Menkes-Syndrom - Kindernetzwerk

Kindernetzwerk e.V.
für Kinder, Jugendliche und (junge) Erwachsene mit
chronischen Krankheiten und Behinderungen
Krankheitsübersicht
Menkes-Syndrom
KINDERNETZWERK
AN ALLE BEZIEHER UND NUTZER DIESER KRANKHEITSÜBERSICHT
Mit den in dieser Krankheitsübersicht enthaltenen Informationen bietet das
Kindernetzwerk e.V. lediglich einen ersten Überblick über die Erkrankung, die
Behinderung oder das entsprechende Schlagwort.
Alle Informationen werden nach bestem Wissen – mit tatkräftiger Unterstützung
unseres pädiatrischen Beraterkreises und wissenschaftlichen Fachbeirats – aus
diversen Quellen ( Fachbücher, Fachartikel, Kindernetzwerk-Archiv sowie aus dem
Internet ) zusammengestellt.
Bei der Krankheitsübersicht wird darauf geachtet, dass die Informationen verständlich
und gut leserlich geschrieben sind. Wir möchten Eltern, Betroffenen und
Nichtmedizinern dadurch ermöglichen, insbesondere auch seltene Erkrankungen
besser zu verstehen.
Wir streben einen möglichst hohen Grad an Aktualität an, können aber wegen des
rapiden medizinischen Fortschrittes nicht in jedem Fall garantieren, stets den
allerneusten Stand des Wissens komplett abzubilden. Gerade deshalb empfehlen wir,
sich immer an einer der zuständigen Selbsthilfegruppen zu wenden (siehe beiligende
Adressen) um dort weiteres aktuelles Material anzufordern und individuelle Beratung
einzuholen!
Die Krankheitsübersicht ist nur für Ihren persönlichen Gebrauch bestimmt. Eine
Weitergabe an Dritte ist aus urheberrechtlichen Gründen nicht gestattet. Die
Unterlagen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Inhalte der beigefügten
Materialien stellen keine Bewertung von Seiten des Kindernetzwerks dar, sondern
dienen der übersichtlichen Zusammenfassung vorhandener Informationsmaterialien
in kompakter Form.
Bei einem Teil der Krankheitsbildern liegen beim Kindernetzwerk noch umfassendere
Informationen (Infopakete) vor. Näheres erfahren sie über die Geschäftsstelle.
Aufgrund der Seltenheit vieler Erkrankungen ist es nicht möglich, bei allen
Krankheitsübersichten ein Fallbeispiel darzustellen. Falls Sie uns dabei unterstützen
möchten, nehmen sie bitte Kontakt mit dem Kindernetzwerk e.V. auf.
Servicetelefon:
Telefonzeiten :
Internet
:
0 60 21/1 20 30 oder 01 80/5 21 37 39
Mo
9-14.00 Uhr
Di/Do
9-13.00 Uhr
Mi
9-16.00 Uhr
www.kindernetzwerk.de
Kindernetzwerk e.V. – Hanauer Straße 8 – 63739 Aschaffenburg – http://www.kindernetzwerk.de
Telefon 0 60 21 / 1 20 30;01 80 / 5 21 37 39 - eMail: [email protected]
Spendenkonto-Nr. 924 290 - Sparkasse Aschaffenburg - BLZ 795 500 00
Menkes-Syndrom
Kräuselhaarkrankheit
kinky-(steely-)hair-disease
Trichopoliodystrophie
Zusammengestellt für das Kindernetzwerk von:
Prof. Dr. Gerhard Neuhäuser, Gießen
2005
Kurzbeschreibung
Kupferstoffwechselstörung bei Jungen mit
•
depigmentiertem Kräuselhaar,
•
relativ charakteristischem Gesichtsausdruck,
•
Wachstumsverzögerung,
•
psychomotorischer Entwicklungsverzögerung,
•
Hypothermie und Krämpfen
Die Prognose ist ungünstig.
Symptome/Formen/Krankheitsverlauf
•
Bei der „klassischen Form“ des Syndroms kommt es nach Frühgeburt in den ersten
Lebenswochen zu Fütterungsschwierigkeiten, Gedeihstörung und allgemeiner
Entwicklungsverzögerung bei hypotoner, schlaffer Muskulatur und verstärkter Gelbsucht,
Hautbblutungen (hämorrhagische Diathese) und angeborenen Knochenbrüchen.
•
Die typischen Haare sind meist noch nicht zu erkennen, so dass die Diagnose vielfach
erst nach zwei bis drei Monaten gestellt wird, wenn auch zerebrale Anfälle sowie
Episoden von Untertemperatur (Hypothermie) und Unterzuckerung (Hypoglykämie)
auftreten.
Die auch dann spärlichen Haare sind hell (depigmentiert) und struppig, sie ähneln im
Aussehen einer Putzwolle. Unter dem Mikroskop sieht man, dass die Haarschäfte nicht
parallel und gerade verlaufen, sondern korkenzieherartig gedreht sind (Pili torti,
Molilethrix);
sie
brechen
leicht
ab
(Trichorhexis
nodosa).
Augenbrauen
und
Wimpern
können
ebenfalls
betroffen
sein.
Häufig haben die Kinder eine seborrhoische Dermatitis (Milchschorf, Ekzem).
•
Das
Gesicht
ist
mimikarm,
wirkt
schlaff
und
ausdruckslos.
Die Wangen sind pastös ausgeprägt, die Nasenwurzel ist niedrig, der Mund bleibt meist
leicht geöffnet und erscheint durch vorgewölbte Lippen „karpfenmaul-ähnlich“, das Kinn
weicht zurück (Mikrogenie), bei hohem Gaumen sind die Zahnleisten breit.
2
•
Es besteht eine allgemein ausgeprägte Muskelschlaffheit mit schwacher Kopfkontrolle,
es kommt nur zu geringen Entwicklungsfortschritten bei einer schwer ausgeprägten
Mehrfachbehinderung.
•
Hirndrucksymptome mit Erbrechen, Unruhe oder Bewusstseinsveränderung und
Krämpfen können durch Blutungen zwischen die Hirnhäute (subdurales Hämatom)
entstehen, wegen leicht zerreißbaren Gefäßen auch ohne äußere Gewalteinwirkung.
•
Bei der Röntgenuntersuchung sind Anomalien an den Röhrenknochen der Gliemaßen
mit Auftreibung der Metapyhysen (Knochenenden) und Mineralisierungsstörungen
(Osteoporose) zu beobachten, die den Veränderungen bei Skorbut durch Vitmin-CMangel ähneln. Es kommen Wirbelanomalien, Auftreibung der Rippen (Rosenkranz),
Thoraxdeformität (Pectus excavatum) und vermehrt Schaltknochen im Bereich der
Schädelnähte vor.
•
Am Augenhintergrund sind neben einer blassen Sehnervenpapille Mikrozysten im
Pigmentepithel sowie in der Iris zu beobachten.
•
Weitere Symptome sind
Hydronephrose und Hydroureter (Erweiterung von Nierenbecken und Harnleiter),
abnorme Größe der Blase (Megazystis) mit Divertikelbildung (Wandausackung) und
Rupturgefahr, Rektusdiastase (Auseinanderweichen der geraden Bauchmuskeln),
Leistenhernien sowie Kryptorchismus (Verbleib der Hoden in der Bauchhöhle).
•
Die degenerative Krankheit schreitet fort (Progredienz), und endet innerhalb von
Monaten, meist bis zum dritten Lebensjahr tödlich, vor allem durch Infektionen (Sepsis,
Meningitis) infolge einer gestörten T-Zellfunktion (mittlere Lebenserwartung 19 Monate,
einzelne Patienten wurden 13 bzw. 20 Jahre alt).
Bei verschiedenen Varianten des Syndroms sind die Symptome weniger deutlich
ausgeprägt.
● Das Occipital-Horn-Syndrom ist durch eine tastbare Verkalkung am Hinterhaupt,
am Ansatz des Trapezmuskels und des M. sternocleidomastoideus gekennzeichnet.
Es geht einher mit ausgeprägter Bindegewebsschwäche, überstreckbaren
Gelenken und sehr schlaffer, übermäßig elastischer Haut (Cutis laxa, EhlersDanlos-Syndrom), auch mit vermehrter Blutungsneigung (Hämatome bzw.
Blutergüsse). Meist kommt auch geistige Behinderung vor, ferner sind Hernien,
Blasendivertikel und Skelettanomalien zu beobachten.
●
Andere Varianten des Menkes-Syndroms gehen hauptsächlich mit
Ataxie (Gleichgewichts- und Koordinationsstörung), Tremor und Dystonie (abnorme
unwillkürliche Bewegungen) einher und führen zu einer Demenz mit Abbau geistiger
Fähigkeiten.
Diagnostik
Die Diagnose ist wegen der typischen Symptome, vor allem wegen der Haarveränderungen
und nach dem Gesichtsausdruck, sowie bei Hypothermie und Krämpfen zu vermuten.
 Hinweisend sind dann eine deutliche Erniedrigung der Werte von Kupfer und
Coeruloplasmin im Blut. Dies ist allerdings noch nicht bei Neugeborenen, sondern erst
nach zwei bis acht Wochen festzustellen, weshalb bei entsprechendem Verdacht
mehrfach Kontrollen erforderlich sind.
3
 Die Ausscheidung von Kupfer im Urin kann verringert, aber auch normal sein.
 Für beweisend gilt dann die verminderte Aufnahme von Cu64 in kultivierten Fibroblasten
sowie die molekulargenetische Untersuchung mit dem Nachweis des verantwortlichen
Gens auf dem X-Chromosom.
 Im EEG, das wegen der anfallsartigen Symptome abgeleitet werden muss, sind
multifokal hypersynchrone Potentiale zu beobachten, später meist Zeichen einer
Hypsarrhythmie (West-Syndrom, BNS-Krämpfe). Bei Ableitung visuell evozierter
Potentiale (Reizantworten nach Stimulation mit Licht) sind die Amplituden niedrig bzw.
keine Reaktionen zu erkennen.
 Mit bildgebender Diagnostik (Magnetresonanztomographie) findet man Zeichen einer
Hirnatrophie, ein erweitertes Ventrikelsystem (innere und äußere liquorgefüllte
Hohlräume des Gehirns), nicht selten auch deutliche subdurale Blutungen bzw. Ergüsse.
Deshalb kann der Verdacht einer Kindesmisshandlung aufkommen. Die Blutungen
entstehen aber wegen geschlängelter, leicht zerreißbarer Gefäße. Diese sind bei der
MR-Angiographie eindeutig darzustellen und finden sich auch in anderen Organen.
 Die Funktion der Sinnesorgane sollte geprüft und der Entwicklungsstand festgestellt
werden (Untersuchung des Augenhintergrundes, Entwicklungstest).
Ursachen
Das Syndrom tritt fast nur bei Knaben auf, was für eine an das X-Chromosom gebundene
rezessive Vererbung spricht.
Das recht große Gen ist im Bereich des langen Arms (Xq13.3) lokalisiert und kodiert eine
transmembrane Kupfertransportierende Adenosin-Triphosphatase vom P-Typ (ATPase). Es
wird als MNK oder ATP7A-Gen bezeichnet und besteht aus 23 Exonen, die etwa 150 kb
beinhalten, wobei die kodierenden Regionen etwa 4,5 kb ausmachen.
Bisher sind mehr als 200 verschiedene Mutationsorte und -formen bekannt, was die
ausgeprägte Variabilität im Phänotyp des Syndroms erklärt, obwohl keine eindeutige
Korrelation zum Genotyp nachgewiesen ist.
Ein häufiger Mutationsort liegt im Bereich von Exon 8 zwischen der sechsten
Kupferbindenden und der vierten transmembranen Domäne. Das Genprodukt ist ein Protein
von 1500 Aminosäuren mit sechs metallbindenden Domänen, acht transmebranen Domänen
für Phosphatase, Phosphorylierung und ATP-Bildung. Es kommt vor allem im Golgi-Apparat
der Zellen vor und bildet eine so genannte Kanalstruktur, durch welche Kupfer die
Membranen passieren und in die Zellen gelangen kann, wobei die Orientierung des Proteins
die Richtung des Kupfertransportes bestimmt.
Folge des Gendefekts ist eine Fehlverteilung des im Stoffwechsel wichtigen Kupfers,
dieses wird nicht oder nur unzureichend in verschiedene Enzyme eingebaut.
Viele klinische Symptome sind damit zu erklären, dass die Aktivität Kupfer enthaltender
Enzyme vermindert ist:
der Cytochrom-C-Oxidase, die in den Mitochondrien am Energiestoffwechsel beteiligt
ist;
der Lysyl-Oxidase, die an der Bildung des Bindegewebes (Elastin, Keratin) mitwirkt;
der Superoxid-Dismutase, die ungünstige freie Radikale zu binden hat;
der Dopamin-Beta-Hydroxylase, die zur Bildung eines wichtigen Neurotransmitters
beiträgt;
der Ascorbinsäure-Oxidase und
der Tyrosinase, die im Skelettstoffwechsel und bei der Pigmentbildung eine Rolle
spielen.
4
Kupfer ist in Plasma, Leber und Hirn vermindert, in der Darmschleimhaut in Muskeln, Milz
und Nieren (auch in der Plazenta) verrmehrt. Überschüssiges Kupfer wird an Metallothionin
gebunden.
Bei der neuropathologischen Untersuchung des Gehirns werden fokale Degenerationen in
der grauen sowie axonale Veränderungen in der weißen Substanz gefunden, auch Fehlen
des Balkens (Agenesie des Corpus callosum) wurde beschrieben.
Zu Zelluntergang kommt es im Bereich des Thalamus und vor allem des Kleinhirns (PurkinjeZellen).
Elektronenoptisch sind Veränderungen an den Mitochondrien zu erkennen.
Eine pränatale Diagnose des Syndroms ist durch den Nachweis des vermehrten
Kupfergehalts in Amnionzellen oder Chorionzotten möglich, auch durch die
Mutationsanalyse des ATP7A-Gens, wenn es nach der Familiengeschichte einen
entsprechenden Hinweis gibt.
Überträgerinnen des Gens sind am besten durch eine DNA-Analyse zu erkennen.
Häufigkeiten
Die Häufigkeit des klassischen Menkes-Syndroms wird mit
1 :100 000 bis 250 000 Geburten angegeben bzw.
mit 0,8-2 pro 100 000 männliche Neugeborene.
Oft handelt es sich um Spontanmutationen.
Vereinzelt beobachtetes Auftreten bei Mädchen war durch eine X-Autosom-Translokation,
mit einem XO/XX-Mosaik oder infolge gestörter Lyonisierung (Inaktivierung des XChromosoms) zu erklären.
Bei heterozygoten Müttern können Kräuselhaare, Hautbezirke mit gestörter Pigmentierung
oder leichte neurologische Symptome beobachtet werden.
Verwandte Krankheiten / Differentialdiagnose / Begleitfehlbildungen
Ähnliche Haarveränderungen wie bei Menkes-Syndrom werden auch
bei Biotinmangel,
bei anderen Stoffwechselstörungen,
bei Mitochondriopathien und
bei bestimmten Syndromen (Pollitt-Syndrom) beobachtet.
Kräuselhaare können auch isoliert ohne sonstige Symptome auftreten.
Mit einer Störung des Kupferstoffwechsels hängt auch die autosomal rezessiv vererbte
Wilsonsche Krankheit (hepatolentikuläre Degeneration) zusammen. Wegen eines
Synthesedefektes des Coeruloplasmins (für den Kupfertransport verantwortlicher
Eiweißkörper) kommt es zu Kupfer-Speicherung in Leber und Stammganglien des Gehirns,
auch in der Cornea des Auges (Kayser-Fleischerscher Cornealring), was zur Diagnose
beiträgt.
Im Kindesalter treten zunächst Fieberschübe mit Hämolyse (Ikterus) und kolikartigen
Bauchmerzen auf, später machen sich Leberfunktionsstörung und
extrapyramidale
Bewegungsauffälligkeiten sowie psychopathologische Symptome bemerkbar. Kupfer und
Coeruloplasmin im Serum sind vermindert, die Ausscheidung im Urin ist vermehrt.
Beweisend ist ein hoher Kupfergehalt in der Leber.
5
Standardtherapie
Eine Behandlungsmöglichkeit besteht beim Menkes-Syndrom in der Zufuhr von Kupfer,
was nur parenteral durch tägliche Injektionen von Kupfer-Histidin oder von ähnlich
verträglichen Kupferverbindungen möglich ist. Die bisher in der Literatur mitgeteilten
Ergebnisse sind unterschiedlich. Offenbar können vor allem neurologische Symptome in
einem gewissen Ausmaß günstig beeinflusst werden, nicht jedoch die Gefäßveränderungen
und die dadurch verursachten Komplikationen. Wichtig ist, dass möglichst bald mit der
Therapie begonnen wird, was eine frühe Diagnose voraussetzt.
Notwendig sind immer
Familienberatung.
intensive
Maßnahmen
der
Frühförderung
und
der
Wegen der Anfälle ist eine altersentsprechende antikonvulsive Therapie durchzuführen.
Weitere Therapien, zum Teil noch in der Erforschung
Nicht bekannt.
Prognose
Bei der klassischen Form des Syndroms ist die Lebenserwartung deutlich vermindert, selten
länger als drei Jahre.
Bei Varianten kann die Prognose günstiger sein, abhängig von der Ausprägung einzelner
Symptome.
Beratung der Familien
Genetische Beratung ist immer angezeigt. Es muss versucht werdend, die Frage zu klären,
ob eine Spontanmutation vorliegt oder die Mutter des betroffenen Knaben heterozygote
Genträgerin ist. Dies erfordert eine molekulargenetische Untersuchung.
Intensive Beratung und kontinuierliche Begleitung der Eltern sind im Rahmen der
Frühförderung notwendig.
BUNDESVERBÄNDE
Bei folgenden BUNDESWEITEN ANLAUFSTELLEN können Sie
Informationsmaterial anfordern. Fragen Sie dort auch nach Ansprechpartnern des
jeweiligen Verbandes in der Umgebung Ihres Wohnortes! Falls vorhanden, sind
auch Auslandsadressen mit aufgelistet. Bitte haben Sie dafür Verständnis, daß wir
in Bereichen, in denen bereits bundesweite Ansprechpartner existieren, primär
diesen Initiativen den Versand von Informationsmaterial und die Vermittlung
spezieller Hilfen überlassen. Bei zusätzlichen Fragen können Sie sich natürlich
jederzeit wieder an das Kindernetzwerk wenden!
Angeborene-Bindegewebs-Erkrankungen - ABE
e.V.
Information-Beratung-Betreuung, Vereinsbüro
Falkenstr. 74
33758 Schloß Holte-Stukenbrock
Tel.: 0 52 07/99 56 77
Fax: 0 52 07/99 56 78
e-mail: [email protected]; [email protected]
Internet: www.angeborenebindegewebserkrankungen.de
Ansprechpartner/innen: Ursula Pankoke, Vorsitzende
MITGLIED IM KINDERNETZWERK
Menkes Syndrome Foundation
1015 Fox Ridge Ct
U.S.A.- Benton KY 42025
Tel.: 001 2705272035
e-mail: [email protected]
Anlaufstelle in Amerika für:
- Menkes-Syndrom