cap 1 - Medicamentos colinergicos

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - colinérgicos
1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina
A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do
sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais présinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se
formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina
acetiltransferase.
A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico
permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da
concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da
acetilcolina na fenda sináptica.
A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina
com os receptores especializados, levando a um aumento
localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou
a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores
muscarínicos).
Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados
por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de
duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa
deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por
sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e
saída de K+ que despolarizam a célula).
Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos
aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico,
aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de
acetilcolina (retro-alimentação). Os receptores nicotínicos
pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização
celular.
A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa
para os receptores nicotínicos na membrana da célula
muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da
placa motora terminal (geração do potencial de placa
terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância
dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a
ligação actina/miosina – contração muscular.
Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio póssináptico com conseqüente formação de um novo potencial
de ação (transmissão neuroquímica).
A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina
permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da
configuração do receptor ao estado de repouso.
Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na
membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da
acetilcolina em colina e acetato.
2) - Receptores colinérgicos
Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os
receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de
ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à
superfamília das proteínas G.
2.1 - Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos
canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória
rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e
em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa
motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse
receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e
K+.
Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o
canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os
respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o
K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular.
Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo
neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético
(placa motora).
A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um
agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio
pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo
esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular).
Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio
despolarizante”, que é refratário à reversão por outros
agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de
paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina
permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos
podem sofrer rápida dessensibilização.
A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da
fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da
terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da
abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A
entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das
proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas
vesiculares.
2.2 - Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à
proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à
proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C,
com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da
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concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que
fosforiza proteínas intracelulares, ativando-as.
Por outro lado, os subtipos M2 e M4 estão acoplados a
proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e
ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). Com
isso, os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de
Ca+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo a fusão das
vesículas e a liberação de acetilcolina.
troponina C, a tropomiosina retorna à sua posição de repouso,
bloqueando o local de ligação para a miosina na actina.
4) - Neurotransmissão Ganglionar
No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se
localizam próximos à medula espinhal, e os gânglios
parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas
proximidades.
Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta
dos glânglios; os receptores M2 (cardíacos) produzem redução
da freqüência e da força de contração cardíacas; os receptores
M3 (glandulares) causam secreção, contração da musculatura
lisa visceral e relaxamento vascular.
Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se
originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial,
glossofaríngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da
medula espinhal (origem crânio-sacral). Por outro lado, os
neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toracolombar.
Os
receptores
muscarínicos
são
encontrados
principalmente nos órgãos efetores (coração, pulmão, bexiga,
sistema gastrintestinal, olhos, glândulas lacrimais, glândulas
sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura.
Embora os receptores muscarínicos como classe possam
ser ativados seletivamente e apresentem acentuada
estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso
terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela
escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de
receptores muscarínicos. Essa falta de specificidade,
combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação
muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos, torna o uso
terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro
desafio, de modo que a cuidadosa análise das propriedades
farmacocinéticas das drogas desempenha papel
importante na tomada de decisões terapêuticas.
3) - Neurotransmissão
Neuromuscular
colinérgica
na
De maneira simplificada, a neurotransmissão ganglionar se
dá da seguinte forma:
- despolarização da membrana neuronal pré-sináptica
ganglionar, com liberação de acetilcolina por exocitose,
- ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos
ganglionares pela acetilcolina, com conseqüente abertura dos
canais de Na+;
- a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do
neurônio ganglionar pós-sináptico, dando origem ao potencial
excitatório pós-sináptico (PEPS);
- quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se
origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico;
Junção
- o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua
terminação (sinapse) simpática ou parassimpática;
Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam
um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares
inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como
região de placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas
estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. Quando um
neurônio motor é despolarizado, suas vesículas fundem-se com
a membrana pré-sináptica, liberando acetilcolina na fenda
sináptica. Os receptores de acetilcolina na junção
neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação
desses receptores resulta em despolarização da membrana da
célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal.
- a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa
os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos
que estão relacionados na tabela 1.2.
- a ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os
receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz, entre outros
efeitos, taquicardia; midríase; constipação, diminuição do tônus
e da motilidade gastrintestinal; retenção urinária; xerostomia;
acomodação para visão para longe.
O potencial de placa terminal gerado despolariza os
Túbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo
sarcoplasmático. Isso proporciona o aumento da concentração
intracelular do íon, que por sua vez se liga à troponina C,
causando sua mudança conformacional. A mudança
conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava
bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se, de
modo que a ligação miosina-actina ocorra, formando as
chamadas pontes cruzadas. A formação dessas pontes está
associada à hidrólise de ATP e à geração de força.
No Sistema Nervoso Somático, as fibras inervam
diretamente seus alvos, os músculos esqueléticos, causando
contração muscular através da ativação dos receptores
nicotínicos.
A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso
simpático, apesar de ser ativada através de receptores
nicotínicos.
A transmissão ganglionar é muito complexa. Os agonistas
ganglionares (nicotina, tetrametilamônio - TMA e
dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos
simpáticos ou parassimpáticos, além de poderem estimular ou
inibir a transmissão ganglionar, dependendo da dose (bloqueio
despolarizante em altas doses).
O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no
retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana.
Assim a concentração de Ca+ diminui, não sendo possível mais
a sua ligação à troponina C. quando o cálcio é liberado da
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O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta
em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo
tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o
parassimpático). O bloqueio não despolarizante ganglionar (que
pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela
mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode
causar vasodilatação com hipotensão, aumento do fluxo
sanguíneo periférico, dilatação das veias com redução do débito
cardíaco, redução do suor e diminuição da estimulação do trato
genital. Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tônus
predominantemente parassimpático pode causar taquicardia;
midríase; ciclopegia – visão à distância; redução do tônus, das
secreções e da motilidade gastrintestinais, retenção urinária,
xerostomia, inibição da ereção peniana.
7.1 – Agonistas colinérgicos
Ao se ligarem aos receptores muscarínicos, esses fármacos
geram potencial pós-sináptico excitatório nos órgãos inervados
pelo parassimpático. No sistema cardiovascular destacam-se
bradicardia e diminuição da velocidade de condução do
estímulo elétrico, particularmente no nódulo atrioventricular,
que pode ter sua condução bloqueada por altas doses de um
parassimpaticomimético. Nos vasos, onde há receptores
muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática, os
parassimpaticomiméticos produzem típica vasodilatação
intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico, com
conseqüente
queda
da
pressão
arterial.
Os
parassimpaticomiméticos aumentam a motilidade, tono e
atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato
biliar. No sistema urinário, estimulam a motilidade uretral,
contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter
interno. Promovem broncoconstrição e aumento da secreção
nasal e traqueobrônquica. No globo ocular, promovem miose
por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da
capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar.
Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados
clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em
pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo, ou para
produzir uma condição de hipotensão controlada visando
diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas
em vasos sanguíneos.
5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores
Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados
clinicamente para indução de paralisia muscular.
A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática,
ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos, causando os
efeitos que estão relacionados na tabela 1.2.
Os agonistas colinérgicos raramente são administrados por
injeção IM ou IV, visto que são quase imediatamente
degradados por colinesterases presentes nos espaços
intersticiais, bem como no interior dos vasos sanguíneos. Além
disso, os agonistas colinérgicos atuam rapidamente e podem
provocar uma crise colinérgica (superdose do fármaco,
resultando em fraqueza muscular extrema e possível paralisia
dos músculos utilizados na respiração).
6) – Efeitos da acetilcolina no SNC
As funções da acetilcolina no SNC consistem
principalmente em modulação do sono, estado de vigília,
aprendizagem e memória; supressão da dor ao nível da medula
espinhal. Esta última pode ser comprovada clinicamente através
da injeção de inibidores da acetilcolinesterase no líquido
cefalorraquidiano.
Os principais medicamentos agonistas colinérgicos são:
7) – Medicamentos Colinérgicos
- Acetilcolina, Betanecol, Carbacol e Pilocarpina.
Os parassimpaticomiméticos podem ser diretos e indiretos.
Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarínicos
e nicotínicos (agonistas colinérgicos). Os indiretos atuam por
meio da inibição de acetilcolinesterase (anticolinesterásicos),
preservando a ação da acetilcolina endógena.
A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em
virtude de sua falta de seletividade como agonista para
diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida
degradação por colinesterases. Essa dificuldade foi
superada, em parte, pelo desenvolvimento de três derivados
de ésteres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol.
Betanecol é empregado para estimular a motilidade
gastrintestinal em quadro de íleo paralítico e a micção em
casos de bexiga neurogênica ou retenção urinária não
obstrutiva. Também serve, junto com metacolina, como
alternativa à pilorcapina para promover salivação em casos
de xerostomia. O betanecol é um agonista seletivo dos
receptores muscarínicos e resistente à degradação pelas
colinesterases.
Fig. 02 - Estimulação colinérgica
Acetilcolina (solução a 1%) e carbacol (solução de
0,01 à 3%) têm uso intraocular em cirurgia para produzir
miose. Carbacol e pilocarpina (solução de 0,25 a 1%) são
eficazes no tratamento do glaucoma (miótico), visto que a
contração do músculo ciliar traciona a rede trabecular,
aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo
do humor aquoso. A contração do esfíncter da íris pela
pilocarpina afasta a íris periférica da rede trabecular,
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abrindo assim, a via para o efluxo de saída do humor
aquoso. O carbacol é menos seletivo para receptores
muscarínicos, porém é resistente à colinesterases.
acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica
resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e
muscarínicos. Os agentes anticolinesterásicos são divididos
em duas categorias, segundo a duração do bloqueio da
acetilcolinesterase:
A metacolina possui seletividade pelos receptores
muscarínicos, é resistente à pseudo-colinesterase e pouco
suscetível à ação da colinesterase. A metacolina é utilizada
para identificar a presença de hiper-reatividade brônquica
em pacientes sem asma clinicamente aparente. Para essa
indicação, o fármaco é administrado por inalação, e os
pacientes que podem desenvolver asma geralmente
apresentam contração exagerada das vias aéreas. Ao
terminar o teste, pode-se administrar um broncodilatador
(agonista beta-adrenérgico) para anular o efeito
broncoconstritor.
- reversíveis: ambemônio, donepezil, edrofônio,
neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e tacrina.
Os agentes anticolinesterásicos reversíveis bloqueiam a
degradação da acetilcolina durante minutos ou horas, ao
passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversíveis
perdura por vários dias ou semanas. Isto se dá devido ao
tipo de ligação química que ocorre entre os medicamentos e
a acetilcolinesterase.
Esses efeitos são produzidos pela ativação dos
receptores muscarínicos (ver tabela 1.2).
Todas as drogas são muito hidrofílicas e não
atravessam as membranas, uma vez que retêm o
grupamento amônio quaternário do componente colina da
acetilcolina.
- irreversíveis: os agentes anticolinesterásicos
irreversíveis exercem efeitos de longa duração e são
utilizados basicamente como inseticidas tóxicos e pesticidas
(carbamatos e organofosforados) ou como gás dos nervos
na guerra química. Apenas um deles possui utilidade
terapêutica: o ecotiopato.
A pilocarpina é um alcalóide colinomimético de
ocorrência natural. Trata-se de uma amina terciária que
atravessa as membranas com relativa facilidade. Por
conseguinte, é rapidamente absorvida pela córnea do olho e
tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.
Ela é um agonista puro dos receptores muscarínicos e não é
afetada pela colinesterase. A pilocarpina deve ser utilizada
no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do
glaucoma de ângulo fechado.
Os agentes anticolinesterásicos possuem utilidade
terapêutica no tratamento do glaucoma e de outras
condições oftalmológicas, bem como na facilitação da
motilidade gastrintestinal e vesical; além disso, influenciam
a atividade na junção neuromuscular do músculo
esquelético, aumentando a força muscular na miastenia
gravis. Os agentes anticolinesterásicos que atravessam a
barreira hematoencefálica demonstraram ter eficácia
limitada no tratamento da doença de Alzheimer.
A metacolina, o betanecol e a pilocarpina são agonistas
seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol
e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e
nicotínicos.
Portanto, os locais de ação dos anti–CHE de
importância terapêutica incluem o SNC (doença de
Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina
- ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (íleo
paralítico e atonia da bexiga - neostigmina) e a junção
neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia
gravis – piridostigmina, neostigmina e ambemônio).
A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela
ativação dos receptores muscarínicos representa uma
importante limitação para administração sistêmica de
agonistas muscarínicos. Com administração de baixas doses
de agonistas muscarínicos, essa hipotensão desencadeia a
ativação de uma estimulação reflexa simpática
compensatória do coração. A estimulação simpática
aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor,
anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por
conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas
muscarínicos é indireta e paradoxal. Com o aumento da
dose, a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras
AV passam a predominar, causando bradicardia e redução
da velocidade de condução AV. Doses muito altas de
agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e
bloqueio AV.
No olho, os anticolinesterásicos causam hiperemia
conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da
pupila), acomodação da visão para perto (devido constrição
do músculo ciliar), e redução da pressão intra-ocular
quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso).
No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as
contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico,
além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e
grosso.
Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo
causado por agentes bloqueadores neuromusculares
competitivos (antagonistas colinérgicos). A neostigmina
não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética
causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca
bloqueio neuromuscular por despolarização.
A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia
muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio
despolarizante sobre os receptores nicotínicos.
O edrofônio, um agente quaternário cuja atividade se
limita às sinapses do sistema nervoso periférico, tem
afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui
eliminação renal rápida, o que explica sua curta duração de
7.2 – Anticolinesterásicos
Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da
enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradação da
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ação. Já a tacrina e o donepezil têm maior afinidade pela
ACHE, são mais hidrofóbicos (mais lipofílicos) e
atravessam a barreira hematoencefálica, inibindo a ACHE
no sistema nervoso central.
Pode ser difícil definir se o paciente está apresentando
uma resposta tóxica ao medicamento colinérgico (dose
excessiva) ou uma crise miastênica (fraqueza muscular
extrema e grave dificuldade respiratória). Pode-se utilizar o
edrofônio (que é reversível – de curta duração) para
diferenciar um efeito farmacológico tóxico de uma crise
miastênica. Se houver melhora após o uso da injeção de
edrofônio, a causa é a miastenia, e indica-se mais
anticolinesterásico. Se não houver melhora, deve-se
diminuir a dose de anticolinesterásico. Quando
administrado o edrofônio, é preciso ter a disposição
aparelho de aspiração, oxigênio, ventilação mecânica e
medicamentos de emergência (como atropina) em caso de
possível ocorrência de crise colinérgica.
Os efeitos muscarínicos de utilização clínica dos
anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas
colinérgicos. A neostigmina pode ser empregada em
quadros de íleo paralítico e atonia de bexiga. A
fisostigmina tópica (colírio) é usada em associação com
agonistas colinérgicos no tratamento do glaucoma.
Os anticolinesterásicos também são utilizados no
tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas
colinérgicos (como a atropina), antidepressivos tricíclicos,
pelos alcalóides da beladona e pelos narcóticos. Nesses
casos, se houver manifestações centrais, deve-se usar
fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoencefálica.
7.4 - Efeitos
colinérgicos:
Os
anticolinesterásicos
tacrina,
donezepil,
rivastigmina e galantamina, vêm sendo utilizados
também no tratamento da demência de Alzheimer.
adversos
dos
medicamentos
Devido à sua ligação a receptores presentes no sistema
nervoso parassimpático, os agonistas colinérgicos podem
produzir efeitos adversos em qualquer órgão inervado pelos
nervos parassimpáticos, tais como: náuseas, vômitos,
cólicas e diarréias, visão turva, bradicardia, hipotensão
arterial, dispnéia, freqüência urinária aumentada, aumento
da salivação e sudorese.
A doença de Alzheimer caracteriza-se por
acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios
corticais e subcorticais. A base anatômica do déficit
colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios
colinérgicos subcorticais. Da constatação deste fato surgiu
a “hipótese colinérgica”, segundo a qual uma deficiência
de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA.
Porém, é necessário assinalar que o déficit observado na
DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas
neurotransmissores, incluindo a serotonina, o glutamato,
além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do
hipocampo.
7.5 – Bloqueadores colinérgicos
Os
medicamentos
bloqueadores
colinérgicos
(anticolinérgicos) interrompem os impulsos nervosos
parassimpáticos no SNC e no sistema nervoso autônomosão antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores
muscarínicos.
Os principais anticolinérgicos são os alcalóides da
beladona: atropina, beladona, homatropina, sulfato de
hiosciamina, bromidrato de escopolamina, glicopirrolato,
propantelina, benztropina, trexifenidil, etopropazina e
oxibutinina.
Já os efeitos nicotínicos dos anticolinesterásicos são
empregados para reverter bloqueio neuromuscular
produzido por relaxantes musculares periféricos
competitivos (não despolarizantes) e no tratamento da
miastenia gravis.
Os anticolinérgicos são frequentemente utilizados no
tratamento dos distúrbios GI e suas complicações, tais
como condições espásticas ou hiperativas do trato GI e das
vias urinárias, visto que relaxam os músculos e diminuem
as secreções GI. Os compostos de amônio quaternário,
como a propantelina, constituem os fármacos de escolha
para estas condições, pois causam menos reações adversas
do que os alcalóides da beladona.
As reações adversas associadas aos anticolinesterásicos
são: náusea, vômitos, diarréia, dispnéia, respiração sibilante
e convulsões.
É importante saber que, em concentrações terapêuticas,
os inibidores da AChE não ativam os receptores
colinérgicos em locais que não recebem estimulação
sináptica colinérgica, como os receptores muscarínicos
endoteliais, de modo que o seu uso não está associado ao
mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora
acentuada.
O controle do acesso aos receptores muscarínicos no
sistema nervoso central por uma amina terciária (atropina,
escopolamina, ciclopentolato e tropicamida) versus
grupamento
de
amônio
quaternário
(ipatrópio,
glicopirrolato,
propantelina)
é
fundamentalmente
importante na seleção de agentes antimuscarínicos.
7.3 - Diagnóstico diferencial da miastenia
A miastenia é uma falha na transmissão
neuromuscular, cuja causa é uma resposta auto-imune que
provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na
junção neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clínica
com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou
ambemônio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente.
Os medicamentos anticolinérgicos são administrados
por injeção antes dos exames de endoscopia ou
sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI.
Eles ainda são administrados antes de uma cirurgia para:
reduzir as secreções orais e gástricas; reduzir as secreções
no sistema respiratório; e impedir queda na freqüência
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cardíaca causada por estimulação nervosa vagal durante a
anestesia.
A atropina e a escopolamina são utilizados como
antiespasmódicos, visando o controle de cólicas intestinais,
renal e uterina.
Embora os agonistas muscarínicos tipicamente não
apresentem seletividade para os receptores muscarínicos,
alguns antagonistas muscarínicos são seletivos na sua
capacidade de bloquear determinados subtipos de
receptores muscarínicos.
Os anticolinérgicos (ciclopentolato e tropicamida) são
usados também como ciclopégicos (paralisam os músculos
ciliares) e como midriáticos para dilatar as pupilas. A
pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente em
pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Tabela 1.1 - Efeitos dos agentes bloqueadores
muscarínicos
Tecido ou sistema
Efeitos
Pele
Inibição da sudorese; rubor.
Visual
Ciclopegia; midríase; aumento
da PI.
Gastrintestinal
Diminuição da salivação e
secreções; redução do tônus e
motilidade do TGI.
Urinário
Retenção urinária; relaxamento
do ureter.
Respiratório
Dilatação
brônquica
diminuição das secreções.
Cardiovascular
Bradicardia em baixas doses;
taquicardia em altas doses.
Sistema nervoso central
Diminuição
concentração,
memória; sonolência; sedação.
Os alacalóides da beladona atuam como antídotos
contra drogas colinérgicas e agentes anticolinesterásicos. A
atropina é o fármaco escolhido para o tratamento do
envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina
também neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores
neuromusculares.
Os fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos
(hioscina e escopolamina) bloqueiam a ação da acetilcolina nos
receptores muscarínicos localizados na zona do vômito.
A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos
de origem labiríntica e contra os vômitos causados por
estímulos locais no estômago, porém é ineficaz contra
substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Ela é o agente
mais potente disponível para prevenção da cinetose, embora
seja menos útil uma vez instalada a náusea. Sua ação
antiemética torna-se máxima 1 - 2 horas após sua ingestão. Pode
causar sonolência e ressecamento da boca. A escopolamina
(fármaco antagonista muscarínico similar à atropina e que
atravessa a barreira hematoencefálica) também é indicada como
profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração
(viagem de 4 a 6 horas), porém provoca alta incidência de
efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de
menos potentes, são agentes de escolha na profilaxia da
cinetose. O mecanismo farmacológico consiste no bloqueio dos
sítios colinérgicos nos núcleos vestibulares e na formação
reticular.
e
A atropina e outros antagonistas dos receptores
muscarínicos produzem efeitos mínimos sobre a circulação
na ausência de agonistas muscarínicos circulantes. Isso
porque o endotélio vascular não é inervado pelo
parassimpático, mas possui receptores muscarínicos. Não
existindo agonistas circulantes, não haverá alteração no
estado de relaxamento endotelial. Por sua vez, os fármacos
antagonista por si só carecem de atividade intrínseca.
Os antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil,
benzotropina e difenidramina) são utilizados também no
tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos
sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Isso pode
ser explicado pelo fato de que os receptores muscarínicos da
acetilcolina exercem um efeito excitatório, oposto ao da
dopamina, sobre os neurônios estriatais, bem como um efeito
inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas
dopaminérgicas. Por conseguinte, a supressão desses efeitos
compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses fármacos
diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus
efeitos colaterais são boca seca, constipação, retenção urinária e
visão turva. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão.
A atropina é uma mistura racêmica de DLhiosciamina, em que apenas o isômero levorrotatório
constitui a forma farmacológica ativa. Ela constitui o
fármaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as
arritmias causadas por anestésicos. A acetilcolina liberada
das fibras nervosas parassimpáticas ativa os receptores
muscarínicos (M2) no nodo SA e AV. A ativação desses
receptores inibe a adenilato ciclase, além de aumentar a
condutância do canal de K+. Como resultado, o nodo SA é
despolarizado com menos freqüência e dispara menos
potenciais de ação por unidade de tempo (diminuição da
freqüência cardíaca). Quando se administra atropina, o
medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligação
aos receptores colinérgicos presentes nos nodos SA e AV.
Bloqueando a ação da acetilcolina, a atropina acelera a
frequência cardíaca. Além disso, esse fármaco é usado em
quadro de infarto do miocárdio, acompanhado de
hiperatividade vagal, com bradicardia e hipotensão.
Além da atropina e da escopolamina, diversos
fármacos possuem propriedades antimuscarínicas, incluindo
antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e anti-histamínicos. A
fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicação
aguda por esses agentes.
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados
principalmente no tratamento da doença de Parkinson em
pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da
levodopa).
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Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Além disso, o brometo de ipratrópio é empregado na
profilaxia e tratamento da asma e da bronquite.
micção e defecação involuntárias. Efeitos na placa motora
exteriorizam-se inicialmente por fasciculação, seguindo-se
paralisia flácida. Manifestações centrais incluem confusão,
ataxia, diminuição dos reflexos, convulsões, coma e
paralisia do centro respiratório. A morte sobrevém em
tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. O tratamento da
intoxicação é feito com medidas gerais, anticolinérgicos
(atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase
(pralidoxima, IH6). A oxima deve ser administrada antes de
ocorrer o “envelhecimento” da acetilcolinesterase, (que é
perda de um grupamento alcóxi da enzima fosforilada). A
pralidoxima é uma enzima quaternária, por isso não
atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, não é útil
na reativação das colinesterases no SNC. A atropina pode
antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores
muscarínicos (porque ela não antagonisa os efeitos da
ativação dos receptores nicotínicos?). Injetam-se
inicialmente 2 a 4 mg, por via intravenosa, seguidos de 2
mg a cada 5 -10 minutos, até o desaparecimento dos efeitos
muscarínicos.
Os fármacos antagonistas nicotínicos (D-tubocurarina,
pancurônio, vecurônio e mivacúrio) são utilizados para causar
bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio
competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirúrgico
– produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. Seus
efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da
acetilcolinesterase. O trimetafano pode ser utilizado para
produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em
pacientes com dissecação da aorta, pois atenuam os reflexos
simpáticos.
7.5.1 - Cuidados
colinérgicos
especiais
com
bloqueadores
Como os bloqueadores colinérgicos retardam a
passagem dos alimentos e das drogas pelo estômago (por
inibirem a motilidade gastrintestinal), estas permanecem
em contato prolongado com a mucosa do TGI. Esse efeito
eleva a quantidade do fármaco absorvido e, portanto,
aumenta o risco de efeitos adversos.
8.2 – Toxina botulínica
Os agentes bloqueadores muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo fechado. Além disso, é
preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de ângulo
aberto ainda não tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou
hipertrofia prostática. Além disso, esses fármacos não
devem ser administrados em pacientes com infecções
gastrintestinais, visto que essas drogas diminuem a
motilidade gástrica e promovem a retenção dos
microrganismos infecciosos no TGI.
A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo
bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberação de
acetilcolina dos terminais pré-sinápticos, ao interferir na
ação fisiológica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA,
que são as proteínas de membranas envolvidas no
mecanismo de mobilização e migração das vesículas. A
intoxicação botulínica provoca paralisia motora e
parassimpática progressiva, com ressecamento da boca,
turvação da visão e dificuldade na deglutição, juntamente
com paralisia respiratória progressiva. O tratamento com
antitoxina só é eficaz quando administrado antes do
aparecimento dos sintomas, visto que , quando a toxina está
ligada, sua ação não pode ser revertida. A taxa de
mortalidade é elevada, e a recuperação leva várias semanas.
Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a
liberação de transmissores (tetrametilamônio) são
ineficazes na restauração da transmissão. A toxina
botulínica, injetada localmente em músculos, é utilizada no
tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente
e incapacitante (blefarospasmo), bem como em outros tipos
de espasmo muscular local, como, por exemplo, na
espasticidade.
O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando é
administrada juntamente com um bloqueador colinérgico.
Isto se dá devido ao aumento da absorção da digoxina no
TGI e também ao bloqueio da ação do nervo vago, o que
causa um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia).
A absorção de comprimidos de nitroglicerina
colocados sob a língua é reduzida quando ingeridos com
bloqueador colinérgico, devido à inibição das glândulas
salivares.
7.5.2- Reações adversas dos anticolinérgicos
Esses fármacos possuem uma margem de segurança (ou
janela terapêutica) estreita. As principais reações adversas são
boca seca, visão borrada, redução das secreções brônquicas,
aumento da freqüência cardíaca e diminuição da sudorese.
8.3 – Curare
O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência
natural, que são encontrados em diversas plantas da
América do Sul, são utilizados como veneno para flechas
pelos índios desta região. Ele compete com a acetilcolina
pelos receptores da placa motora, em doses máximas
produz paralisia dos músculos respiratórios e morte.
8) – Toxicologia Colinérgica
8.1 – Organofosforados
Inseticidas organofosforados têm grande importância
toxicológica. As manifestações de intoxicação aguda são
explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores
muscarínicos e nicotínicos, centrais e periféricos. Em casos
leves e moderados, destacam-se o aumento da secreção e a
constrição da musculatura lisa dos tratos respiratórios e
gastrintestinal, salivação, miose, dor ocular e dificuldade
visual. Nos casos graves, há bradicardia, hipotensão,
8.4 – Beta-bungarotoxina
A beta-bungarotoxina é uma proteína contida na
peçonha de várias serpentes da família das cobras; possui
ação semelhante à da toxina botulínica.
7
Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
8.5 - Toxina tetânica
- betanecol – promove a motilidade do TGI e do trato
urinário.
- pilocarpina – agente miótico, e tratamento da xerostomia.
A toxina tetânica (tetanospasmina) tem principalmente
ação central, pois é transportada de modo retrógrado ao
longo do neurônio motor até o seu corpo na medula
espinhal. A partir daí, a toxina migra para os neurônios
inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor e
bloqueia a exocitose do neurônio inibitório. O bloqueio do
neurotransmissores inibitórios (glicina e o GABA) dá
origem ao tétano ou paralisia espástica: estado de hipertonia
com espamos e contraturas dolorosas. O tratamento é
realizado, além da administração de soro antitetânico e
gamaglobulina, com a administração de miorrelaxantes
potentes, como o curare.
•
Agonistas nicotínicos:
- succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em
cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante.
•
Antagonistas muscarínicos:
- atropina – utilizada para induzir midríase (exames
oftalmológicos); reverter bradicardia sinusal; inibir excesso
salivação e de secreção de muco; impedir reflexos vagais
induzidos por traumatismo cirúrgicos em órgãos viscerais, e
anular envenenamento muscarínico. Possui pouca afinidade
pelos receptores nicotínicos.
- escopolamina (hioscina) – prevenção e tratamento da
cinetose; náusea associada à quimioterapia.
- metescopolamina e glicopirrolato – diminuição das
secreções orais; tratamento de úlceras pépticas; redução do
espasmo do TGI.
- brometo de ipatrópio – tratamento da DPOC. Tratamento e
profilaxia da asma e bronquite.
- oxibutinina, propentalina, terodilina, tolterodilina –
tratamento da bexiga hiperativa.
8.6 - Toxina da viúva negra
A toxina do veneno da aranha viúva-negra (alfalatrotoxina)
se
liga
às
neurexinas,
proteínas
transmembranas existente na membrana da terminação
nervosa, o que dá origem a uma exocitose maciça de
vesículas sinápticas colinérgicas. Isso causa mialgia,
sudorese profusa e agitação psicomotora, dor abdominal,
priapismo, hipertensão e taquicardia.
9 - Lista dos principais fármacos colinérgicos e suas
aplicações clínicas:
•
•
Obs: os antimuscarínicos são contra-indicados aos pacientes
com glaucoma, hipertrofia prostática e em individuais
idosos.
Toxina botulínica – (degrada a sinaptobrevina,
impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana
do neurônio pré-sináptico) estrabismo, torcicolo, acalasia,
rugas e blefaroespasmo.
•
Anticolinesterásicos:
- neostigmina, edrofônio, fisostigmina, piridostigmina e
ambemônio – tratamento da miastenia.
- fisostigmina – reverte envenenamento de agente
anticolinérgico – penetra no cérebro e medula por ser uma
amina terciária.
- tacrina, donepezina, rivastigmina e galantamina –
tratamento da doença de Alzheimer.
* agonistas muscarínicos:
- metacolina – utilizada apenas para o diagnóstico da asma;
- carbacol – uso tópico para tratamento glaucoma (produz
miose – facilita esvaziamento
8
Antagonistas nicotínicos:
São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não
despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante
procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida
semelhante à miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos
pelos inibidores da acetilcolinesterase.
- D-tubocurarina
- pancurônio
- vecurônio
- mivacúrio
- trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar
no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação
da aorta, pois atenua os reflexos simpáticos.
Marcelo A. Cabral
Tabela 1.2 - Principais efeitos da ativação dos receptores muscarínicos:
Local
Vasculatura
Iris
Efeito
vasodilatação
Fisiologia
A estimulação dos receptores muscarínicos M3, localizados nos
vasos sanguíneos, ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e
promove a entrada direta de Ca+ no citosol. O aumento de Ca+ ativa
o complexo de Ca+-calmodulina, que estimula a óxido nítrico sintase
endotelial, uma enzima que catalisa a formação de NO a partir da largenina. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentração de GMPc. O GMPc ativa a miosina
fosfatase, que desfosforila a cadeia leve de miosina, impedindo a
formação de pontes cruzadas de actina-miosina, causando o
relaxamento do músculo liso vascular.
Contração e miose
Músculo ciliar
Acomodação da visão para
perto
Glândula salivar
Aumento de Secreção rala
Brônquios
Constrição e
secreções
Bradicardia
Coração
aumento
das
TGI
Aumento
do
tônus,
das
secreções e relaxamento dos
esfíncteres.
Bexiga
Aumento da atividade – micção.
Trato reprodutor
Ereção
Obs: os agentes bloqueadores ganglionares também provocam
vasodilatação, pois inibem a inervação simpática pós-ganglionar que
chega aos vasos sanguíneos.
O tamanho da pupila é controlado reciprocamente por dois músculos
da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila
(esfíncter). O músculo dilatador da pupila é controlado pela
inervação simpática através de receptores alfa1. A ativação desses
receptores provoca a contração do músculo radial e a dilatação da
pupila, ou midríase.
O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação
parassimpática, através de receptores muscarínicos. A ativação
desses receptores provoca a contração do músculo esfíncter da
pupila, levando à constrição da pupila, ou miose.
A contração do músculo ciliar, através da ativação dos receptores
muscarínicos, leva o cristalino a um maior grau de “arredondamento”
e a um aumento em seu poder de refração.
Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofaríngeo) liberam
aceltilcolina que ativam os receptores muscarínicos nas células
acinares e ductais, responsáveis pela formação da saliva. O aumento
na formação de IP3 e Ca+ produzem a ação fisiológica de secreção
salivar aumentada.
Constrição do músculo liso brônquico.
Dois fatores são responsáveis pela diminuição da contratilidade atrial
causada pela estimulação parassimpática, através da ativação dos
receptores muscarínicos M2:
1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante
o platô do potencial de ação; e
2) a acetilcolina aumenta a corrente de saída de K+, portanto
encurtando a duração do potencial de ação e diminuindo
indiretamente a corrente de entrada de cálcio.
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que
penetra nas células atriais durante o potencial de ação,
diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade de
Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático.
Aumento do tônus: a ativação dos receptores muscarínicos aumenta a
freqüência e a força das contrações gástricas, da mesma forma que
aumenta a contração do músculo liso intestinal.
Aumento das secreções: quando a acetilcolina liberada pelo nervo
vago se liga aos receptores muscarínicos M1 das células parietais do
estômago, ativa-se a fosfolipase C. Esta enzima libera DAG e IP3
dos fosfolipídeos de membrana e, a seguir, o IP3 libera cálcio dos
estoques intracelulares. O Ca+ e o DAG ativam proteína-cinases que
produzem a ação fisiológica final: a secreção de H+ pelas células
parietais para formação de HCl. Além disso, a inervação
parassimpática também estimula a secreção pancreática.
O nervo sacral número 3 libera acetilcolina que ativa os receptores
muscarínicos localizados na bexiga, causando a contração do
músculo detrusor (contração da bexiga) e relaxamento do esfíncter
interno.
A estimulação parassimpática resulta na liberação de óxido nítrico,
que provoca o relaxamento do músculo liso trabecular dos corpos
cavernosos. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que
aumenta a concentração de GMPc, que provoca o relaxamento do
músculo liso. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o
interior dos seios dos corpos cavernosos sob pressões que se
aproximam das pressões do sistema arterial.
A ejaculação e o relaxamento peniano possuem inervação simpática.
Útero
Dor
Variável
Modulação - Diminuição da
dor.
Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos
liga-se aos receptores muscarínicos localizados em neurônios
sensitivos secundários em via sensitivas aferentes (medula espinhal),
resultando em supressão do disparo de potenciais de ação nessas
células e, consequentemente, em analgesia.
* O bloqueio dos receptores muscarínicos produz ações inversas as acima citadas.
Referências Bibliográficas
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2005;
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edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
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