacientes que têm um risco relativamente baixo
de apresentar eventos tromboembólicos.[10] Posso
ver sua estratégia sendo usada em pacientes que
têm um risco muito alto de apresentar eventos
tromboembólicos. Seria aconselhável minimizar o
tempo em que eles não estão recebendo terapia com
anticoagulantes. Qual é sua opinião, Peter?
Dr. Verhamme: Os novos agentes têm a grande
vantagem de serem muito mais convenientes para
serem usados no âmbito perioperatório. Na maioria
dos procedimentos, interrompê-los apenas 1 um
a 2 dias antes do procedimento é suficiente para
garantir a hemostasia. Concordo com o Jerry que é
reconfortante para os médicos poder interromper o
tratamento com anticoagulantes quando é necessário.
Na fase inicial, provavelmente usaremos estes agentes
de reversão para situações de emergência, como a
cirurgia que não pode ser adiada, quando você precisa
interromper o tratamento com anticoagulante, ou
para as hemorragias com um risco de morte mais
elevado. O uso eletivo ainda está em fase muito inicial
e provavelmente também especulativa, devido ao
preço destes fármacos e a conveniência destes novos
agentes para cirurgia.
Estudo BRIDGE •  Estudo clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo (N = 1884). Os pacientes interromperam a varfarina e depois foram aleatoriamente atribuídos para receber HBPM ou placebo administrados por via SC duas vezes ao dia, desde 3 dias a 24 horas antes do procedimento, e então por 5 a 10 dias depois do procedimento. Os pacientes foram acompanhados durante 30 dias. Terapia sem Terapia de ligação ligação n = 918 n = 895 IC de 95%; Valor de P Tromboembolismo arterial, % (AVC, ES ou AIT) 0,4 0,3 −0,6 -­‐ 0,8 P = 0,01 para não inferioridade Hemorragia importante, % 1,3 3,2 RR: 0,41 0,20 -­‐ 0,78 P = 0,005 para superioridade Douke9s JD, et al. N Engl J Med. 22 Jun 2015. [Publicação eletrônica antes da versão impressa][10] Estudos clínicos com NOAC: Hemorragia Dr. Crowther: A percepção versus a realidade é muito
importante aqui. Quando os dados são examinados,
o risco da hemorragia com os NOACs é de fato mais
baixo; contudo, a percepção é que quando esses
pacientes precisam de procedimentos cirúrgicos em
caráter de emergência, há um temor tão grande na
comunidade cirúrgica sobre os NOACs que contarmos
com isto como plano terapêutico de reserva, em que
temos um plano específico para a reversão específica,
é extremamente importante e reforçará ainda mais a
segurança desses agentes.
RE-­‐LYa N = 18.113 Dr. Weitz: Vamos falar sobre essa percepção, Mark,
tanto pelos médicos e pelos pacientes, de que o
motivo para não receitar ou tomar os NOACs é
que não há um agente de reversão. Os médicos
estão preocupados com o fato de que, se algo ruim
ENGAGE AF-­‐TIMI 48d Dabigatrana 110 mg P Dabigatrana 150 mg P Varfarina Hemorragia importante, %/a 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 HIC, taxa/a, % 0,23 <0,001 0,30 <0,001 0,74 ROCKET AFb N = 14.264 Rivaroxabana Varfarina P Hemorragia importante, %/a 5,6 5,4 0,58 HIC, taxa/a, % 0,5 0,7 0,02 ARISTOTLEc N = 18.201 Hemorragia importante ou CRNI, %/a HIC, taxa/a, % N = 21.105 Hemorragia importante, %/a HIC, taxa/a, % Apixabana Varfarina P 4,07 6,01 <0,001 0,33 0,80 <0,001 Edoxabana 60 mg Varfarina 2,75 0,39 3,43 0,85 P <0,001 <0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-­‐1151[1]; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-­‐891[2]; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-­‐992[3]; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-­‐2104.[4] acontecer, eles não têm nenhum recurso. O que
você acha que vai acontecer quando os agentes de
reversão forem disponibilizados; isso lhes dará mais
confiança em usar os NOACs?
Dr. Crowther: Absolutamente. É um problema
interessante. Quando converso sobre isto com
médicos e pacientes, há uma percepção generalizada
de que a falta de um antídoto é o motivo pelo qual
estes fármacos não são receitados. Mesmo agora,
antes da disponibilidade generalizada do antídoto,
isso simplesmente vai contra a razão.
Como mencionamos anteriormente, a varfarina
é um fármaco muito mais perigoso que os novos
fármacos. A varfarina tem 2 antídotos específicos,
a vitamina K e os CCPs; mesmo assim, apesar disso,
como mencionado pelo Peter e pelo Jerry, o risco de
vir a falecer devido a uma hemorragia importante
associada à varfarina é aproximadamente duas vezes
maior que o risco do NOAC.
Os médicos e os pacientes precisam estar mais
informados sobre os riscos de hemorragia na
ausência de um antídoto. Quando um antídoto for
disponibilizado, não tenho dúvida alguma de que as
pessoas se sentirão mais confortáveis em usar esses
fármacos. O fato de que ele vai ou não reforçar ainda
mais a segurança e a eficácia do fármaco na mente das
pessoas na realidade é uma questão completamente
diferente. Acredito que os médicos vão receitar os
novos fármacos com mais frequência quando tiverem
o conhecimento de que há um agente de reversão.
Dr. Weitz: Peter, há orientações sobre o tratamento
da hemorragia com os NOACs atualmente disponíveis
que incluem as medidas de suporte mencionadas pelo
Jerry. Isso inclui quando usar os pró-coagulantes e a
posologia a ser usada. O que vamos fazer quando os
agentes de reversão forem colocados à disposição?
Essas diretrizes vão precisar mudar, e como vamos dar
aos médicos as orientações sobre quando usar estes
agentes cujo custo possivelmente será elevado?
Dr. Verhamme: A primeira mensagem é que o que
dispomos atualmente são medidas de suporte que
são suficientes para a maior parte das complicações
causadas por hemorragia. Reconhecemos que as
hemorragias gastrointestinais, por exemplo, são
complicações causadas por hemorragia que ocorrem
enquanto o paciente toma os NOACs e que elas
podem ser ainda mais frequentes em pacientes que
estão tomando antagonistas da vitamina K.
Também já aprendemos que a maioria destas
hemorragias é autolimitante e que, com o uso das
medidas de suporte, os resultados são bons. Quando
tivermos certeza de que há um nível elevado de um
anticoagulante e quando o paciente apresenta uma
hemorragia com risco de morte que não consegue ser
interrompida, então um agente de reversão terá seu
Gestão das complicações hemorrágicas •  As medidas de suporte são suficientes para a maior parte dos eventos hemorrágicos: –  Favorecer a hemostasia –  Reverter o efeito an9coagulante –  Iden9ficar a fonte da hemorragia uso e vai afetar o resultado. Quando temos pacientes
com hemorragia, obviamente a correção dos efeitos
do anticoagulante não vai interromper a causa
anatômica da hemorragia.
O tratamento da hemorragia sempre diz respeito ao
favorecimento da hemostasia, a reverter o efeito do
anticoagulante, mas ele também diz respeito a tentar
identificar a fonte da hemorragia e controlar a fonte
da hemorragia, seja por via endoscópica, endovascular
ou cirúrgica. Estas 2 estratégias continuarão a ser
muito importantes, e a disponibilidade dos agentes de
reversão não deverá obviamente resultar em ignorar o
fato de que ainda precisamos ressuscitar o paciente e
identificar e controlar a fonte da hemorragia.
Dr. Weitz: Jerrold, onde esses agentes de reversão
deverão estar localizados no ambiente hospitalar?
Eles deverão estar no pronto-socorro, onde eles
podem ser rapidamente administrados ao paciente
com hemorragia? Eles devem estar na farmácia? Eles
devem estar no banco de sangue?
Dr. Levy: Essa é uma pergunta muito inteligente,
porque quando examinamos alguns dos paradigmas
atuais na maioria dos hospitais, pelo menos nos
Estados Unidos, os CCPs são armazenados na farmácia
ou no banco de sangue. Você precisa de um local que
esteja disponível todos os dias e em todas as horas do
dia. Em uma circunstância urgente, a capacidade de
mobilizar estes produtos vai depender da instituição,
e o local em que eles normalmente armazenam
seus concentrados para atendimento urgente será
importante, talvez usando o paradigma do CCP como
exemplo.
Dr. Weitz: Mark, quero me aprofundar mais em uma
situação em particular, porque ela é uma área que é
problemática para os agentes de reversão que temos
à disposição atualmente, com a dabigatrana, que é
excretada principalmente por via renal. Um paciente
chega com hemorragia e apresenta insuficiência renal
aguda; o tratamento deste paciente é difícil porque
a dabigatrana terá uma meia-vida muito longa. De
que maneira você acredita que a reversão com o
idarucizumabe nos ajudará a tratar esses pacientes e
até mesmo a eliminar a consideração de diálise para
a eliminação do fármaco? Talvez seja preciso usar a
diálise para o controlo da função renal.
Dr. Crowther: Essa é uma ótima pergunta. De fato
já vimos isso em nosso hospital. Temos uma grande
população que precisa de diálise e temos diversos
casos de pessoas que receberam doses extremamente
elevadas de dabigatrana e apresentam hemorragia
importante com risco de morte. Na ausência de um
agente de reversão específico, estamos limitados a
tratar aquele paciente algumas vezes por vários dias e,
em um caso, por quase 10 dias, quando eles estavam
recebendo terapia anticoagulante com dabigatrana.
O idarucizumabe 5 g tem a vantagem de ter uma
Agentes de reversão •  Os problemas incluem custo, disponibilidade e fornecimento •  É necessário um local que esteja disponível todos os dias e em todas as horas do dia: –  Localização central no município e serviço de entregas –  Farmácia –  Banco de sangue –  Pronto socorro Diretrizes e protocolos precisarão ser desenvolvidos para o uso desses agentes neutralização quase completa e instantânea, e ele
parece ter uma meia-vida bastante longa.
A maioria dos hospitais não terá a capacidade de
realizar exames imediatamente, mas a maioria dos
hospitais poderia usar um ensaio Hemoclot em um
paciente no dia seguinte. Se você tem um paciente
com um nível de dabigatrana muito alto e que
recebeu uma dose de idarucizumabe, você pode ter
certeza de que ele terá uma reversão completa. Eu
provavelmente monitoraria os níveis daquele paciente
por mais alguns dias para ver se há recorrência. Pode
ser que ele precise de administração recorrente
conforme a dabigatrana seja eliminada.
Dr. Weitz: Essa informação poderia ser obtida a partir
do TTP ou até mesmo do tempo de trombina.
Dr. Crowther: Nos casos que tivemos, usamos o
tempo de trombina como sendo uma medida muito
sensível. Ela é essencialmente uma medida qualitativa.
O fármaco está presente ou não, porque, como vocês
sabem, ele se torna incoagulável com doses muito
baixas de dabigatrana.
Dr. Weitz: Sim, ele é muito sensível a isso. Tivemos
uma excelente discussão, e estamos vivendo em
uma época muito empolgante porque estamos
avançando de estratégias de reversão não específicas
para estratégias de reversão mais específicas. E a
informação? É evidente que precisaremos prestar
muitas informações sobre o uso destes agentes de
reversão que são novos e empolgantes, mas também
provavelmente bastante caros. Como iremos divulgar
essas informações? Mark, qual é, por último, sua
opinião sobre isso?
Dr. Crowther: Esse é problema difícil. Será
interessante ver como faremos isso. Primeiro, haverá
um entusiasmo natural para aprender sobre esses
produtos porque, em particular, esses clínicos que
enfrentam pacientes com hemorragia querem uma
solução. O essencial será, então, garantir que as
fontes de informação que eles podem acessar sejam
exatas e confiáveis, que não exagerem ou reduzam a
necessidade por aqueles fármacos, e lhes ofereçam,
como meus dois colegas já mencionaram, não apenas
aconselhamento sobre como usar o andexanet ou
o idarucizumabe, como também como usá-los no
contexto de um protocolo de ressuscitação moderno,
que lida com todos os outros problemas que você
precisa lidar quando se tem um paciente com
hemorragia.
Dr. Weitz: Peter, qual sua opinião sobre isso levando
em conta as perspectivas dos diferentes países, uma
vez que o que funciona em um país pode ser um
pouco diferente em outro?
Dr. Verhamme: Essa é uma questão importante, e
nem sempre estivemos tão bem preparados para
o tratamento de hemorragias quando esses novos
fármacos foram apresentados. Precisamos reconhecer
isso, mas agora nosso trabalho é garantir que as
diretrizes institucionais sejam redigidas e estejam
amplamente disponíveis, que elas sejam discutidas
não apenas com os médicos que receitam os
anticoagulantes mas também com os médicos que
atendem os pacientes no pronto-socorro. É esse nosso
trabalho: garantir que essas diretrizes simples estejam
amplamente disponíveis e sejam discutidas com esses
médicos.
Dr. Weitz: Os algoritmos institucionais deveriam
incorporar o uso desses agentes de reversão
específicos e fazê-lo no âmbito daquele hospital em
particular.
Dr. Verhamme: Absolutamente.
Dr. Weitz: Jerrold, e para sua população de pacientes
especial na UTI? Como você vê esses agentes de
reversão mudando as vidas de seus pacientes e
mudando a sua vida?
Dr. Levy: Absolutamente. Minha percepção foi
sempre que novos fármacos criam novos paradigmas,
como conversamos hoje. Com a ideia de termos
estratégias de reversão específicas, podemos avançar
os limites. Entre 50% a 70% dos meus pacientes
apresentam fibrilação atrial aguda pós-operatória, e
a heparina traz suas próprias preocupações, com a
trombocitopenia induzida por heparina. Você pode
começar um NOAC com ação direta e o anticoagulante
depois de 2 a 4 horas sem o risco de trombocitopenia
induzida por heparina.
Vai haver muitas novas perspectivas, como você
mencionou; como usaremos esses fármacos em
uma perspectiva terapêutica, especificamente,
talvez crie uma aplicação ainda maior. Além disso,
com o conceito do novo paradigma, os clínicos não
podem esquecer os conhecimentos básicos, porque
com a estratégia de reversão - as pessoas ainda
estão usando o termo “antídoto” - elas revertem o
anticoagulante e não revertem a coagulopatia. É isso
que fazemos todos os dias, e os clínicos precisam se
lembrar de fazer conforme conversamos em relação
à hemodinâmica de ressuscitação e à ressuscitação
hemostática. Mas isto será um novo paradigma,
como mencionado por você e pelo Mark, de usar
estes fármacos e até mesmo outras aplicações
terapêuticas para o início rápido, sem necessidade de
monitorar, e para o perfil dos efeitos colaterais, que é
verdadeiramente impressionante.
Dr. Weitz: Esse é um ótimo ponto. Esta foi uma
discussão excelente sobre um assunto emergente
muito discutido recentemente.
Você pode agora retornar às perguntas que lhe foram
feitas no começo da atividade para ver o que você
aprendeu ao clicar no link “earn CME Credit”. A pósprova para CME será administrada a seguir. Pedimos
também a gentileza de dedicar alguns momentos
para responder à avaliação do programa a seguir.
Obrigado novamente.
Obrigado por parfcipar desta afvidade. Você pode agora retornar às perguntas que lhe foram feitas no começo da a9vidade para ver o que você aprendeu ao clicar no link Earn CME Credit. A pós-­‐prova para CME será administrada a seguir. Pedimos também a gen9leza de dedicar alguns momentos para responder à avaliação do programa a seguir. Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza.
Abreviaturas
ACO = anticoagulante oral
AIT = ataque isquêmico transitório
ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (Apixabana para a prevenção do AVC em sujeitos com
fibrilação atrial)
BRIDGE = Bridging Anticoagulation on Patients Requiring Temporary Interruption of Warfarin Therapy for an Elective Invasive Procedure or
Surgery (Anticoagulação de ligação em pacientes que exigem interrupção temporária da terapia de varfarina para um procedimento invasivo ou
cirurgia eletivos)
CCP = concentrado de complexo protrombínico
CCPa = concentrado de complexo protrombínico ativado
CRNI = hemorragia clinicamente relevante e não importante
ENGAGE AF-TIMI 48 = Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction 48
(Anticoagulação eficaz com fator Xa de próxima geração na fibrilação atrial–Trombólise no infarto do miocárdio 48)
ES = embolia sistêmica
HBPM = heparina de baixo peso molecular
HIC = hemorragia intracraniana
IC = intervalo de confiança
NOAC = non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (anticoagulante oral não antagonista da vitamina K)
RE-LY = Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY (Avaliação aleatorizada de terapia de anticoagulação de longo prazo)
RE-VERSE AD = Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (Efeitos reversos do idarucizumabe sobre a dabigatrana ativa)
RNI = razão normalizada internacional
ROCKET AF = Rivaroxaban -- Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and
Embolism Trial in Atrial Fibrillation (Estudo clínico em fibrilação atrial com inibição direta do fator Xa com rivaroxabana, administrada por via oral
uma vez ao dia, comparada com antagonismo da vitamina K para a prevenção do AVC e do embolismo)
RR = risco relativo
rVIIa = fator recombinante VIIa
SC = subcutânea
TTP = tempo de tromboplastina parcial
TTPa = tempo de tromboplastina parcial ativada
UTI = unidade de tratamento intensivo
Referências
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Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
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2.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med.
2011;365:883-891.
3.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
4.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl
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5.
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with
atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955-962.
6.
Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015 Jun 22 [Epub ahead of print].
7.
Crowther MA. ANNEXA™-A part 2: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating sustained reversal of
apixaban-induced anticoagulation in older subjects by andexanet ALFA (PRT064445), a universal antidote for factor Xa (FXA) inhibitors
(abstract #LB004). Data presented at International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2015 Congress, June 20-25 Toronto,
Ontario, Canada.
8.
Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subjects to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of
Apixaban. NCT02207725. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02207725. Accessed August 1, 2015.
9.
Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subject to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of
Rivaroxaban. NCT02220725. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02220725. Accessed August 1, 2015.
10. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al; BRIDGE Investigators. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N
Engl J Med. 2015 Jun 22 [Epub ahead of print].
Isenção de responsabilidade
Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education,
CME) apenas com a leitura do teor deste documento. Para participar desta atividade, visite: http://www.medscape.org/roundtable/thrombosis
Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: [email protected].
Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]
A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas situações
são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.
O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional
no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration dos
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consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os
pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa.
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